Abstract
Muitos estudos têm relatado a associação de reparação de raios-X de grupo complementando cruzamento 1 (
XRCC1
) Arg399Gln, Arg194Trp, Arg280His, -77T C, e de raios-X grupo 3 reparação cross-complementando (
XRCC3
) polimorfismos T241M com risco de câncer de pulmão, mas os resultados permanecem controversos. Por isso, foi realizada uma meta-análise para investigar a associação entre o risco de câncer de pulmão e
XRCC1
Arg399Gln (14.156 casos e 16.667 controles de 41 estudos), Arg194Trp (7.426 casos e 9.603 controles de 23 estudos), Arg280His ( 6.211 casos e 6.763 controles de 16 estudos), -77T C (2.487 casos e 2.576 controles de 5 estudos), e
XRCC3
T241M (8.560 casos e 11,557 controles de 19 estudos) em diferentes modelos de herança. Descobrimos que -77T polimorfismo C foi associado com um risco aumentado de câncer de pulmão (modelo dominante: razão de chances [OR] = 1,45, 95% intervalo de confiança [CI] = 1,27-1,66, modelo recessivo: OR = 1,73, 95% CI = 1,14-2,62, modelo aditivo: OR = 1,91, 95% CI = 1,24-1,94), quando todos os estudos elegíveis foram reunidas na meta-análise. Na análise estratificada e sensíveis, diminuiu significativamente o risco de câncer de pulmão foi observada em análise global (modelo dominante: OR = 0,83, 95% CI = 0,78-0,89; recessivo modelo: OR = 0,90, 95% CI = 0,81-1,00; aditivo modelo : OR = 0,82, 95% CI = 0,74-0,92), caucasianos (modelo dominante: OR = 0,82, 95% CI = 0,76-0,87; modelo recessivo: OR = 0,89, 95% CI = 0,80-0,99; modelo aditivo: OR = 0,81, 95% CI = ,73-,91) e controles baseados em hospitais (modelo dominante: OR = 0,81, 95% CI = 0,76-0,88; modelo recessivo: OR = 0,89, 95% CI = 0,79-1,00; aditivo modelo : OR = 0,80, 95% CI = 0,71-0,90) para o
XRCC3
T241M. Em conclusão, esta meta-análise indica que
XRCC1
-77T C mostra um aumento do risco de cancro do pulmão e
XRCC3
polimorfismo T241M está associado à diminuição do risco de câncer de pulmão, especialmente em caucasianos
Citation: Huang G, Cai S, Wang W, Zhang Q, Liu A (2013) Associação entre XRCC1 e XRCC3 Polimorfismos com Lung Cancer Risk: A Meta-Análise de Estudos de Caso-Controle. PLoS ONE 8 (8): e68457. doi: 10.1371 /journal.pone.0068457
editor: Xiaoping Miao, MOE chave do Laboratório de Ambiente e Saúde, Escola de Saúde Pública, Tongji Medical College, Huazhong Universidade de Ciência e Tecnologia, China
Recebido: 18 de março de 2013; Aceito: 31 de maio de 2013; Publicação: 26 de agosto de 2013
Direitos de autor: © 2013 Huang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar
Conflito de interesses:. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
O cancro do pulmão é a principal causa de câncer relacionados. morte no mundo ea taxa de sobrevida global ainda tem um extremamente pobres [1]. Embora o cigarro é a principal causa de cancro do pulmão, apenas uma pequena fracção dos fumadores desenvolvem esta doença, sugerindo que outras causas, incluindo a susceptibilidade genética, pode contribuir para a variação de risco individual cancro do pulmão [2], [3]. susceptibilidade genética a doenças ambientais ou ocupacionais acredita-se desempenhar um papel importante na determinação das diferenças individuais no desenvolvimento do cancro. As actividades de investigação têm-se centrado em polimorfismos em genes de reparação do ADN como um componente importante de susceptibilidade porque as atividades de reparação do ADN são fundamentais para a proteção do genoma e a prevenção do câncer [4]. A nível celular, os pontos de verificação pode ser activada para prender o ciclo celular e a transcrição pode ser regulamentada para compensar o dano ou a célula pode apoptose [5]. reparo do DNA é essencial para proteger o genoma celular contra riscos ambientais, tais como o fumo do tabaco [6]. Vários estudos têm mostrado que uma capacidade de reparação do ADN reduzida está associada com risco aumentado de cancro do pulmão [7] – [9]. Muitos genes de reparo de DNA carregam polimorfismos genéticos, com o potencial de modular a função do gene e alterar a capacidade de reparação do ADN [10].
As vias de reparo de DNA, incluindo reparação de excisão de nucleotídeos (NER), a reparação por excisão de bases (BER) e dupla vertente de reparação quebra (DSBR) desempenham um papel importante na reparação dos danos no DNA resultante de alterações químicas de uma única base, como metilados, oxidados ou reduzidos bases [11], [12]. As enzimas de reparação de ADN
XRCC1
desempenhar um papel central na via BER [13], [14].
XRCC1
está localizado no cromossoma no. 19q13.2-13.3, e o produto do gene está implicado nos mecanismos de reparação de excisão de bases e ruptura de reparação de cadeia simples [15].
XRCC1
codifica uma proteína que funciona na reparação de quebras de cadeia simples. Shen e outros [16] identificou três polimorfismos de codificação no
XRCC
1 gene nos codões 194 (Arg para Trp), 280 (Arg a Sua) e 399 (Arg para Gln). 5’UTR-77T C é um polimorfismo romance identificado no
gene XRCC1
localizada na região 5’untranslated. Hao et al. [50] relataram que funcional SNP -77T C diminuição da atividade transcricional do promotor C-allelecontaining com maior afinidade à ligação Sp1
Na via DSBR,
XRCC Sims 3 participar de DNA dupla. -Strand pausa /reparação de recombinação e provavelmente participa [17] – [19]. LAP são a forma mais comum de dano ao DNA induzido pela radiação [20] e são reparados por dois caminhos reparação homóloga recombinação (FCR) e sem fim-juntando homóloga [21] – [23]. A via de HRR consiste de pelo menos 16 componentes proteicos, incluindo XRCC3. Um polimorfismo comum no exon 7 do
XRCC3
gene resulta em uma substituição de aminoácido no códon 241 (Thr241Met) que podem afetar a função da enzima e /ou a sua interacção com outras proteínas envolvidas em danos e reparação do ADN [24 ]
estudos epidemiológicos moleculares têm relatado a associação de
XRCC1
Arg399Gln, Arg194Trp, Arg280His, -77T . C, e
XRCC3
T241M com o risco de câncer de pulmão [25] – [73], mas os resultados permanecem em conflito, em vez de conclusivo. Apesar de vários estudos [81] – [86] pooling anteriormente realizadas análises sobre a associação de XRCC1 Arg399Gln, Arg194Trp, Arg280His, -77T C, e XRCC3 T241M com o risco de câncer de pulmão. No entanto, vários estudos publicados não foram incluídos nestas meta-análises e estudos originais adicionais com amostras maiores foram publicados desde então. Importante, a anterior meta-análises sobre
XRCC1
Arg194Trp, Arg280His e Arg399Gln com o risco de cancro do pulmão mostraram conflitantes conclusões. Assim, a associação destes genes polimórficos permanece desconhecida. A fim de explorar a associação entre
XRCC1
Arg399Gln, Arg194Trp, Arg280His, -77T C, e
polimorfismos XRCC3
T241M com risco de câncer de pulmão, uma meta-análise foi realizada para resumir os dados . Meta-análise é uma ferramenta poderosa para resumir os diferentes estudos. Ele pode não só superar o problema da pequena dimensão e poder estatístico inadequado de estudos genéticos de características complexas, mas também fornecer resultados mais fiáveis do que um estudo de caso-controle único.
Materiais e Métodos
identificação e elegibilidade dos estudos relevantes
Uma pesquisa abrangente da literatura foi realizada utilizando as bases de dados PubMed, ISI, Embase para artigos relevantes publicados (última pesquisa foi atualizado em 12 de janeiro de 2013), com as seguintes palavras-chave “
XRCC1
“ou”
XRCC3
“,” polimorfismo “, e” câncer “ou” carcinoma “combinado com” pulmão “. Todos os estudos elegíveis foram recuperados, e as suas bibliografias foram verificadas para outras publicações relevantes. Foram excluídos os dados que estavam inéditos ou publicados em apenas abstrato. Revisamos, também, a Biblioteca Cochrane para artigos relevantes. Artigos adicionais foram identificados por referências que procurara a mão nos artigos elegíveis e artigos de revisão que, possivelmente, ter sido perdidas na busca inicial. Autores foram contatados a respeito directamente dados cruciais não relatados em artigos originais. Quando a mesma amostra foi utilizada em várias publicações, somente o estudo com o maior tamanho da amostra foi incluído após uma análise cuidadosa
Os critérios de inclusão
Os estudos incluídos necessários para ter encontrado os seguintes critérios:. ( 1) só foram considerados os estudos caso-controle, (2) avaliaram a
XRCC1
Arg399Gln, Arg194Trp, Arg280His, -77T C, e
polimorfismos XRCC3
T241M e risco de câncer de pulmão, e (3) suficiente publicou dados para estimar odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% (CI). As principais razões para exclusão dos estudos foram como se segue: (1) não investigação do cancro, (2) população único caso, (3) duplicar da publicação anterior, e (4) a distribuição de genótipos entre os controles não estão em equilíbrio de Hardy-Weinberg (
P
. 0,01)
os dados de extração
a informação foi cuidadosamente extraído de todos os estudos elegíveis independentemente por dois investigadores de acordo com os critérios de inclusão listados acima. Os seguintes dados foram coletados de cada estudo: Nome do primeiro autor, ano de publicação, país de origem, etnia, fonte de controles, método de genotipagem, fósforo, tamanho da amostra, e os números de casos e controles no
XRCC1
Arg399Gln, Arg194Trp, Arg280His, -77T C, e
XRCC3
genótipos T241M sempre que possível. Etnia foi classificada como “branca”, “Africano”, e “asiáticos”. Quando um estudo não indicou quais os grupos étnicos foram incluídos ou se era impossível participantes separados de acordo com o fenótipo, a amostra foi denominado como “população mista”. Nós não definir qualquer número mínimo de pacientes a serem incluídos nessa meta-análise. Artigos que relataram diferentes grupos étnicos e diferentes países ou locais, que os considerava amostras de estudo diferentes para cada categoria acima citado.
A análise estatística
odds ratio bruto (RUP), juntamente com o seu correspondente a 95% intervalos de confiança (IC95%) foram usadas para avaliar a força de associação entre o
XRCC1
Arg399Gln, Arg194Trp, Arg280His, -77T C, e
XRCC3 polimorfismos
T241M e risco de câncer de pulmão. As RUP reunidas foram realizadas para o modelo dominante (Arg399Gln: Arg /Gln + Gln /Gln vs. Arg /Arg, Arg194Trp: Arg /Trp + Trp /Trp vs. Arg /Arg, Arg280His: Arg /His + Sua /Seu vs. Arg /Arg, -77T C: TC + CC vs. TT, e T241M: TM + MM vs. TT); modelo recessivo (Arg399Gln: Arg /Gln + Arg /Arg vs. Gln /Gln, Arg194Trp: Arg /Arg Trp + /Arg vs. Trp /Trp, Arg280His: Arg /Arg His + /Arg vs. Seu /Sua, -77T C: TC + TT vs. CC, e T241M: TM + TT vs. MM); modelo aditivo (Arg399Gln: Arg /Arg vs. Gln /Gln, Arg194Trp: Arg /Arg vs. Trp /Trp, Arg280His: Arg /Arg vs. Seu /Sua, -77T C: TT vs. CC, e T241M: TT vs MM), respectivamente. Entre estudo de heterogeneidade foi avaliada calculando
Q
-statistic (Heterogeneidade foi considerado estatisticamente significativo se
P Art 0,10) [74] e quantificados usando o
I
2
valor, os critérios de Veneza [75] para o
I
2
teste incluiu: “
I
2 Art 25% não representa heterogeneidade,
I
2
= 25-50% representa a heterogeneidade moderada,
I
2
= 50-75% representa grande heterogeneidade, e
I
2 Art 75% representa extrema heterogeneidade “. Se os resultados não foram heterogêneos, as RUP reunidas foram calculados pelo modelo de efeito fixo (se o
Q
-statistic, que representa a magnitude da heterogeneidade entre os estudos) [76]. Caso contrário, foi utilizado um modelo de efeito aleatório (quando a heterogeneidade entre os estudos foram significativas) [77]. Nós também realizamos análises de subgrupo por etnia (caucasiana e asiática), fonte de controles, tipo histológico, sexo e tabagismo. Além disso, a extensão em que a estimativa do risco combinado pode ser afectada por estudos individuais foi avaliada por consecutivamente omitindo todos os estudos da meta-análise (leave-one-out análise de sensibilidade). Esta abordagem também capturar o efeito positivo do estudo mais antigo ou primeira (efeito de primeira estudo). Em segundo lugar, também classificou estudos de acordo com o tamanho da amostra, e depois repetiu esta meta-análise. O tamanho da amostra foi classificada de acordo com um mínimo de 200 participantes e aqueles com menos de 200 participantes. Os critérios Citam foram previamente descrito [78]. Foram avaliados Hardy-Weinberg (HWE) para cada estudo utilizando o teste goodness-of-fit (
χ
2 ou teste exato de Fisher) apenas em grupos de controle e desvio foi considerado quando
P Art 0,01. parcelas de Begg funil [79] e teste de regressão linear de Egger [80] foram utilizados para avaliar o viés de publicação. Se viés de publicação existia, o Duval e Tweedie não paramétrico “trim e preencher” método foi usado para ajustar para ele. Uma análise de meta-regressão foi realizada para identificar as principais fontes de variação entre os estudos nos resultados, usando o log das RUP de cada estudo como variáveis dependentes, e etnia, fonte de controles, eo tamanho da amostra como as possíveis fontes de heterogeneidade. Todos os cálculos foram realizados utilizando STATA versão 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX).
Resultados
Literatura pesquisa e meta-análise Databases
publicações relevantes foram recuperados e preliminarmente selecionados. Como mostrado na Fig. Foram identificados 1, 248 publicações, entre as quais 132 papéis irrelevantes foram excluídos. Assim, 116 publicações eram elegíveis. Entre essas publicações, 67 artigos foram excluídos por serem artigos de revisão, relatos de caso e outros polimorfismos de
XRCC1
e
XRCC3
. Além disso, as distribuições de genótipos nos controles de todos os estudos elegíveis estavam de acordo com HWE. 4 artigos, [37], [46], [60] [32] foram excluídos por causa de suas populações sobreposto com outro 2 incluiu o estudo [25], [33], [55], [59]. Conforme resumido na Tabela 1, 45 artigos com 104 de caso-controle estudos publicações foram selecionados na meta-análise, incluindo 14156 casos e 16.667 controles para
XRCC1
Arg399Gln (de 41 estudos), 7.426 casos e 9.603 controles para Arg194Trp (a partir de 23 estudos), 6.211 casos e 6.763 controles para Arg280His (de 16 estudos), 2.487 casos e 2.576 controles para -77T C (a partir de 5 estudos), e 8.560 casos e 11,557 controles para
XRCC3
T241M (a partir de 19 estudos). Entre esses estudos, cinco estudos foram incluídos no modelo dominante só porque eles forneceram os genótipos de TM + MM
contra
TT ou Arg /Gln + Gln /Gln
contra
Arg /Arg como um todo e um estudo foi incluído no modelo recessivo só porque desde que os genótipos de TM + TT
contra
MM. 45 eram estudos de base populacional e 59 eram estudos baseados em hospitais. 51 foram realizados em caucasianos, 46 foram realizados em asiáticos e 6 estudos foram conduzidos em africanos. A permaneceu foram conduzidos de etnia mista. Tabelas S1-S5 em Arquivo S1 etnia, HWE listados, e os números de casos e controles para
XRCC
1 Arg399Gln, Arg194Trp, Arg280His, -77T C, e
XRCC3
T241M. Todos os casos foram patologicamente confirmada.
síntese quantitativa
Tabela 2 listou os principais resultados da meta-análise de
XRCC1
polimorfismo Arg399Gln e pulmão risco de câncer. Quando todos os estudos elegíveis foram reunidas na meta-análise de
XRCC1
polimorfismo Arg399Gln, nenhuma associação significativa foi encontrada em qualquer modelo genético. No entanto, significativa heterogeneidade entre os estudos foi detectado em qualquer modelo genético. Por isso, foi realizada a análise de subgrupo por etnia, tipo histológico, hábitos de fumador, sexo e fonte de controles. Entre a análise estratificada, foi observado aumento significativo do risco de câncer de pulmão em não fumantes (modelo recessivo: OR = 1,57, 95% CI = 1,02-2,42,
valor P
de teste de heterogeneidade [
P
h] = 0,026,
I
2 = 49,4%).
a Tabela 2 também listou os principais resultados da meta-análise de
XRCC1
Arg194Trp polimorfismo e cancro do pulmão risco. Quando todos os estudos elegíveis foram reunidas na meta-análise de
XRCC1
polimorfismo Arg194Trp, foi observado aumento significativo do risco de câncer de pulmão no modelo recessivo (OR = 1,23, 95% CI = 1,05-1,44,
P
h = 0,216,
I
2
= 18,8%) e aditivo modelo (OR = 1,22, 95% CI = 1,04-1,44,
P
h = 0,107,
I
2
= 28,9%). Entre as análises estratificadas, foi observado aumento significativo do risco de câncer de pulmão em asiáticos (modelo recessivo: OR = 1,22, 95% CI = 1,03-1,45,
P
h = 0,277,
I
2
= 17,5%; modelo aditivo: OR = 1,22, 95% CI = 1,02-1,45,
P
h = 0,111,
I
2
= 36,0%) e os controles baseados em hospitais (modelo recessivo: OR = 1,28, IC 95% = 1,03-1,59,
P
h = 0,141,
I
2
= 32,2%).
a Tabela 2 também listou os principais resultados da meta-análise de
XRCC1
Arg280His polimorfismo eo risco de câncer de pulmão. Quando todos os estudos elegíveis foram reunidas na meta-análise de
XRCC1
polimorfismo Arg280His, nenhuma associação significativa foi observada em qualquer modelo genético. Na análise estratificada, não havia ainda uma associação significativa entre o
XRCC1
Arg280His polimorfismo e cancro do pulmão risco.
A Tabela 2 também listou os principais resultados da meta-análise de
XRCC1
-77T C polimorfismo eo risco de câncer de pulmão. Quando todos os estudos elegíveis foram reunidas na meta-análise de
XRCC1
-77 T C polimorfismo, aumento significativo do risco de câncer de pulmão foi observado em nenhum modelo genético (modelo dominante: CI OR = 1,45, 95% = 1,27-1,66,
P
h = 0,638,
I
2
= 0,0%, Fig 2; modelo recessivo:. OR = 1,73, 95% CI = 1,14 -2,62,
P
h = 0,469,
I
2
= 0,0%, figura 3; modelo aditivo:. OR = 1,91, 95% CI = 1,24-2,94 ,
P
h = 0,494,
I
2
= 0,0%, Fig. 4).
a tabela 2 também listou os principais resultados da meta-análise de XRCC3 T241M polimorfismo eo risco de câncer de pulmão. Quando todos os estudos elegíveis foram reunidas na meta-análise de polimorfismo XRCC3 T241M, não houve evidência de uma associação significativa entre o risco de cancro pulmonar e polimorfismo XRCC3 T241M em qualquer modelo genético. Na análise estratificada, não havia ainda uma associação significativa
heterogeneidade e análise de sensibilidade
Houve heterogeneidade significativa entre estes estudos para comparação modelo dominante (
XRCC1
Arg399Gln:.
P
h = 0,009,
XRCC1
Arg194Trp:
P
h = 0,042,
XRCC1
Arg280His:
P
h 0,001, e
XRCC3
T241M:
P
h = 0,011); comparação de modelos recessivo (
XRCC1
Arg399Gln:
P
h = 0.017 e
XRCC3
T241M = 0,003); comparação modelo aditivo (
XRCC1
Arg399Gln:
P
h = 0.003 e
XRCC Sims 3 T241M 0,001). Em seguida, avaliou-se a fonte de heterogeneidade por análise de meta-regressão. Descobrimos que fonte de controles, etnia e tamanho da amostra não contribuiu para o grande heterogeneidade entre os meta-análise (dados não mostrados). análises de sensibilidade foram realizados para determinar se a modificação dos critérios de inclusão desta meta-análise afetado os resultados. Embora o tamanho da amostra para casos e controles em todos os estudos elegíveis variou de 100 a 8488, os correspondentes RUP pool não foram qualitativamente alterada com ou sem o estudo de pequena amostra. No entanto, para
XRCC1
polimorfismo Arg399Gln, quando um estudo foi excluída, os resultados foram alterados em não-fumantes (modelo recessivo: OR = 1,12, 95% CI = 0,96-1,21,
P
h = 0,114,
I
2
= 32,6%). Para
XRCC1
polimorfismo Arg194Trp, quando um estudo foi excluída, os resultados também foram alterados em análise global (modelo recessivo: OR = 1,17, 95% CI = 0,99-1,39,
P
h = 0,313,
I
2
= 11,4%; modelo aditivo: OR = 1,15, 95% CI = 0,97-1,37,
P
h = 0,227,
I
2
= 18,3%), asiáticos (modelo recessivo: OR = 1,16, 95% CI = 0,97-1,38,
P
h = 0,447,
I
2
= 0,0%; modelo aditivo: OR = 1,14, 95% CI = 0,95-1,37,
P
h = 0,295,
I
2
= 16,1%), estudos baseados em hospitais (modelo recessivo: OR = 1,17, 95% CI = 0,92-1,49,
P
h = 0,241,
I
2
= 21,9%) e fumantes (modelo dominante: OR = 0,87, 95% CI = 0,74-1,03,
P
h = 0,409,
I
2 = 0,0%). Para
XRCC3
polimorfismo T241M, quando um estudo foi excluído, diminuiu significativamente o risco de câncer de pulmão foi observada em análise global (modelo dominante: OR = 0,83, 95% CI = 0,78-0,89,
P
h = 0,302,
I
2 = 13,0%, Fig 5; modelo recessivo:. OR = 0,90, 95% CI = 0,81-1,00,
P
h = 0,507,
I
2 = 0,0%; modelo aditivo: OR = 0,82, 95% CI = 0,74-0,92,
P
h = 0,278,
I
2 = 16,1%), brancos (modelo dominante: OR = 0,82, 95% CI = 0,76-,87,
P
h = 0,248,
I
2 = 20,5%; modelo recessivo: OR = 0,89, 95% CI = 0,80-0,99,
P
h = 0,427,
I
2 = 6,3%; aditivo modelo: OR = 0,81, 95% CI = 0,73-0,91,
P
h = 0,277,
I
2 = 18,1%), e controles baseados em hospitais (modelo dominante: OR = 0,81, IC 95% = 0,76-0,88,
P
h = 0,193,
I
2 = 28,2%; modelo recessivo: OR = 0,89, 95% CI = 0,79-1,00,
P
h = 0,213,
I
2 = 25,9%; modelo aditivo: OR = 0,80 , IC 95% = 0,71-0,90,
P
h = 0,108,
I
2 = 40,6%).
O viés de publicação
plot funil de Begg e teste de Egger não revelou qualquer viés de publicação para
XRCC1
Arg399Gln (
P
= 0,546 para o modelo dominante,
P
= 0,767 para o modelo recessivo, e
P
= 0,984 para o modelo aditivo), Arg194Trp (
P
= 0,588 para o modelo dominante,
P
= 0,416 para o modelo recessivo,
P
= 0,555 para o aditivo modelo), Arg280His (
P
= 0,439 para o modelo dominante,
P
= 0,520 para o modelo recessivo,
P
= 0,292 para o aditivo mode), -77T C (P = 0,186 para o modelo dominante, P = 0,162 para o modelo recessivo, P = 0,246 para o aditivo de modo), apesar de possível viés de publicação foi sugerida entre
XRCC3
T241M polimorfismo eo risco de câncer de pulmão no modelo dominante (
P
= 0,012) e aditivo modelo (
P
= 0,041). Isso pode ser uma limitação para esta meta-análise porque os estudos com resultados nulos, especialmente aqueles com pequeno tamanho da amostra, são menos propensos a ser publicado. O método Duval e Tweedie não paramétrico “trim e preencher” foi usado para ajustar o viés de publicação. Meta-análise com e sem “cortar e encher” não tirar uma conclusão diferente (Fig. 6), indicando que nossos resultados foram estatisticamente robusta.
Discussão
BER e DSBR jogo um importante papel na reparação de danos do ADN resultante de alterações químicas de uma única base, tais como bases metiladas, oxidados ou reduzidos. BER inclui dois processos principais (excisão de resíduos de bases danificadas e reacção BER núcleo, incluindo a incisão na cadeia do sítio abásico, um nucleótido reacção de preenchimento de lacunas, e o restante de vedação entalhe). É bem conhecido que um número de proteínas estão envolvidas nestes passos, dos quais XRCC1 desempenham papéis chave. XRCC1 age como um facilitador ou coordenador em BER, através da sua interacção com poli (ADP-ribose) polimerase, DNA polimerase b, e DNA ligase III [15], [95]. Quatro polimorfismos de codificação foram identificados no gene XRCC1 nos codões 194 (Arg para Trp), 280 (Arg a His), 399 (Arg para Gln), e -77 T C. Considerando os efeitos funcionais destes polimorfismos em XRCC1 não têm sido bem conhecido, as alterações de aminoácidos nas regiões conservadas evolutivas podem alterar a sua função. Em particular, o polimorfismo 399Gln resultante a partir de um nucleótido de guanina para adenina ocorre na poli (ADP-ribose) polimerase domínio de ligação e podem afectar a eficiência de montagem complexo ou reparação. O gene XRCC3 para uma proteína envolvida na reparação recombinatória homóloga (FCR) de quebras na cadeia dupla de ADN (DBSS) e reparação das ligações transversais em células de mamíferos [20]. Durante HRR, a proteína interage com a proteína XRCC3 Rad51 e provavelmente contribui para manter a estabilidade do cromossoma. Um polimorfismo comum no exão 7 do gene resulta em XRCC3 uma substituição de aminoácido no codão 241 (Thr241Met) que podem afectar a função da enzima e /ou a sua interacção com outras proteínas envolvidas nos danos e reparação do ADN [20]. Muitos estudos epidemiológicos moleculares têm relatado o papel da
XRCC1
Arg399Gln, Arg194Trp, Arg280His, -77T C, e
XRCC3
T241M no risco de câncer de pulmão [25] – [73], mas a resultados permanecem em conflito, em vez de conclusivo. A fim de resolver este conflito, meta-análise foi realizada para examinar a associação entre o
XRCC1
e
XRCC3
polimorfismos e risco de câncer de pulmão, por rever criticamente 41 estudos sobre
XRCC1
Arg399Gln, 23 estudos sobre Arg194Trp, 16 estudos sobre Arg280His, 5 estudos sobre -77T . C, e 19 estudos sobre
XRCC3
T241M
no geral, a meta-análise indica que
XRCC1
-77T polimorfismo C está associada ao aumento do risco de câncer de pulmão quando todos os estudos elegíveis foram reunidas na meta-análise. Em mais estratificada e análises de sensibilidade, diminuiu significativamente o risco de câncer de pulmão foi observada em caucasianos para XRCC3 T241M, mas não em asiáticos. Deve-se considerar que a aparente inconsistência desses resultados pode ser a base diferenças de etnia, estilo de vida e prevalência da doença, bem como possíveis limitações devido ao tamanho relativamente pequeno da amostra. O conhecimento atual da carcinogênese indica um processo multi-factorial e de várias etapas que envolve várias alterações genéticas e vários caminhos biológicos. Assim, é pouco provável que os factores de risco de cancro em trabalho isolados uns dos outros. E os mesmos polimorfismos podem desempenhar diferentes papéis na susceptibilidade ao câncer, porque o câncer é uma doença multi-genética complicada e diferentes origens genéticas podem contribuir para a discrepância. E ainda mais importante, a baixa penetrância efeitos genéticos de polimorfismo pode depender muito de interação com outros polimorfismos e /ou a exposição ambiental particular.
apresentar os resultados da meta-análise não foram consistentes com uma meta-análise anterior [ ,,,0],81] – [86] no
XRCC1
e
XRCC3
polimorfismos com o risco de câncer de pulmão. Kiyohara et ai. [81] incluiu 18 estudos de caso-controle sobre XRCC1 Arg399Gln, 9 estudos sobre Arg194Trp e 7 estudos sobre Arg280His. Seus resultados sugeriram que
XRCC1
polimorfismo Arg399Gln foi associado com um risco aumentado de câncer de pulmão entre os asiáticos (OR = 1,34, IC 95% = 1,16-1,54) e Arg194Trp e Arg280His polimorfismos não foram associados com o risco de câncer de pulmão. No entanto, em qualquer caso, os seus resultados sobre Arg399Gln eo risco de câncer de pulmão permanece essencialmente um campo aberto em asiáticos, como o número de estudos (n = 6) é consideravelmente menor do que a necessária para a realização das conclusões robustos [96]. Wang et al. [82] incluiu 30 estudos de caso-controle sobre XRCC1 Arg399Gln e 16 estudos sobre Arg194Trp. Os seus resultados indicaram que certos XRCC1 codão 399 e 194 variante pode afectar a susceptibilidade de cancro do pulmão. Dai et al. [83] incluiu 39 estudos sobre XRCC1 Arg399Gln, 22 estudos sobre Arg194Trp, e 12 estudos sobre Arg280His. Sua meta-análise demonstrou que códon 194, códon 399 e -77 T polimorfismos C do gene XRCC1 pode ter contribuído para a suscetibilidade individual ao câncer de pulmão. No entanto, em outro subgrupo e análises de sensibilidade, encontramos XRCC1 Arg399Gln e polimorfismos Arg194Trp não foram associados com o risco de câncer de pulmão, quando um estudo foi excluído, portanto, pensamos polimorfismos XRCC1 Arg399Gln e Arg194Trp não pode ser associado com o risco de câncer de pulmão. Sun et ai. [84], em 2010, incluiu 14 estudos de caso-controle sobre XRCC3 T241M, a sua meta-análise constatou que não havia nenhuma evidência que mostra uma associação significativa entre o
XRCC3
Thr241Met polimorfismo eo risco de câncer de pulmão. Zhan et ai. [85] em 2013 incluiu 17 estudos de caso-controle sobre XRCC3 T241M, a sua meta-análise indicou que não havia nenhuma evidência que mostra uma correlação significativa entre a análise estratificada XRCC3 Thr241Met polimorfismo e cancro do pulmão risco por etnia, histologia e tabagismo. Xu et al. [86] em 2013 incluiu 17 estudos de caso-controle sobre XRCC3 T241M, a sua meta-análise de todos os dados disponíveis não suportam qualquer associação significativa entre o polimorfismo XRCC3 Thr241Met eo risco de câncer de pulmão em todas as populações. No entanto, em outro subgrupo e análises de sensibilidade, encontramos polimorfismo T241M XRCC3 foi associado com o risco de câncer de pulmão em caucasianos. Vineis et ai. [97], em 2009, incluiu apenas 3 estudos de caso-controle sobre o polimorfismo XRCC1, a sua encontrados XRCC1 -77T polimorfismo C foi associado com o risco de câncer de pulmão. Tendo analisado um número quase duas vezes maior de estudos do que a meta-análise anterior [81] – [86], os nossos resultados parecem confirmar e estabelecer a tendência na meta-análise de
XRCC1
Arg399Gln, Arg194Trp, Arg280His , -77T C, e polimorfismos T241M que os dados de meta-análise anterior [81] – [86] tinha indicado. Importante, nós cuidadosamente realizada análise de sensibilidade de acordo com o tamanho da amostra e análise leave-one-out, conduzido a conclusões diferentes com a meta-análise anterior. Para
XRCC1
-77 T polimorfismo C, T para a mutação C aumenta muito a afinidade do SP1 proteína nuclear para o
região promotora XRCC1
, o que pode inibir a sua transcrição [50]. Até agora, apenas cinco estudos de caso-controle foram conduzidos a associação entre -77 T C risco polimorfismo e câncer de pulmão [47], [50], [53], [59], [61]. O pool ou destes cinco estudos, comparando a CT genótipo variante combinada + CC ao genótipo TT selvagem, foi de 1,45 (IC 95% 1,27-1,66). Entre estes cinco estudos, quatro estudos realizados em asiáticos com grande tamanho da amostra todos mostraram que -77 T polimorfismo C foi significativamente associada com maior risco de desenvolver cancro do pulmão e o resumo OR foi de 1,48 (IC 95% 1,28-1,70), que