Abstract

Fundo

estudos de associação

Genome-larga (GWAS) identificaram vários SNPs associados com o cancro da próstata (AEP). Populações isoladas podem ter diferentes conjuntos de alelos de risco para PRCA constituindo perfis populacionais e de risco único indivíduo.

Métodos

Para testar esta hipótese, as associações entre 31 GWAS SNPs da AEP foram examinados entre os 979 casos PRCA e 1.251 controles de Ashkenazic descida por meio de regressão logística. Também investigamos riscos por idade no momento do diagnóstico, características patológicas da AEP, e história familiar de câncer. Além disso, nós examinamos as associações entre número acumulado de alelos de risco e PRCA e avaliou a utilidade dos alelos de risco em predição de risco AEP, comparando a área sob a curva (AUC) para diferentes modelos logísticos.

Resultados

dos 31 SNPs genotipados, 8 foram associados com PRCA em p≤0.002 (limiar p-valor corrigido), com odds ratio (OR) que variam 1,22-1,42 por alelo de risco. Quatro SNPs foram associados a AEP agressivo, enquanto três outros SNPs mostrou interações potenciais para PRCA pela história familiar de PRCA (rs8102476; 19q13), cancro do pulmão (rs17021918; 4q22) e câncer de mama (rs10896449; 11q13). Os homens no mais alto vs. quartil mais baixo de número acumulado de alelos de risco teve RUP de 3,70 (IC 95% 2,76-4,97); 3,76 (IC 95% 2,57-5,50) e 5,20 (CI 2,94-9,19 95%) para geral AEP, câncer agressivo e menor idade no momento do diagnóstico, respectivamente. A adição de alelos de risco cumulativos ao modelo contendo a idade no momento do diagnóstico e história familiar de PRCA produziu uma AUC ligeiramente superior (0,69 vs. 0,64).

Conclusão

Estes dados definem um conjunto de riscos alelos associados a AEP em homens de descendência Ashkenazic e indicar possíveis diferenças genéticas para AEP entre populações de ascendência européia e Ashkenazic. O uso de marcadores genéticos pode proporcionar uma oportunidade para identificar homens com maior risco de idade mais jovem da AEP início; no entanto, a sua utilidade clínica em identificar os homens com maior risco de câncer agressivo permanece limitada

Citation:. Agalliu I, Wang Z, Wang T, Dunn A, Parikh H, Myers T, et al. (2013) Caracterização de SNPs Associated com câncer de próstata em homens de Ashkenazic descida do Conjunto de GWAS SNPs identificados: Impacto da história familiar de câncer e cumulativa predição de risco SNP. PLoS ONE 8 (4): e60083. doi: 10.1371 /journal.pone.0060083

editor: Matthew L. Anderson, Baylor College of Medicine, Estados Unidos da América

Recebido: 22 de Agosto de 2012; Aceito: 24 de fevereiro de 2013; Publicação: 03 de abril de 2013

Este é um artigo de acesso aberto, livre de todos os direitos autorais e pode ser livremente reproduzido, distribuído, transmitido, modificado, construído em cima, ou de outra maneira usado por qualquer pessoa para qualquer finalidade lícita. O trabalho é feito disponível sob a dedicação de domínio público da Creative Commons CC0

Financiamento:. Este projecto foi apoiado em parte pelo Exército dos EUA, Departamento de Defesa subvenção (PC001076), do Centro de Câncer Research Einstein (P30CA013330) a partir de o Instituto Nacional do Câncer, por uma concessão Translational Medicine-do Albert Einstein College of Medicine, e do Programa Intramural dos Cancer Institute /National National Institutes of Health. Dr. Ilir Agalliu foi apoiado em parte por uma Mentored Research Scholar Grant (MRSG-11-112-01-CNE) da American Cancer Society. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

Conflito de interesses:. Um dos co-autores (Dr. Zhaoming Wang) deste manuscrito é empregado pela Facilidade Núcleo Genotipagem, SAIC-Frederick, Inc. Além disso, os autores observam que o Dr. Robert D. Burk é um editor Académica da PLOS ONE. No entanto, os autores declaram que não há conflito de interesses e que isso não altera a adesão dos autores para todas as políticas de PLoS ONE sobre partilha de dados e materiais.

Introdução

câncer de próstata ( AEP) é o tumor sólido mais comumente diagnosticado entre os homens nos países desenvolvidos [1], [2]. Este cancro tem uma etiologia complexa, multi-factorial com uma estimativa de 42% de variação doença a ser atribuída a fatores genéticos e 58% a fatores ambientais /estilo de vida [3], [4]. Um dos maiores fatores de risco para esta doença é história familiar de PRCA; ter um parente de primeiro grau com diagnóstico de AEP está associado a um período de dois a elevação de três vezes no risco relativo (RR), e ambos idade precoce ao diagnóstico e vários membros da família afetados são importantes preditores de risco em parentes [5] – [7]. Tomados em conjunto, estes resultados sugerem um componente hereditário importante para o risco de doença.

No entanto, decifrar a base genética para a AEP tem sido um desafio, especialmente porque as mutações genéticas de alto risco único, não foram identificados. Os resultados mais promissores surgiram a partir de estudos de associação do genoma (GWAS) da AEP, que identificaram vários SNPs altamente replicadas e independentes distribuídos por todo o genoma humano [8] – [20]. Estes SNPs conferir individualmente riscos modestos de AEP (RUP de 1,05-1,30) e apenas um subconjunto tem sido associada com agressivo AEP /metastático [21] – [23]. Além disso, alguns alelos de risco afectar próstata no soro (PSA) níveis de [24], [25], que pode ter impacto rastreio AEP. O conjunto de SNPs caracterizadas actualmente identificados através GWAS grande, no entanto, não explicam a maior parte do risco familiar /hereditária para AEP [26] – [28].

Até à data, pelo menos, 40 SNPs distribuídos por todo o genoma aumentar individualmente o risco de AEP. A maioria tem sido replicado em várias populações, incluindo os afro-americanos e asiáticos [29] – [31]. Um estudo recente investigou as associações entre um subconjunto destes GWAS SNPs e risco de AEP em homens de descendência Ashkenazic [32]. Nove dos 29 SNPs que foram investigados nesse estudo foram associados ao risco PRCA em um p nominal 0,05, e três SNPs permaneceu significativa após correção para falso-descoberta. No entanto, este estudo não analisou se o risco variou por idade no momento do diagnóstico, história familiar de AEP ou características patológicas desta doença [32]. Embora os homens de descendência Ashkenazic são predominantemente de ascendência europeia, geneticamente eles constituem um grupo único, com um efeito fundador forte, e diferentes frequências de alelos /haplótipos, assim como, os perfis de desequilíbrio de ligação distintas [33] – [36], que podem afetar o risco de da AEP. Além disso, tem-se argumentado que o fundo genético mais homogênea de uma população fundadora é vantajoso em estudar doenças complexas (por exemplo AEP) que têm uma grande heterogeneidade de locus, uma vez confundindo por estratificação populacional é reduzida [33], [37].

neste relatório, apresentamos as análises entre 31 SNPs seleccionados de GWAS anterior do AEP, utilizando amostras de um estudo de caso-controle grande da PRCA em 2.230 homens de descendência Ashkenazic. Além disso, as associações foram avaliadas por idade no momento do diagnóstico, história familiar de PRCA e outros tipos de câncer, e as características histopatológicas dos tumores. Nós identificamos um grupo de alelos de risco que estão significativamente associados com a AEP nesta população fundadora. Além disso, demonstramos que vários SNPs GWAS estão potencialmente associadas com história familiar de PRCA e outros cânceres comuns, o que pode sugerir uma complexa rede de síndromes de risco de câncer herdado ainda a ser definido. Para avaliar a carga genética cumulativa, que também investigou as associações entre número acumulado de alelos de risco e os riscos de PRCA geral, a agressividade da doença, a idade no momento do diagnóstico e história familiar de PRCA. Nós relatamos que os homens com mais alelos de risco (quartil superior) têm as maiores riscos em comparação com aqueles com o menor número de alelos de risco (isto é, quartil mais baixo). medicina genética tem o potencial para identificar indivíduos em risco antes das décadas necessárias para o desenvolvimento de cancro ou a manifestação de história familiar de câncer. No entanto, são necessárias mais pesquisas para entender melhor como esta informação pode ser útil na prática clínica para identificar homens com maior risco e na redução da morbidade e mortalidade por câncer.

Materiais e Métodos

Estudo da População

Descrição pormenorizada dos procedimentos população de estudo, a metodologia e o recrutamento de recolha de dados foram descritos anteriormente [38], [39]. Resumidamente, casos PRCA (n = 979) e controles (n = 1.251) foram recrutados a partir da comunidade judaica Ashkenazi através de cartas e anúncios de 1998 a 2005. Todos os homens incluídos no estudo satisfizeram os critérios de ter ambos os pais de descendência Ashkenazic, completou um auto-administrada questionário epidemiológico, e forneceu uma amostra de ADN extraído a partir de sangue ou bochecho, como descrito anteriormente [38], [39]. Casos e controles foram, em média, 68 anos de participação, ea maioria ( 75%) dos participantes tinham obtido uma faculdade ou pós-graduação grau /profissional (ver Tabela S1). Quase todos os casos (95%) e controles (98%) tinham sido submetidos a testes de PSA no soro ou exame de toque retal (DRE) para o rastreio AEP. Casos foram duas vezes mais provável como controles para relatar um parente de primeiro grau com câncer de próstata (28% vs. 14%, p 0,0001) [38], [39]

A média de idade no momento do diagnóstico PRCA era. 65 anos e na maioria dos casos (85%) foram diagnosticados por causa de um PSA anormal ou teste DRE. Clínica informação sobre pontuação de Gleason, e extensão da doença com base na capacidade de invasão tumoral, tumor presentes em margens de ressecção, de próstata a invasão da cápsula, envolvimento vesícula seminal e comprometimento de linfonodos foi obtido a partir de relatórios de patologia de biópsias de próstata ou tecidos de prostatectomia radical; registos estavam disponíveis em 92% dos casos. Aproximadamente dois terços dos casos teve uma pontuação de Gleason de 2-6, 25% tiveram uma pontuação de Gleason de 7, e 12% tinham Gleason score 8-10 (Tabela S1); cerca de metade dos casos foram classificados como tendo AEP agressiva [38,39).

Seleção de SNPs e métodos de genotipagem

Foi selecionado um total de 31 SNPs em regiões genômicas diferentes com base no acumulado evidência de associação com PRCA em vários relatórios grandes GWAS publicados no momento que este estudo foi desenhado [8] – [20]. Estes SNPs também incluídas variantes que foram relatados para ser associado com prca agressivo [21] – [23] e /ou os níveis de PSA no soro [24], [25]. Informações detalhadas sobre esses SNPs está disponível no NCBI dbSNP: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP. TaqMan ensaios de genotipagem personalizado (ABI, Foster City, CA, EUA) foram projetados para cada SNP e otimizado com base em concordância com os dados HapMap. Um total de 936 casos e 1.223 controles com DNA suficiente foram genotipados com sucesso durante 31 SNPs. O grau de dados em falta genótipo variou entre os 31 SNP que variam de 1% a 11% (média de 2% para todos os SNPs). Um limiar de taxa de conclusão de 85% por amostra foi utilizado como aceitável. Para controle de qualidade (QC) 21 indivíduos foram genotipados em duplicado e a taxa de concordância global foi de 99,9%.

Análise Estatística

Análise individual SNP.

A distribuição dos alelos SNP e os genótipos foi avaliada separadamente para casos e controles, e desvio de freqüências genotípicas de Hardy-Weinberg (HWE) entre os controles foi avaliada por c2-testes. Todos os SNPs foram em HWE. regressão logística não condicional foi usado para examinar a associação entre SNPs e risco de AEP e para calcular odds ratio (OR) e intervalos de 95% de confiança (IC) [40] para associações específicas de alelo e específicas de genótipo. Em análises de nível de genótipo (apresentada na Tabela S2) examinamos primeiro modelos onde comparamos homens heterozigotos (por exemplo, TC) e homozigotos para a menor freqüência do alelo (por exemplo TT) para homens homozigotos para a maior freqüência do alelo (por exemplo CC -usado como referência ), com base na distribuição de frequência dos genótipos em controlos. Então nós também analisou modelos dominante (por exemplo, TT e CT vs. CC) e recessiva (por exemplo TT vs. CT e CC). As associações entre SNPs e risco AEP foram ajustados para idade no momento do diagnóstico (casos) e idade à participação no estudo (controles). ajuste adicional para a história de primeiro grau família de PRCA e PSA ou screening DRE não se alterou substancialmente as estimativas RUP para os genótipos SNP, assim, os modelos finais apresentados foram ajustados apenas para a idade. Para as análises a nossa principal usando modelos aditivos alélicas, foi utilizado um p = 0,002 (frente e verso) para indicar um resultado estatisticamente significativo para explicar comparações múltiplas de 31 SNPs individuais (Bonferroni corrigido limiar de p-valor). Um procedimento de permutação também foi utilizado para explicar o efeito de comparações múltiplas de 31 GWAS SNPs [41]. Pares de rótulos de caso-controle e idades foram permutadas, a fim de aproximar a distribuição dos valores de p ajustadas por idade sob a hipótese nula. Idade e etiquetas de caso-controle foram permutados juntos para preservar qualquer relação que possa existir entre idade e estado de caso-controle e permitir que os valores de p ajustadas por idade deve ser calculado para cada permutação que foram consistentes com a análise original. Para cada permutação, modelos aditivos alélicas foram ajustados para 31 SNPs. Os valores de p de permutação pode ser interpretada como a probabilidade de observar um valor de p menor ou igual ao que foi observado para uma dada ordem estatística sob a hipótese nula de não associação entre AEP e qualquer um dos SNPs 31 [41]. Um SNP foi considerada estatisticamente significativamente associada com PRCA se o valor-p permutada foi ≤0.05 (frente e verso). Temos utilizado esta metodologia em outro estudo que analisa a associação entre SNPs nos genes de reparo de DNA e risco de AEP responsáveis ​​por comparações múltiplas [42]

Nós também examinaram a associação entre SNPs e PRCA acordo com estratos definidos pelo escore de Gleason, e uma medida composta da gravidade da doença. Para estas análises, os casos de câncer de próstata foram agrupados em dois estratos: aqueles com pontuação de Gleason 2-6 e aqueles com pontuação de Gleason de 7-10. câncer de próstata agressivo foi definido como tendo ou um escore de Gleason 7-10 ou pelo menos duas das seguintes características documentados no relatório de patologia: invasão tumoral, tumor presentes em margens de ressecção, de próstata a invasão da cápsula, envolvimento vesícula seminal e node /ou linfa envolvimento. A frequência de alelos SNP (modelo aditivo de alelos) ou genótipos (para modelos dominantes ou recessivos e baseada no genótipo) em cada grupo de casos (ou seja, aqueles com mais agressivo vs. menos agressivos ou aqueles com altos (7-10) e baixas (2-6) cancros escore de Gleason) foram comparados com a frequência de alelos /genótipos entre os controles usando modelos de regressão logística politômicos [43]. Nós também testamos a heterogeneidade das RUP estimativas de associações de SNPs entre menos vs. agressiva PRCA mais agressivo e entre tumores com Gleason score 2-6 vs. 7-10 para identificar SNPs significativamente associada com doença avançada, mas não com câncer menos agressivo e vice -versa [40]

As associações entre SNPs e risco AEP foram examinados em estratos definidos por idade no momento do diagnóstico: ≤60 idade e 60 anos para explorar se SNPs foram associados com nova do início AEP, bem como pela família história da PRCA (sim x não), e pela história familiar de outros cancros comuns, incluindo pulmão, colorretal, mama, ovário e cancro da bexiga. Para testar modificação de efeito, termos de interação entre genótipos de SNPs e idade (≤60, 60 anos) ou história familiar de câncer (ou seja, próstata, pulmão, colorretal, mama, ovário ou da bexiga) foram incluídos em modelos contendo o genótipo principal efeitos em modelos de regressão logística separadas. A probabilidade log de modelos reduzidos com os principais efeitos só foram comparados com a probabilidade log de modelos totalmente saturadas que também continham os termos de interação, utilizando um teste da razão de verossimilhança para avaliar a significância estatística dos termos de interacção (s) [44]

analisa

múltiplos alelos de risco.

Para os 15 SNPs que foram associados com PRCA em um p≤0.05 nominal e dois SNPs (rs10934853 e rs9364554) que tinham valores de p de 0,055 e 0,057, respectivamente, a partir de alelos modelos aditivos (total de 16 SNPs autossômicas e 1 SNP no cromossomo X); foi calculado o número acumulado de alelos de risco que cada sujeito realizada pela soma ao longo dos alelos de risco (para os SNPs que foram inversamente associado com PRCA foi utilizado o /alelo principal referência como o alelo de risco). Foi examinada a distribuição do número de alelos de risco entre casos e controles AEP e depois criou quatro categorias de número de alelos de risco, selecionando pontos de corte baseados em quartis da distribuição entre os controles. Nós investigamos associações entre o número cumulativo de alelos de risco (tanto contínuas e categóricas) e os riscos de PRCA geral, bem como a agressividade da doença utilizando regressões logísticas de logística e politômicos, respectivamente, o ajuste para idade. Nós também examinaram associações entre número acumulado de alelos de risco e PRCA em estratos definidos por idade no momento do diagnóstico (≤60 vs. 60 anos) e pela história familiar de PRCA (sim x não). Finalmente, foram calculadas as estatística-C (equivalente à área sob operacional do receptor) curvas características (ROC: AUC) por três modelos de regressão logística: o primeiro modelo incluiu apenas o número acumulado de alelos de risco, o segundo incluíram idade (que idade usado no momento do diagnóstico de casos e idade à participação dos controles) e história familiar de PRCA; eo terceiro modelo incluiu o número acumulado de alelos de risco além da idade e história familiar de AEP para avaliar e comparar o valor preditivo destas variáveis ​​em discriminar indivíduos com AEP e sem câncer. Foram comparadas as curvas da AUC para todos os três modelos para o risco global da AEP, bem como agressiva fenótipo AEP. SAS versão 9.2 (SAS Institute, Carry NC) e Stata versão 11 (Stata Corporation, College Station, TX) foram utilizados para todas as análises estatísticas.

Resultados

Individual Análises SNP

a Tabela 1 apresenta as associações entre 31 SNPs previamente identificados em estudos AEP GWAS e risco global de PRCA em homens de descendência Ashkenazic usando modelo aditivo alélicas. Em geral, 15 SNPs foram associados a AEP no p≤0.05 nominal e destes, 8 SNPs foram associados com risco de AEP em p≤0.002 (limiar P-valor corrigido para comparações múltiplas e apresentados em negrito na Tabela 1). O procedimento de permutação ajuste para múltiplas comparações produziu os mesmos resultados que mostram os mesmos 8 SNPs para ser estatisticamente significativamente associados com o risco prca em modelos aditivos alélicas (valores de p permutados ≤0.05). A maioria das associações observadas foram modestos com RUP que vão desde de 1,22-1,42 por alelo de risco (ou RUP de 0,66 a 0,80 para os SNPs inversamente associados com a AEP). Resultados de-nível genótipo incluindo análises de modelos dominantes e recessivos são apresentados na Tabela S2.

Em seguida, examinamos as associações entre os 31 SNPs e PRCA de acordo com características patológicas da PRCA (menos vs. câncer mais agressivo ), utilizando modelos de regressão logística politômicos ajustados para idade (Tabela 2). Nesta análise, dois SNPs (rs17632542 em 19q13 e rs5945619 em Xp11) foram associados a AEP não agressivo; três outros SNPs (rs7679673 em 4q24, rs9364554 em 6q25 e rs10993994 em 10q11) foram associados com o câncer mais agressivo e um SNP (rs6983267 em 8q24) foi associado com ambas as formas de PRCA usando um p = 0,002 como ponto de corte para significância estatística. SNPs que apresentaram riscos estatisticamente significantes para mais agressivo, mas não para o câncer menos agressivo foram: rs7679673 (OR = 0,81; IC 95%: 0,69-0,84; p = 0,002), rs9364554 (OR = 1,37; IC 95% 1,13-1,65; p = 0,001) e rs10993994 (OR = 1,26; IC 95%: 1,08-1,47; p = 0,002). rs6983267 SNP em 8q24, foi associado ao AEP menos e mais agressivo com RUP de 1,31 (p = 0,001) e 1,36 (p 0,0001) por alelo de risco, respectivamente. Os resultados foram semelhantes quando os casos foram estratificados pelo escore de Gleason: 2-6 vs. 7-10 (dados não mostrados)

Para explorar se qualquer um dos SNPs foram associados com um início de idade em. AEP início, examinamos risco de AEP em estratos definidos por idade no momento do diagnóstico: ≤60 vs. 60 anos e SNPs presentes que foram associados com nova do início AEP: idades ≤ 60 anos (ver Tabela S3). Dois SNPs, rs2660753 em 3p12 e rs10896449 em 11q13, foram associados com menor idade (≤ 60 anos) no momento do diagnóstico AEP, mas não com idades mais avançadas (p-valores para as interações foram 0,04 e 0,02, respectivamente). Para rs2660753, homens com idade ≤ 60 anos, com os genótipos CT e TT tinha RUP de 1,46 e 2,48 para a AEP, respectivamente, em comparação com os homens com o genótipo CC. Considerando que, na mesma categoria de idade, para homens rs10896449 com os genótipos AG e AA teve RUP de 0,68 e 0,33, respectivamente, em comparação com os homens com o genótipo GG.

Nós também examinou se o risco de AEP associados a estes SNPs variaram de acordo com história familiar (FH) de AEP ou FH de outros cânceres comuns, ou seja, pulmão, colorretal, mama, ovário e cancro da bexiga utilizando informações sobre FH de câncer fornecida pelos participantes (ver Tabela S4). Para primeiro grau FH de PRCA, rs8102476 SNP em 19q13 mostrou um potencial de interação (p = 0,02), onde os homens com FH da AEP e CC ou CT /TT genótipo teve RUP de 2,99 (95% CI: 2.12-4.22) e 1,63 (IC 95%: 1,20-2,20), respectivamente, em comparação com os homens com genótipo CC, mas sem FH de PRCA (Tabela S4a). Para FH de outros tipos de câncer, que previu que, se houve uma associação síndrome semelhante, devemos ver o genótipo risco aumentado em casos com FH de um câncer específico (por exemplo, o cancro do pulmão) em relação aos controles sem FH de câncer de pulmão, e a associação não devem estar presentes em casos prca sem FH de cancro do pulmão em comparação com controlos sem FH de cancro do pulmão. Por outro lado, se o genótipo de risco foi associada especificamente com prca independente de cancro do pulmão, não deve haver nenhuma diferença na associação do alelo de risco em homens com ou sem FH de cancro do pulmão em comparação com os controlos sem um FH de cancro do pulmão. Considerando que, se o genótipo de risco foi associado com câncer de pulmão, que deve detectar uma associação de controles com um FH de câncer de pulmão vs. controles sem FH de câncer de pulmão, como proposto recentemente por Ghosh et al [45]. Tabelas S4B e S4C associações presentes de SNPs com PRCA estratificados por qualquer FH de câncer de pulmão ou qualquer FH de câncer de mama, respectivamente (não houve associação estatisticamente significativa com FH de cólon /reto, câncer de ovário ou da bexiga e, portanto, esses dados não são apresentados ). Foram observados dois SNPs que tiveram interações potenciais com riscos de PRCA e outro câncer: rs17021918 em 4q22 e qualquer FH de câncer de pulmão (p para interação = 0,03), e rs10896449 e qualquer FH de câncer de mama (p para interação = 0,01)

risco alelos múltiplos Análise

Desde GWAS SNPs foram identificados em regiões independentes do genoma, estávamos interessados ​​em examinar risco de AEP em relação aos números cumulativos de alelos de risco que um indivíduo carrega. A Figura 1 apresenta a distribuição do número de alelos de risco entre os casos e controles AEP. Casos realizadas, em média, um alelo de risco adicional em comparação com os controles (média de 17 vs 16 alelos de risco em casos e controles, respectivamente; p 0,0001). Havia um risco crescente de PRCA com quartis crescentes de número acumulado de alelos de risco (Tabela 3; p de tendência 0,0001), onde os homens no quartil mais elevado teve um OR de 3,70 (IC 95%: 2,76-4,97) para AEP em comparação com aqueles no quartil mais baixo. No entanto, os homens no mais alto vs. quartil mais baixo de número de alelos de risco teve RUP semelhantes para PRCA não agressivo (OR = 3,84; IC 95%: 2,60-5,69) câncer agressivo vs. (OR = 3,76; IC 95%: 2,57 -5,50), respectivamente. Quando os dados foram estratificados por idade no momento do diagnóstico AEP, o número médio de alelos de risco cumulativos foi ligeiramente maior entre os casos diagnosticados na idade de 60 anos ou mais jovens (alelos 17,3 risco) em comparação com casos diagnosticados em idade 60 anos (16,8 alelos de risco) ; No entanto, o número de alelos de risco para ambos os grupos de estudo foi maior em comparação com os controlos (o número médio de alelos de risco em controlos foi de 15,5 tanto envelhecido ≤60 e 60 anos de participação). A Tabela 3 apresenta os resultados estratificados por idade ao diagnóstico e como os homens observados com idade ≤ 60 anos no momento do diagnóstico tiveram uma OR de 5,20 (IC 95%: 2,94-9,19) para AEP ao comparar o mais alto quartil mais baixo vs.; enquanto que entre os homens com idade 60 anos houve um OR = 3,30 (IC 95% 2,32-4,68). Curiosamente, as RUP foram semelhantes quando se compara mais alto quartil mais baixo vs. do número de alelos de risco na análise estratificada por história familiar de primeiro grau da PRCA (Tabela 3).

As linhas contínuas representam o número médio de alelos de risco em controles (linha preta) e casos (linha vermelha). A seta indica a mudança no número médio de alelos de risco entre casos e controles. Abreviatura, SD:. Desvio padrão

Finalmente, em relação a capacidade preditiva da idade no momento do diagnóstico, história familiar de PRCA e número acumulado de alelos de risco em discriminar pacientes com AEP vs controles, bem como na previsão de risco de cancro mais agressivo. Nós equipado três modelos de regressão logística separados para ambos os resultados: ou seja AEP geral, bem como câncer agressivo; o primeiro modelo incluiu apenas o número acumulado de alelos de risco, o segundo continha idade e história familiar de PRCA, eo terceiro modelo incluiu o número acumulado de alelos de risco além da idade e história familiar de PRCA. A Figura 2 mostra as curvas ROC para estes três modelos de risco global de PRCA. Curiosamente, a AUC para o risco global AEP para o modelo que incluía apenas o número de alelos de risco em comparação com aquele que incluíram idade no momento do diagnóstico e história familiar de PRCA resultou em um valor semelhante de 0,64 (Figura 2). A adição de número de alelos de risco para o modelo que contém a idade no momento do diagnóstico e história familiar (FH) de PRCA melhorou ligeiramente o valor preditivo para PRCA geral (a AUC aumentou 0,64-0,69, respectivamente). Resultados para PRCA agressivo foram semelhantes aos observados para o risco global da AEP; a AUC para PRCA agressiva aumentou ligeiramente 0,66-0,71 depois de adicionar o número acumulado de alelos de risco ao modelo contendo idade e FH de PRCA (dados não mostrados).

Discussão

neste estudo, nós examinamos as associações entre 31 SNPs identificados por GWAS anterior do PRCA em um grande estudo de caso-controle de homens de ascendência judaica Ashkenazi. No geral, 8 SNPs mostraram associações com PRCA em p≤0.002 após o ajuste para comparações múltiplas de 31 testes independentes. A maioria das associações observadas entre o GWAS SNPs e AEP foram modestos (RUP entre 1,22 e 1,42) como previamente relatado em outra GWAS da AEP [8] – [20]. Além disso, quando examinamos a associação entre o número cumulativo de alelos de risco e PRCA observou-se uma OR de 3,70 (IC 95% 2,76-4,97) para AEP comparando homens no mais alto quartil mais baixo vs.. Para o nosso conhecimento, somente a mama NCI e Prostate Cancer Cohort Consortium realizou uma análise semelhante e eles relataram um OR de 5,55 (CI 4,85-6,35 95%) para AEP ao comparar maior para o menor decis para o número de alelos de risco em mais de 10.000 casos e controlos [46]. Embora o tamanho da amostra era menor, os nossos resultados no entanto, são semelhantes aos do estudo NCI Coorte Consórcio indicando que quanto maior o número de alelos de risco a um homem transportadoras, maior o risco. No entanto, a adição de número de alelos de risco para o modelo que contém a idade no momento do diagnóstico e história familiar de PRCA melhorou ligeiramente o valor preditivo (a AUC aumentou de 0,64 a 0,69 para PRCA geral, e 0,66-,71 para PRCA agressivo) em nosso estudo . Isto indica que a utilidade clínica desses SNPs como preditores de PRCA é limitada no momento, embora uma análise mais aprofundada é necessária para a estratificação de homens para fins de rastreio. No entanto, os marcadores genéticos da doença pode ser identificada à nascença; Considerando, outras variáveis ​​de estratificação de risco, tais como o número de parentes afetados requer o envelhecimento dos membros da família, uma vez AEP é uma doença com a idade tardia de início (idade média de 70 anos). Isto pode fornecer uma janela de oportunidade para a prevenção como o nosso conhecimento da história natural e patogênese da AEP melhora.

No que diz respeito às populações Ashkenazitas, um estudo recente investigou as associações entre 29 GWAS SNPs e risco de AEP entre os 963 casos, principalmente a partir de Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), e um conjunto de 613 controles de MSKCC, e 1.241 controles adicionais de Nova York e Israel [32]. Entre os participantes com dados completos de genotipagem (875 casos e 1.810 controles) nove SNPs foram relatados para ser associado com o risco de AEP em modelos ajustadas por idade em um p nominal 0,05, enquanto apenas três SNPs (rs4242382, rs7931342 e rs10896449) manteve-se estatisticamente significativa após ajustando para uma taxa de detecção falsa. Tomados em conjunto, este relatório anterior [32], e nosso estudo genotipados 29 e 31 SNPs, respectivamente, no entanto, apenas 12 SNPs sobreposta entre os dois estudos. Nós não genotipagem de SNPs rs4242382 (8q24) e rs7931342 (11q13) em nossa população de estudo; no entanto, o seu resultado para rs10896449 em 11q13 (OR = 0,80; IC 95% ,68-0,93; p = 0,005) foi semelhante ao nosso e confirmou a importância deste alelo de risco SNP para AEP. Para rs6983267 em 8q24 é um relato de OU = 1,34 (p-valor = 5,7 × 10

-7) associado com o alelo G, em comparação com o alelo T, ao passo que Vijai et ai. [32], relatou uma associação inversa baseada na utilização de um alelo de referência diferente: OR = 0,83 para T vs. G alelo (p = 0,018). No entanto, a associação inversa é devido apenas a um grupo de comparação de referência em que o estudo e [32] não devido a diferenças de frequências de alelos (a frequência do alelo T foi semelhante em ambos os estudos: 52% e 50%, e é semelhante à a frequência na população caucasiana de 51%). Vijai et al [32] não examinou risco por características patológicas da AEP, por idade no momento do diagnóstico AEP ou por histórico familiar de AEP ou outros tipos de câncer. Não há outros grandes estudos de GWAS SNPs e AEP foram realizados em populações ashkenazim, e este é o primeiro estudo para recrutar um grupo de controle comparáveis ​​permitindo várias análises de variáveis ​​independentes.

Nós não observamos grandes heterogeneidades no SNP-associações entre AEP menos agressivo e mais agressivo ou pontuação de Gleason (2-6 vs. 7-10). Três SNPs: rs7679673 em 4q24 (OR = 0,81; p = 0,002), rs9364554 em 6q25 (OR = 1,37; p = 0,001) e rs10993994 em 10q11 (OR = 1,26; p = 0,002) foram associados com o câncer mais agressivo, mas não doença menos agressiva, usando p = 0,002 como ponto de corte para significância estatística.