Abstract

Fundo

Docetaxel, uma droga lipofílica, é indicado para câncer de próstata metastático resistente à castração. A maioria dos homens com a doença teria tido a terapia de privação de androgênio, o que diminui muscular e aumenta a gordura corporal. Obesidade e da composição corporal mudanças podem influenciar os resultados do tratamento com docetaxel.

Métodos

Foi realizado um estudo retrospectivo de 333 pacientes com câncer de próstata metastático tratados com docetaxel em uma Comprehensive Cancer Center entre 07 de outubro, de 2004 e 31 de dezembro de 2012. parâmetros de composição corporal foram medidos com base nas áreas de tecidos musculares e adiposos nos compartimentos subcutâneo e visceral em imagens de CT em L3-4 níveis. cálculos de dose, toxicidade e perfis de reacções adversas, e sobrevida global foram analisados.

Resultados

Os pacientes obesos eram mais jovens no momento do diagnóstico de câncer de próstata e teve uma duração mais curta do diagnóstico ao tratamento com docetaxel. Análise da composição corporal descobriram que uma visceral alta taxa de gordura-to-subcutânea área de gordura (VSR) foi associada com mau prognóstico, mas uma relação visceral alto teor de gordura-à-músculo área (VMR) e índice de massa corporal elevada foram associados com o aumento da duração do começando docetaxel até a morte, permitindo que tais homens para apanhar com pacientes com índice de massa corporal normal na sobrevida global de diagnóstico de câncer à morte. Cox de regressão de riscos proporcionais mostrou que a idade ≥ 65 anos, alta VSR, fosfatase alcalina sérica anormal e 10% de redução da dose inicial foram preditores significativos de tempo mais curto entre docetaxel começando e morte, e que a alta VMR, obesidade e regimes semanais foram preditores significativos de maior sobrevida após docetaxel.

Conclusão

os pacientes obesos e com excesso de peso pode beneficiar mais de regimes de docetaxel semanal usando a dosagem de referência de 35 mg /m

2 sem redução da dose empírica .

Citation: Wu W, Liu X, Chaftari P, Cruz Carreras MT, Gonzalez C, Viets-Upchurch J, et al. (2015) Associação da composição corporal com o resultado de Docetaxel quimioterapia no câncer de próstata metastático: uma revisão retrospectiva. PLoS ONE 10 (3): e0122047. doi: 10.1371 /journal.pone.0122047

Editor do Academic: Raul M. Luque, Universidade de Córdoba, Espanha

Recebido: 11 de setembro de 2014; Aceito: 06 de fevereiro de 2015; Publicação: 30 de março de 2015

Direitos de autor: © 2015 Wu et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

financiamento:.. os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer de próstata é o câncer mais comumente diagnosticado em homens nos Estados Unidos ea segunda mais comum em todo o mundo. Em homens com metastático ou câncer de próstata periódico, a terapia de privação de androgênio (ADT) é a primeira linha terapia para reduzir a morbidade e melhorar a sobrevivência [1]. A composição de massa corporal mudanças de estado de hipogonadismo. ADT dada por 12 meses diminui significativamente a massa muscular e de gordura e aumenta a massa óssea, resultando num aumento de peso líquido [2, 3]. Um estudo longitudinal mostrou que os pacientes com câncer de próstata em ADT ganhar cerca de 2,2 kg de peso durante o primeiro ano de terapia e, em seguida, permanecer estável em que o maior peso depois disso [4]. Além disso, o envelhecimento e um declínio na atividade física também contribuir para alterações na composição corporal.

O tratamento do câncer de próstata metastático resistente à castração após ADT continua sendo um grande desafio clínico, porque os pacientes muitas vezes têm dor e progressiva queda na performance status. Actualmente, o cancro da próstata metastático resistente à castração avançado ou sintomática é muitas vezes tratada com docetaxel [5, 6]. A dose de docetaxel US FDA-aprovado para câncer de próstata metastático resistente à castração é de 75 mg /m

2 administrado por via intravenosa ao longo de 1 hora a cada 21 dias no dia 1 para 10 ciclos [7]. Alternativamente, o docetaxel pode ser administrado a 50 mg /m

2 a cada 2 semanas [8]. dosagem docetaxel semanal é dado a 35 mg /m

2, [9], 36 mg /m

2, [10] ou de 40 mg /m

2 [11] por via intravenosa por semana durante 6 semanas, seguidas por um 2 semanas período de recuperação. Comparação de farmacocinética de docetaxel nos regimes semanais e três vezes por semana mostrou que eles são semelhantes [12].

As doses de quimioterapia são geralmente baseados em área de superfície corporal (ASC), que considera o peso ea altura. No entanto, a dosagem baseada na ASC não é muito útil na redução da variabilidade inter-doente na depuração de drogas [13]. Vários processos de eliminação de drogas, por exemplo, degradação metabólica ou excreção, conta a variabilidade inter-individual na farmacocinética, em grande medida [14]. composição corporal (tecido adiposo e massa muscular) [15] é um outro fator que influencia a farmacocinética e pode prever reações tóxicas a determinados regimes de quimioterapia [16, 17]. A folga absoluta de docetaxel não é significativamente alterada pela obesidade, como classificado pelo índice de massa corporal (IMC), e as estratégias empíricas para ajustes de dose em pacientes obesos não têm garantia [15]. No entanto, a influência dos parâmetros de composição corporal detalhada sobre a farmacocinética do docetaxel não foi totalmente investigado. Em um estudo retrospectivo de doentes com cancro da mama, obesidade foi associado com uma redução na intensidade da dose de docetaxel [18]; No entanto, a associação da composição corporal, com redução da intensidade da dose de docetaxel em pacientes com cancro da próstata não tem sido explorado. Embora a Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) recomendou que doses de quimioterapia para pacientes obesos não deve ser reduzida por causa do risco de comprometer a eficácia do tratamento ea falta de evidência de aumento da toxicidade [19], os estudos que contribuíram para estas recomendações fez não envolve docetaxel.

Nossa hipótese é que a composição corporal de pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração pode influenciar os resultados clínicos e toxicidade do tratamento com docetaxel. Por isso, foi realizada uma revisão retrospectiva de câncer de próstata metastático tratados com terapia docetaxel como agente único em doentes com tomografia computadorizada do abdômen disponível para análise da composição corporal. foi examinada a associação de parâmetros de composição corporal com diferenças em resultados clínicos e toxicidade em pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração.

Materiais e Métodos

Estudo da População

Este estudo retrospectivo foi aprovado pelo Institutional Review Board da Universidade do Texas MD Anderson Cancer Center Institutional Review Board, em conformidade com a garantia protocolado e aprovado pelo Departamento de Saúde e Serviços Humanos. Sem o consentimento informado foi necessário para este estudo retrospectivo, e todos os pacientes registros /informações foram anónimos e de-identificados antes da análise. Usando o Registro do tumor, os registros de diagnóstico por imagem, e os registros de farmácia de dispensação de MD Anderson Cancer Center, foram identificados 378 pacientes com câncer de próstata consecutivo que foram tratados com docetaxel e que tiveram uma tomografia computadorizada do abdome e da pelve no prazo de 30 dias após o início do docetaxel (. da data de publicação pela Tannock et al [5]) entre 07 de outubro de 2004 e 31 de dezembro de 2012. os critérios de exclusão foram aplicados a esses pacientes: i) tratamento concomitante com outros agentes quimioterápicos citotóxicos (por exemplo, estramustina) ou terapia-alvo (por exemplo, imatinib, ou sunitinib), ii) a falta de confirmação da doença metastática, iii) registros médicos incompletos, iv) tipos histológicos de câncer de próstata que não adenocarcinoma (por exemplo, pequeno câncer de células), e v) de imagem digital incompatíveis formatos de tomografia computadorizada. A coorte do estudo final foi composta por 333 pacientes.

coleta de dados clínicos

pessoal de investigação treinados revisaram os registros para recolher informações sobre dados demográficos e fatores de risco conhecidos ou suspeitos para o prognóstico de câncer de próstata (ou seja, idade, Gleason grau, raça negra). Porque raça negra é um fator prognóstico negativo para câncer de próstata [20], a corrida deste grupo de pacientes foi classificado como preto vs. não-negros. O diagnóstico patológico e grau de Gleason (a soma das pontuações) do tumor primário foram registados. Porque todos os pacientes nesta coorte tinha doença metastática no momento do início da quimioterapia docetaxel, o estágio TNM do câncer de próstata não é relevante para este estudo. Os dados clínicos de cada paciente foram revistos para avaliar o índice de comorbidade de Charlson ajustado idade não-(CCI) [21].

Quimioterapia

Todos os pacientes receberam um único agente citotóxico quimioterapia com docetaxel. A quimioterapia foi administrada por via intravenosa a cada 3 semanas, conforme aprovado pelo FDA, ou semanalmente com algumas variações na programação da semana (s) pausa. doses de docetaxel foram calculados com base na BSA [22] e pode ser modificado ou reduzida a critério do oncologista tratamento. As dosagens iniciais baseados-BSA foram comparadas com as doses de referência de 35 mg /m

2 para regimes semanais [9] e 75 mg /m

2 para os regimes semanais não-[7]. Em casos de toxicidade excessiva, adaptações de tratamento consistiu em reduções da dose ou a interrupção da quimioterapia ou interrupção.

Avaliação da toxicidade

A tolerância à quimioterapia foi avaliada antes de cada ciclo, através de exame clínico e um hemograma completo. Nós determinado (pela revisão dos registros clínicos e os resultados laboratoriais) a presença de neutropenia significativa (definida como contagem absoluta de neutrófilos 1000 /mm

3), as queixas de diarreia, náuseas e vômitos, neuropatia periférica, mucosite, reação alérgica /anafilaxia, e mão e síndrome do pé. Um efeito colateral ou reação adversa foi considerado presente se foi explicitamente mencionado ou discutido nos prontuários; caso contrário, ele foi considerado ausente ou não é importante. Por causa do risco de viés na avaliação de toxicidades não hematológicas avaliadas retrospectivamente, a análise destas toxicidades foi considerada exploratória.

Dose intensidade da avaliação

Todos os eventos relacionados à administração do docetaxel foram revistos, ou seja, as reduções de dose, a quimioterapia atrasada, mudanças no regime de administração, ou a interrupção da quimioterapia. Quando houve uma redução na intensidade da dose, a nova dose relativa foi calculada pela nova intensidade da dose (mg /m

2 /semana) dividida pela intensidade da dose inicial (mg /m

2 /semana) de docetaxel .

Follow-up

o desfecho clínico primário foi a sobrevida global calculada a partir do início do tratamento com docetaxel. Sobrevivência informação foi obtida através do Registro de Tumores do MD Anderson Cancer Center. Métodos de follow-up para o Tumor Registry incluem cartas e telefonemas, computador corresponde com o escritório de negócios para compromissos mantidos, pesquisas de bases de dados públicas (o índice da Segurança Social Morte, Bureau de Estatísticas Vitais do Texas e estados vizinhos) e MD Anderson notificações da equipe clínica. Se um paciente não era conhecido por ser morto, o tempo de sobrevida foi censurado no último follow-up. A duração de sobrevida global foi definido como a duração entre o início do tratamento com docetaxel e morte ou último contato.

A composição corporal análise

IMC (kg /m

2) foi calculado usando a registrada altura e peso do corpo mais próximo da data da tomografia computadorizada e categorizados de acordo com o padrão da Organização Mundial de Saúde: IMC de 18,5-24,9, 25-29,9 e ≥30 kg /m

2 foram definidos como peso corporal normal, sobrepeso e obesidade, respectivamente. Para investigar a relação entre a composição corporal de pacientes com câncer metastático de próstata e quimioterapia docetaxel, tomografia computadorizada do abdômen e da pelve no prazo de 1 mês a partir do início de docetaxel foram analisados. NIH ImageJ (versão 1,47, https://imagej.nih.gov/ij/) foi utilizado para analisar imagens transversais em níveis L3-4 como descrito por Richards et ai. [23] Duas imagens diferentes sofreu contorno gordura e foram medidos por um revisor; duas imagens adicionais diferentes foram medidos por um revisor diferente; resultados das quatro imagens foram então a média. gordura total, gordura subcutânea, gordura visceral e músculo esquelético áreas transversais (cm

2) foram medidos. Cada parâmetro foi então normalizado para o quadrado da altura do corpo como no IMC e designado como ITAT, ISAT, iVAT e iSKM, respectivamente, cada um com a unidade cm

2 /m

2. A proporção de gordura visceral-a-muscular (VMR) foi obtida dividindo a área de gordura visceral por área de músculo esquelético; a proporção de gordura visceral-a-gordura subcutânea (VSR) foi obtida dividindo a área de gordura visceral por área de gordura subcutânea. Os pacientes foram considerados sarcopênica se tivessem um iSKM lombar da ≤53 cm

2 /m

2 para os homens com IMC ≥25 kg /m

2 e de ≤43 cm

2 /m

2 para homens com IMC 25 kg /m

2 tal como anteriormente descrito [24]. O volume do músculo esquelético (SKM) e tecido adiposo total de (TAT) (em litros) foi estimada usando as seguintes fórmulas: SKM = 0,068 × tecido adiposo área de secção transversal total em cm

2 no nível L3-4 + 2,142 ; e TAT = 0,166 × músculo esquelético área de secção transversal em cm

2 no nível L3-4 + 4,142, respectivamente [25]. Os volumes de tecido adiposo subcutâneo (SAT) e tecido adiposo visceral (IVA) foram estimados com base no VSR. As doses de docetaxel por litro de estimativa SKM, TAT, SAT, e do IVA foram calculados.

Análise Estatística

As características basais dos pacientes, fatores de risco clínicos e prognóstico do câncer de próstata foram comparadas entre os grupos por usando o teste do qui-quadrado, teste exato de Fisher, t de Student ou Mann-Whitney rank sum se for o caso. Para comparações entre os vários grupos, paramétrica ou análise de uma via não paramétrica de variância (ANOVA) foi utilizado com comparações intergrupos post-hoc pelo teste de Tukey se for caso disso. Para correlações entre parâmetros, testes de correlação de Pearson foram realizados, informando os coeficientes de correlação (r). A análise univariada de sobrevida global foi realizada utilizando o método de Kaplan-Meier com o teste log-rank. Análises de regressão multivariada de dados de sobrevivência foram baseados em Cox modelagem de riscos proporcionais. Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando o programa SPSS versão 21.0 (IBM Corporation, Armonk, Nova York), SigmaPlot (Systat Software, Inc., San Jose, CA), ou o pacote estatístico R (R versão 2.13.0, a Fundação R para Estatística Computing, Viena, Áustria).

Resultados

dados demográficos do paciente e as características clínicas

A coorte consistiu de 333 pacientes com câncer de próstata metastático tratados com o agente único docetaxel. Noventa e oito (29%) pacientes receberam baixas doses semanais, e 235 (71%) pacientes receberam regimes não-semanais. A maioria (78%) dos pacientes eram ou obesos (

n

= 118) ou com excesso de peso (

n

= 141), e 74 (22%) apresentaram IMC normal. Não houve pacientes na categoria de subnutridos. Com base nos critérios de Martin et ai. [24], apenas três pacientes foram sarcopênica.

A tabela 1 resume as características de base para todos os pacientes e por categoria de IMC e tipo de regime de quimioterapia (semanal versus não-semanal). Não houve diferenças estatisticamente significativas, exceto para fosfatase alcalina sérica, que foi menor nos pacientes tratados com regimes semanais do que outros regimes (

P

= 0,009).

No diagnóstico de câncer, obesidade pacientes em regimes semanais eram significativamente mais jovens do que os pacientes com IMC normal em regimes semanais (

P

= 0,01) e pacientes obesos em regimes não-semanais eram significativamente mais jovens do que os pacientes com IMC normal (em regimes semanais:

P

= 0,001; em outros esquemas:

P

= 0,015) (Fig 1A).. No início do docetaxel, os pacientes obesos em regimes semanais eram significativamente mais jovens do que os pacientes com IMC normal (em regimes semanais:

P Art 0,001), e com IMC normal (

P

= 0,003) e excesso de peso pacientes em regimes não-semanais (

P

= 0,002) (Fig. 1B). Tempo a partir do diagnóstico de câncer de próstata do início do tratamento com docetaxel foi significativamente menor em pacientes obesos em regimes semanais de obesos (

P

= 0,002), os pacientes com excesso de peso (

P

= 0,003) em não- regimes semanais e pacientes IMC normal em regimes semanais (

P

= 0,042) (Fig. 1C). A duração do follow-up após o início do docetaxel foi significativamente maior em pacientes obesos e com sobrepeso em regimes semanais do que todos os outros grupos (

P Art 0,05 para todas as comparações entre os grupos com os outros grupos; A Fig. 1D) . Este aumento da duração do follow-up pode ser devido ao aumento da sobrevida e a possível associação de regimes semanais com maior sobrevida foi ainda examinado. Dado que o docetaxel é lipofílico, era esperado que a composição corporal relativa a massa gorda para influenciar o volume de distribuição e as concentrações plasmáticas de docetaxel. Portanto, nós também investigou as associações de parâmetros de composição corporal com resultados clínicos

Os diagramas de caixa são mostrados para os seguintes parâmetros: a.) Idade no momento do diagnóstico de câncer de próstata, B) idade de início do tratamento com docetaxel, C) o número de anos após o diagnóstico de câncer de próstata, quando o tratamento com docetaxel foi iniciado, e D) o número de meses de follow-up a partir do início do tratamento com docetaxel. A linha preta dentro de cada caixa representa a mediana e valores extremos são representados por círculos além dos bigodes. Os grupos de pacientes são como etiquetado abaixo dos eixos horizontais. Os grupos que receberam regimes de docetaxel semanal são mostrados em branco, e aqueles recebidos de outros regimes são mostrados em vermelho. As linhas azuis com

valores P

marcados ao lado de cada indicam significativas (

P Restaurant 0,05) comparações intergrupos.

P valores

foram baseadas em não-paramétrico ANOVA one-way (Kruskal-Wallis), com post-hoc comparações entre os grupos utilizando o teste de Tukey.

Composição Corporal Parâmetros

A correlação foi positiva entre IMC e tecido adiposo (ITAT, iVAT e ISAT) e no músculo esquelético (iSKM), fraca para VMR, e praticamente inexistente entre IMC e VSR (Fig. 2A). A matriz de correlação resume os coeficientes de correlação entre os índices (Fig. 2B). Portanto, VMR e VSR adicionar informações sobre a composição corporal que não podem ou só pode mal ser previsto pelo IMC.

A) Uma matriz de gráficos de dispersão para os parâmetros de composição corporal é mostrado. A distribuição de cada um dos parâmetros de composição corporal frequência é apresentado como marcado na diagonal da matriz. B) A matriz de correlação dos parâmetros da composição do corpo é mostrado. Os tamanhos dos pontos indicam a magnitude da correlação, e os pontos são codificados por cores para o coeficiente de correlação de acordo com a escala à direita. Os coeficientes de correlação são apresentados nos quadros correspondentes reflectidas através da diagonal. C) Uma matriz de gráficos de dispersão para dosagens calculadas com base em parâmetros de composição corporal é mostrado. A distribuição de frequência de cada parâmetro é apresentado como marcado na diagonal da matriz. D) A matriz de correlação de dosagens é apresentado de um modo semelhante ao de B. E) A função de densidade de probabilidade, estimado por estimação de densidade de grãos, da proporção da dose inicial de docetaxel em relação à dose de referência para os regimes semanais ( vermelho linha sólida) e para os outros regimes (linha tracejada verde). A linha tracejada vertical azul representa uma redução de 10% da dosagem inicial relativa docetaxel para a respectiva dose de referência para os grupos como marcado. F) Um paralelo coordenadas terreno é desenhado para demonstrar as relações entre as co-variáveis ​​tais como o tipo de regime de docetaxel, a dose de docetaxel em miligramas, e docetaxel dosagens calculadas com base em parâmetros da composição do corpo. Os pacientes com redução empírica da dose inicial docetaxel com base em mg /m

2 BSA por ≥10% são representados por linhas verdes, e aqueles de outra forma são representados por linhas marrom.

Docetaxel Dosagem e os parâmetros de composição corporal

as doses de docetaxel foram, em geral com base na dosagem recomendada por m

2 de BSA. As distribuições de dose real de frequência, a mg /m

2 de BSA e mg /L do músculo foram bimodal (Fig. 2C), já que a maioria dos pacientes receberam a dose FDA-approved de 75 mg /m

2 administrada a cada 3 semanas, e um segundo grupo de doentes recebeu os regimes semanais com um pico próximo de 35 mg /m

2. No entanto, 115 doentes (34,5%) começou docetaxel com dosagens empíricos que eram 90% das doses de referência de 35 mg /m

2 e 75 mg /m

2 para os regimes semanais e regimes não-semanais , respectivamente (ou seja, a redução da dosagem empírico por 10%). A distribuição da dose de docetaxel por volumes de corpo inteiro calculadas (litro) de músculo esquelético (SKM) e tecido adiposo total (TAT) de frequências é mostrada na Fig. 2C. A matriz de correlação resume os coeficientes de correlação entre estes cálculos de dosagem (Fig. 2D). Foram observadas correlações negativas de mg /L de TAT, SAT, ou IVA com BSA.

parâmetros de composição corporal de pacientes em diferentes categorias de regime docetaxel estão resumidos na Tabela S1. Não houve diferenças significativas entre o grupo de regime semanal e o grupo regime de não-semanal. Comparando mg /m

2 da dose de docetaxel por BSA recebido pelos pacientes contra a dose padrão para os respectivos regimes (ou seja, 35 mg /m

2 para o esquema semanal e 75 mg /m

2 para os regimes não-semanal), a redução relativa média da dose foi significativamente (

P

0,001) maior no grupo regime semanal (0,121) do que o grupo de regime não-semanal (0,054). As funções de densidade de probabilidade, estimados pela estimativa da densidade de kernel, para os dois grupos estão apresentados na Fig. 2E; o grupo com regimes semanais foi claramente bimodal com a redução da dose relativa de 0,1 separa os dois modos (picos).

Um paralelo coordena lote de regimes semanais (sim x não), BSA, quantidade mg de docetaxel por a dose, mg /m

2 de BSA, mg /L de SKM, mg /L de TAT, mg /l de sab, e mg /L de IVA é mostrado na Fig. 2F, É óbvio que os pacientes que receberam os regimes semanais tiveram uma proporção significativamente maior (χ

2 teste,

P Art 0,001) dos pacientes com a redução da dose de 10% (55/98 ) do que aqueles que receberam regimes de não-semanais (61/235).

Parâmetros composição corporal e Survival

na análise de Kaplan-Meier univariada, as diferenças na sobrevivência global desde o diagnóstico até a morte foram avaliados para o IMC Categorias; Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas. O tempo médio desde o diagnóstico de câncer de próstata do início do docetaxel foi 52,77 meses (95% intervalo de confiança [IC 95%]: 41,53-64,01), e não houve diferenças significativas entre as categorias de IMC usando o teste log-rank

o tempo entre o início de docetaxel até a morte para todos os pacientes foi analisada pelo método de Kaplan-Meier, e o tempo médio foi de 21,1 meses (IC 95%: 17,80-24,40). pacientes IMC normal teve um tempo mais curto desde o início do tratamento com docetaxel à morte [mediana: 14,7 meses; 95% de intervalo de confiança (IC 95%): 10,32-19,08] do que o excesso de peso (média: 22,27 meses; IC 95%: 15,61-28,93) e obesos (média: 25,87 meses; IC 95%: 21,52-30,12) (log rank teste;

P Art 0,001;. a Fig. 3A)

a) funções de sobrevida univariada de Kaplan-Meier para a sobrevida global a partir do início do tratamento com docetaxel para o caso de morte são mostradas para pacientes em diferentes categorias de IMC como rotulados. Cada + representa um ponto de dados censurados. B) As funções de sobrevida univariada de Kaplan-Meier para a sobrevida global são mostrados para todos os pacientes do estudo de coorte agrupadas por VSR (superior esquerdo). Estratificados por categorias de IMC ( 25, 25-30, e 30 kg /m

2 para o canto inferior esquerdo, superior direito, e inferior subpainéis direita, respectivamente), as funções de sobrevivência para pacientes em cada categoria de IMC são mostrado para os diferentes grupos de VSR como marcado. Cada + representa um ponto de dados censurados.

Usando o valor médio de corte para outros parâmetros de composição corporal, também foram observadas diferenças significativas na sobrevivência para iSKM, ITAT, iVAT e ISAT mas não para VMR (Tabela S2) como esperado, como IMC correlacionado com iSKM, ITAT, iVAT e ISAT, mas muito mal com VMR. Pacientes com alta VSR (acima mediana) tinha uma diferença de quase significativa (

P

= 0,066) do tempo de sobrevida mais curta em comparação com o grupo de baixo VSR. Quando estratificados por categorias de IMC, alta VSR foi associado com menor sobrevida (média: 9,9 meses; IC 95%: 6,2-13,7), em comparação com o grupo VSR baixo (média: 21,3 meses; 95% CI: 18,1-24,5), em normais pacientes de IMC (

P

= 0,009), mas não em excesso de peso (

P

= 0,606) ou obesidade (

P

= 0,405) pacientes (Fig. 3B). Não foram encontradas diferenças significativas entre alta e baixa VMR estratificada por categorias de IMC

Dosagem e Regimes de Docetaxel e Sobrevivência

Os pacientes que foram tratados com regimes semanais teve maior sobrevida (média:. 26,6 meses; IC 95%: 17,9-35,3) do que o grupo regime de não-semanal (média: 17,8 meses; 95% CI: 14,8-20,9;

P

= 0,002; Fig 4A,).. Estratificação por categorias de IMC revelou que esta associação esteve presente em excesso de peso (

P

= 0,051) e obesos (

P

= 0,011), mas não em pacientes normais IMC (

P

= 0,842; Fig 4A)

a) funções de sobrevida univariada de Kaplan-Meier para a sobrevida global a partir do início do tratamento com docetaxel para o caso de morte são mostrados para todos os pacientes do estudo de coorte agrupados.. por regime docetaxel (superior esquerdo subpainel). Estratificados por categorias de IMC ( 25, 25-30, e 30 kg /m

2 para o canto inferior esquerdo, superior direito, e inferior subpainéis direita, respectivamente), as funções de sobrevivência para pacientes em cada categoria de IMC são mostrado para os diferentes regimes de docetaxel como marcado. Cada + representa um ponto de dados censurados. B) As funções de sobrevida de sobrevivência global são mostrados, de um modo semelhante ao mostrado em A, como agrupadas por redução da dosagem inicial de docetaxel em relação à dose de referência

Pacientes (n = 115.; 34,5%) que receberam docetaxel com redução da dose empírica por 10% da dose recomendada, tiveram uma sobrevida significativamente menor (média: 18,2 meses; IC 95%: 14,1-22,2) do que aqueles pacientes sem tal redução da dose (média: 22,4 meses ; 95% CI: 17,9-26,8;

P

= 0,001; Fig 4B).. Mais uma vez, a estratificação por categorias de IMC revelou que esta associação esteve presente em excesso de peso (

P

= 0,033) e obesos (

P

= 0,001), mas não nos pacientes normais de IMC (

P

= 0,915;. A Fig. 4B)

Análise multivariada de fatores associados à sobrevida de pacientes com câncer de próstata metastático tratados com docetaxel

Um modelo de regressão de riscos proporcionais de Cox foi construído utilizando conhecida fatores que predizem a sobrevivência do cancro da próstata, ou seja, idade, raça, pontuação de Gleason, e sobrevivência por mais de 5 anos desde o diagnóstico de câncer de próstata. Outros fatores foram incluídos: fosfatase alcalina sérica anormal, como um indicador da carga de doença significativa de metástase óssea; idade não ajustada CCI, para controlar comorbidade; o tipo de regime (semanal vs. não semanal); se a dose inicial foi reduzida em 10% de uma dose de referência, e qualquer subsequente redução de intensidade de dosagem. O IMC, VMR, e VSR foram os parâmetros de composição corporal incluídas no modelo. Encontramos idade avançada (≥65 anos), fosfatase alcalina sérica anormal, 10% de redução da dose inicial e alta VSR ser preditores significativos de tempo de sobrevida mais curta, enquanto a alta VMR, obesidade e uso de esquemas semanais para ser significativo preditores de maior sobrevida após o início docetaxel (Tabela 2)

Fatores associados à 10%. Redução empíricos da inicial docetaxel Dosagem e com a subsequente redução da dosagem Intensidade

Usando uma logística modelo de regressão, os factores associados com 10% de redução da dose inicial docetaxel foram presença de alta comorbidade (CCI idade não ajustada ≥6;

P

= 0,01), uso de esquemas semanais (

P

0,001) e excesso de peso, em comparação com IMC normal (

P

= 0,02). (Tabela S3). Age 65 anos era um quase significativa (

P

= 0,061) preditor

fatores potenciais para a subsequente redução da intensidade da dose de docetaxel foram investigadas por um modelo de regressão logística expandida que também incluiu o status. de redução empírica de dosagem em 10% e as reacções adversas /toxicidades do docetaxel. Encontramos diarreia ser um preditor significativo (

P

= 0,014) (Tabela S3), enquanto mucosite e síndrome mão-pé foram preditores quase significativas (

P

= 0,077 e

P

= 0,075, respectivamente). Ser obeso foi um preditor negativo significativo (

P

= 0,016, em comparação com IMC normal). Ser excesso de peso foi um preditor significativo de quase-negativo (

P

= 0,098, em comparação com IMC normal).

Discussão

A obesidade é um problema mundial agravamento custando 2 trilhões de dólares norte-americanos anualmente [26]. Embora a prova está acumulando sobre a associação da obesidade com a agressividade do câncer de próstata e os resultados clínicos pobres [27], pouco se sabe sobre qualquer influência da composição corporal em benefícios clínicos de terapias específicas para câncer de próstata. Nosso estudo retrospectivo examinou a associação entre IMC e características de composição corporal, em termos de massa muscular, tecido adiposo e obesidade visceral, com resultados clínicos (toxicidade e sobrevivência) em uma coorte de pacientes com câncer de próstata metastático que receberam tratamento com docetaxel. Descobrimos que os pacientes com sobrepeso e obesidade foram diagnosticados em uma idade mais jovem e desenvolveram doença metastática que foi tratado com docetaxel mais cedo do que pacientes normais de IMC, mas eles morreram em aproximadamente o mesmo tempo após o diagnóstico como os pacientes normais de IMC. Em pacientes com sobrepeso e obesidade, o tratamento com regimes semanais foi associada com maior sobrevida do início do tratamento para a morte do que os regimes não-semanais.

O benefício da sobrevivência das docetaxel, especialmente os regimes semanais, em pacientes com sobrepeso e obesidade pode ser parcialmente explicado pela farmacocinética de docetaxel, que são similarin os regimes semanais e três vezes por semana [12]. Enquanto este manuscrito foi analisado, Cushen et al. relatado em um cartaz na de 2014 da European Society of Medical Oncology reunião que IMC elevado foi associado com maior sobrevida em pacientes com câncer de próstata resistente à castração tomar docetaxel [28], e corroborado a nossa conclusão.