Abstract
Escalation com controle de overdose (EWOC) é uma fase de adaptação Bayesian eu desenho do ensaio clínico que produz sequências consistentes de doses, enquanto controla a probabilidade de que os pacientes são uma overdose. No entanto, este desenho não têm explicitamente em conta o tempo que leva para que um paciente exibem toxicidade limitante da dose (DLT) uma vez que a ocorrência de DLT é determinada dentro de uma janela de tempo predeterminado. Modelos para estimar a Dose Mima Tolerada (MTD) que usam o tempo exacto em que o DLT espera-se que seja mais preciso do que aqueles em que a variável de interesse é categorizado como a presença ou ausência de DLT, dado que a informação se perde no processo de categorização da variável. Desenvolvemos uma classe de modelos paramétricos para o tempo para os dados de toxicidade, a fim de estimar a MTD de forma eficiente, e apresentar simulações extensos que mostram que o método tem características de funcionamento boa concepção relativamente ao EWOC original e uma versão de tempo para EWOC evento (tite-EWOC ), que atribui pesos para ter em conta o tempo que leva para que um paciente exibem DLT. A metodologia é exemplificado por uma fase de cancro I de ensaios clínicos que concebido de modo a estimar a DMT de Veliparib (ABT-888) em combinação com doses fixas de gemcitabina e a terapia de radiação de intensidade modulada em doentes com doença avançada localmente, cancro do pâncreas un-operável.
Citation: Tighiouart M, Liu Y, Rogatko a (2014) Escalation com controle Overdose Usando Hora de toxicidade para a Fase Cancer I de ensaios clínicos. PLoS ONE 9 (3): e93070. doi: 10.1371 /journal.pone.0093070
editor: Sam Eldabe, O Hospital James Cook University, Reino Unido
Recebido: 29 Julho, 2013; Aceito: 01 de março de 2014; Publicação: 24 de março de 2014
Direitos de autor: © 2014 Tighiouart et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este trabalho foi apoiado em parte pelo Centro Nacional de pesquisa de Recursos, Grant UL1RR033176, e agora está no Centro Nacional para a Promoção da Ciência translacional, Grant UL1TR000124 (MT e AR), Grant 5P01CA098912-05 (AR), P01DK046763 (AR), e 2R01CA108646 -07A1 (AR). O conteúdo é da exclusiva responsabilidade dos autores e não representam necessariamente a posição oficial do NIH. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
fase Cancer I de ensaios clínicos constituem o primeiro passo para investigar a segurança dos potencialmente promissora nova citotóxica ou drogas biológicos em seres humanos. Nestes estudos, os pacientes são acumulados para o ensaio e sequencialmente a dose atribuída para o próximo paciente depende das doses e limitante da dose estado toxicidade (DLT) de todos os pacientes tratados anteriormente. O objectivo é o de estimar um nível de dosagem que está associada com um nível pré-determinado de DLT.
Dose atribuição é efectuada depois de o estado de DLT pacientes sob observação é resolvido. Isto ocorre no prazo de um ciclo de tratamento, que tipicamente dura de 3 a 6 semanas. A dose alvo
γ
é referido como a dose máxima tolerada (DMT), e é definida como a dose que é esperado para produzir DLT numa proporção especificada
θ
de pacientes: (1.1 )
Vários métodos estatísticos têm sido propostos na literatura para selecionar o MTD, veja [1], [2], [3], [4] para uma revisão. Uma classe importante de métodos que produzam sequências consistentes de doses são desenhos adaptativos Bayesian, tais como o método de reavaliação contínua (CRM) proposto por O’Quigley et ai. [5] e suas modificações [6], [7], [8], [9], [10], ea escalada com controle de overdose (EWOC) método descrito por Babb et al. [11], Zacks et ai. [12], Tighiouart et ai. [13], [14], [15], [16], e Tighiouart e Rogatko [17].
Uma limitação com este projeto é que o resultado toxicidade é codificado como uma variável binária, presença ou ausência de DLT. Para ensaios em que a duração de um ciclo de terapia é de dois meses ou mais tempo como em tratamentos que envolvem a radioterapia, a duração total de ensaio pode ser muito longo fazendo o ensaio praticamente não viável. Esta limitação motivou o desenvolvimento de modelos para estimar o MTD que ter em conta a quantidade de tempo que os pacientes estão sob observação quando novos pacientes estão prestes a entrar no julgamento. Cheung e Chappell [18] estendeu o CRM para permitir que a toxicidade de início tardio. A sua abordagem foi a de atribuir pesos para ter em conta o tempo que leva para que um paciente exibem DLT. Uma abordagem semelhante foi adaptado para EWOC por Mauguen et ai. [19]. Eles mostraram que a concepção de características operando EWOC em termos de segurança e recomendação DMT foram mantidas enquanto que o comprimento do ensaio foi reduzido quando comparado com EWOC. Estas abordagens assumir que os pesos são função linear do tempo para seguir com valor igual a 1 se o doente sofrer DLT. Isto implica que os pacientes que experimentam DLT em
diferentes momentos
contribuirá com o
mesma informação
para a função de verossimilhança.
Neste trabalho, desenvolvemos uma classe de Bayesian adaptativa modelos que levam em conta não apenas o estado de DLT durante a janela de observação, mas também o tempo que leva para que o paciente exibem DLT. Estes projetos são esperados para ser mais eficiente ao estimar o MTD já que mais informações estão sendo coletadas e utilizadas no ensaio. características de design de funcionamento são estudados usando simulações extensivas e são comparados com duas versões de EWOC e tempo para EWOC evento (tite-EWOC) descrito em [19].
Métodos
Nesta seção, descrever a nossa concepção, assumindo que o risco de DLT dose dada segue um modelo de riscos proporcionais [20]. O projeto é denominado EWOC-PH.
2.1 EWOC-PH
Vamos
T
1,
T
2, … ,
T
n
ser não negativo variáveis aleatórias absolutamente contínuas representam tempo para DLT. Suponha que cada paciente é observado até ao momento
τ
depois que ele ou ela é dado o tratamento. Na prática,
τ
é geralmente igual a um ciclo de tratamento, o equivalente a 3 ou 4 semanas desde a administração da droga ou ainda mais para terapias envolvendo radiação. Vamos
D
n
= {(
Y
i
,
x
i
,
δ
i
),
i
= 1, …,
n
} ser os dados observados, onde
Y
i
= min (
T
i
,
τ
),
x
i
é a dose atribuída ao paciente
i
, e
δ
i
=
I
(
T
i
≤
τ
). Em outras palavras, se
δ
i
= 1, observa-se uma DLT dentro da janela de observação, caso contrário, o tempo de DLT é censurada no momento
τ
. Note-se que aqui, estamos assumindo que o estado de todos os pacientes DLT pode ser resolvido até ao final do ciclo de tratamento. A metodologia é igualmente aplicável ao caso em que a censura ocorre antes do tempo
τ
. Por exemplo, o tempo para o DLT censurado antes do tempo
τ
se um paciente é retirado do estudo devido à progressão da doença ou, se um paciente apresenta um evento adverso grave não atribuída ao tratamento. Após a definição clássica do MTD em que a variável resultado DLT é binário dada em (1.1), definimos o MTD
γ
como a dose em que uma proporção
θ
dos pacientes apresentam DLT durante janela de observação [0,
τ
], ou seja, (2.1)
o valor escolhido para a probabilidade alvo
θ
depende da natureza e capacidade de gerenciamento clínico da DLT; ele é definido relativamente alta, quando o DLT é um transiente, corrigível ou condição não fatal, e baixo quando é letal ou uma ameaça à vida. Suponha-se que os níveis de dose no estudo são selecionados no intervalo [
X
min,
X
max].
2.1.1. . Probabilidade
Nós modelar o risco de DLT determinada dose
h
(
t