Abstract

Muitos cancros epiteliais, particularmente cânceres do trato gastrointestinal, permanecem doenças de mau prognóstico, devido à resistência à terapia citotóxica e recorrência local ou metastático. Mostrámos previamente que a apoptose de células cancerosas esofágicas incompetentes induzir autofagia em resposta à exposição a agentes quimioterapêuticos, e isto pode facilitar a sua recuperação. No entanto, conhecidos inibidores farmacológicos de autofagia não poderia aumentar a citotoxicidade. Neste estudo, nós examinamos dois, indutores autofagia clinicamente aprovados conhecido, rapamicina e lítio, para os seus efeitos sobre a quimio-sensibilidade nas células cancerosas incompetentes apoptose. Ambos lítio e rapamicina foram mostrados para induzir autofagossomas em esôfago e células de câncer colorretal pela análise western blot de isoformas LC3, morfologia e FACS quantificação de Cyto-ID ou mCherry-GFP-LC3. Análise do fluxo autofágica indica processamento autophagosome ineficiente em pilhas de lítio tratada, enquanto rapamicina células tratadas mostraram fluxo eficiente. A viabilidade e a recuperação foi avaliada por ensaios clonogénicos. Quando combinada com o agente quimioterapêutico 5-fluorouracilo, a rapamicina foi protectora. Em contraste, de lítio mostrou forte aumento da morte de células não apoptóticas. A combinação de lítio com 5-fluorouracilo ou oxaliplatina foi então testado no murganho singénico (BALB /c), cancro colo-rectal modelo CT26. Quando um ou outro agente quimioterapêutico foi combinado com lítio foi conseguida uma redução significativa no volume do tumor. Além disso, a sobrevivência foi aumentada dramaticamente no grupo de combinação (p 0,0001), com 50% dos animais que atingiram cura a longo prazo, sem re-ocorrência ( 1 ano sem tumor). Assim, o tratamento com a combinação de lítio pode melhorar substancialmente a eficácia de agentes quimioterapêuticos em células cancerosas deficientes em apoptose. Indução de autofagia comprometido pode contribuir para este citotoxicidade

Citation:. O’Donovan TR, Rajendran S, O’Reilly S, O’Sullivan GC, McKenna SL (2015) Lithium modula Autophagy no esôfago e câncer colorretal Cells e aumenta a eficácia de agentes terapêuticos

In Vitro

e

In Vivo

. PLoS ONE 10 (8): e0134676. doi: 10.1371 /journal.pone.0134676

editor: Ilya Ulasov, sueco Neuroscience Institute, United States