Abstract

Objectivo

polimorfismo alélico no códon 72 do tumor p53 gene supressor provoca desequilíbrio da expressão da proteína p53. Estudos anteriores mostraram associação entre o polimorfismo de alelos no códon 72 do gene p53 com o risco de câncer de ovário (OC); no entanto, os resultados são inconclusivos e contraditórios. Portanto, realizamos esta meta-análise para investigar a relação entre p53 códon 72 Arg . Pro polimorfismo e suscetibilidade geral OC

Métodos

Foram pesquisados ​​todos os estudos publicados elegíveis com base na associação entre códon 72 da p53 Arg Pro polimorfismo eo risco de OC. Os dados foram reunidos a partir de estudos individuais e meta-análise foi realizada. odds ratio agrupados (OR) e IC 95% foram calculados para o contraste alelo, homozigoto, heterozigoto, modelos genéticos dominantes e recessivos.

Resultados

Um total de doze estudos compreendendo de 993 casos de criminalidade organizada e 1264 controles saudáveis ​​foram incluídos nesta meta-análise. No geral, nenhuma associação significativa foi detectada pela transportadora alelo Pro (Pro vs. Arg: p = 0,916; OR = 0,980, IC 95% = 0,677-1,419), homozigoto (Pro /Pro vs. Arg /Arg: p = 0,419; OR = 0,731, IC 95% = 0,341-1,564), heterozigotos (Arg /Pro vs. Arg /Arg: p = 0,248; OR = 1,237, IC 95% = 0,862-1,773), dominante (Pro /Pro + Arg /Pro vsArg /Arg: p = 0,699; OR = 1,089, IC 95% = 0,706-1,681) e recessiva (Pro /Pro vs Arg /Arg + Arg /Pro: p = 0,329; OR = 0,754, IC 95% = 0,428-1,329 ) modelos genéticos, respectivamente. Além disso, na análise estratificada por etnia, não houve associação significativa desse polimorfismo com risco de OC foi encontrado na população caucasiana.

Conclusões

Esta meta-análise sugeriu que códon 72 do p53 Arg polimorfismo Pro não pode contribuir de forma significativa na susceptibilidade a cancro do ovário. No entanto, são necessários futuros estudos amplos e com interações gene-gene e gene-ambiente para validar esses achados

Citation:. Alqumber MAA, Akhter N, Haque S, Panda AK, Mandal RK (2014) avaliaram a associação entre p53 Codon 72 Arg Pro Polimorfismo e Risco de Câncer de Ovário: A Meta-Analysis. PLoS ONE 9 (4): e94874. doi: 10.1371 /journal.pone.0094874

editor: Klaus Roemer, Universidade de Saarland Medical School, Alemanha |

Recebido: 02 de janeiro de 2014; Aceito: 20 de março de 2014; Publicação: 18 de abril de 2014

Direitos de autor: © 2014 Alqumber et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

câncer de Ovário (OC) é o carcinoma mais comum. entre as mulheres com mau prognóstico. É a sexta maior causa de morte entre as doenças malignas ginecológicas em mulheres em todo o mundo [1], [2]. A etiologia da OC ainda é pouco claro e estudos epidemiológicos sugeriram que a susceptibilidade à OC de um indivíduo é influenciada por vários factores genéticos [3]. No entanto, não há nenhuma técnica de rastreio completa para esta malignidade, indicando que a identificação de um gene relacionado com o risco de CO pode melhorar o diagnóstico precoce e prevenção desta doença mortal.

O gene supressor tumoral p53 (TP53 em 17p13), reconhecido como “o guardião do genoma”, desempenha um papel significativo na parada do ciclo celular, a senescência, reparar danos no DNA, regula o ciclo celular e exige mutações de perda de função para a formação de tumor [4].

As funções da proteína p53, interferindo com reguladores centrais de hipoxia que medeiam a angiogénese, e, eventualmente, inibir a produção de factores pró-angiogénicos e inibidores de angiogénese endógenos [5], [6], [7]. A capacidade da p53 para eliminar o excesso de células, danificadas ou infectadas por apoptose é essencial para a regulação da proliferação de células em organismos multicelulares. A expressão diferencial de p53 em vários cancros e associação dos níveis de p53 no soro com tumores malignos salienta o papel de significância de p53 em malignidade [8], [9]. Os principais modos de inactivação do gene TP53 são substituições de base única e perda de alelos, com a inactivação de proteínas virais ou celulares [10].

Vários polimorfismos foram detectados em ambos codificação e região não codificadora deste gene [ ,,,0],11]. Um importante germe de nucleótidos única linha polimorfismo no domínio rico em prolina do exão 4 do gene de p53 induz uma arginina para prolina mudança resíduo na posição do aminoácido 72 [12]. As duas formas polimórficas (Pro72 e Arg72) do gene p53 têm diferentes estruturas primárias, migração electroforética e as propriedades funcionais [13]. A arginina (Arg72) alelo aumenta a capacidade da p53 para localizar a mitocôndria e induzir a morte celular, enquanto que o alelo prolina (Pro72) conferir um menor potencial de apoptose e um aumento da captura celular na fase G1 do ciclo celular [14].

Considerando o significado funcional do gene p53 na carcinogénese, especula-se que codão Arg 72 polimorfismo PRO pode ser um factor potencial para susceptibilidade OC. Ultimamente, vários estudos de caso-controle epidemiológicos avaliaram a associação entre p53codon 72 Arg Pro polimorfismos e risco de OC [15] – [26]. Apesar de vários estudos em todo o mundo, a associação putativa entre p53 códon 72 Arg polimorfismo genético Pro eo risco OC permanece incerto e carece de consenso. Portanto, para obter uma conclusão mais precisa da possível associação entre p53 códon 72 Arg polimorfismo Pro eo risco OC, uma meta-análise foi realizada com base em estudos publicados elegíveis

Materiais e Métodos

estratégia de busca publicação

Foi realizado um PubMed (Medline), EMBASE e Google Scholar busca de banco de dados web que abrange todos os artigos de pesquisa publicados com uma combinação das seguintes palavras-chave: “gene p53 (polimorfismo ou mutação ou variante) e carcinoma do ovário ou câncer de ovário, tumor susceptibilidade (última actualização em novembro de 2013). Todos os estudos pesquisados ​​foram recuperados e suas listas de referências foram verificadas, bem como para outros estudos relevantes. Quando, mais do que um de uma mesma população foi incluído em várias publicações, apenas o estudo mais recente ou completa foi incluído nesta meta-análise. Desde então, esta é uma meta-análise de artigos publicados com base na associação de p53 códon 72 Arg . Polimorfismo Pro eo risco OC, aprovação de modo ético não foi necessário para este estudo

critérios

inclusão e exclusão

a fim de minimizar a heterogeneidade e facilitar a interpretação adequada deste estudo, artigos publicados incluídos na meta-análise atual teve que satisfaçam todos os seguintes critérios de inclusão: a) estudos devem ter um corte transversal, caso-controle ou coorte design, b) deve avaliaram a associação entre p53 códon 72 Arg Pro polimorfismo eo risco OC, c) recrutados patologicamente ou confirmado histologicamente pacientes OC e controles saudáveis, d) têm frequência de genótipo disponível no caso e controle, e) e publicado em Inglês língua. Além disso, quando o estudo de caso-controle foi incluído por mais de um artigo de pesquisa usando a mesma série de casos, foi selecionado o estudo que incluiu o maior número de indivíduos. Por outro lado, as principais razões para a exclusão estudo foram, sobreposição dos dados, caso apenas estudos, artigos de revisão, e freqüências genotípicas ou números não são relatados. O processo de selecção estudo foi mostrado na forma de fluxograma da Figura S1 (PRISMA Diagrama de Fluxo).

Extração de dados e avaliação da qualidade

Para cada publicação de pesquisa recuperada, a avaliação da qualidade metodológica e extração de dados foram independentemente abstraído em duplicidade, usando um protocolo padrão por dois investigadores independentes. formulário de dados de coleta foi usado para garantir a precisão dos dados recolhidos pelo rigorosamente seguindo os critérios de inclusão e exclusão acima mencionados. As principais características abstraídas dos estudos recuperados incluiu o nome do primeiro autor, ano de publicação, país de origem, o número de casos e controles, tipo de estudo, e freqüências genotípicas. Casos associados à discordância sobre qualquer item dos dados dos estudos de pesquisa coletados foram amplamente debatido com os investigadores para alcançar um consenso final.

A análise estatística

A fim de examinar a relação entre códon 72 do p53 Arg polimorfismo Pro e risco OC, RUP reunidas e seus correspondentes ICs de 95% foram estimados. Heterogeneidade hipótese foi examinada pela Q-teste do qui-quadrado com base em [27]. A heterogeneidade foi considerado significativo quando p-valor 0,05. Os dados de comparação single foi combinados usando modelo de efeitos fixos [28] quando não há heterogeneidade apresentada. Caso contrário, foi utilizado o modelo de efeitos aleatórios [29] para a partilha de propósito. Além disso, eu

2 estatísticas foi utilizado para quantificar a variabilidade inter-estudo e valores maiores sugeriu um crescente grau de heterogeneidade [30]. Hardy-Weinberg (HWE) nos controles foi calculado através do teste do qui-quadrado. assimetria gráfico de funil foi estimada pelo teste de regressão linear de Egger, que é um tipo de metodologia de regressão linear para medir a assimetria gráfico de funil na escala de logaritmo natural do OR. O significado do intercepto foi determinada pelo teste t de significância de p-valor 0,05 como representação de viés de publicação estatisticamente significativa [31]. Além disso, a análise de subgrupo foi realizada pela etnia, e a etnia foi definido principalmente em caucasianos. A análise comparativa dos softwares ‘meta-análise’ foi realizada usando o endereço url https://www.meta-analysis.com/pages/comparisons.html. A Comprehensive Meta-Analysis (CMA) programa de software Versão 2 (Biostat, EUA) foi escolhido e utilizado para realizar todas as análises estatísticas envolvido neste estudo.

Resultados

Características dos estudos incluídos

de acordo com a nossa selecção (inclusão-exclusão) critérios, um total de doze artigos de pesquisa foram finalmente incluídos através de pesquisa bibliográfica do PubMed (Medline), EMBASE e bases de dados da web do Google Acadêmico nesta meta-análise. Todas as publicações de pesquisa recuperados foram examinados cuidadosamente pela leitura dos títulos e resumos e os textos completos dos artigos de pesquisa potencialmente relevantes foram ainda verificados quanto à sua aptidão para a meta-análise atual. Estudos tanto mostrando p53 códon 72 Arg polimorfismo Pro para prever a sobrevida em pacientes OC ou considerando variantes p53 como indicadores para a resposta à terapia foram excluídos imediatamente. Da mesma forma, também foram excluídos estudos que investigam os níveis de mRNA p53 ou expressão da proteína ou artigos de revisão pertinentes. No presente meta-análise, foram incluídos apenas estudos de caso-controle ou coorte com frequência de todos os três genótipos. Além da pesquisa de banco de dados, as listas de referências presentes nos artigos recuperados foram também verificados para outras publicações de pesquisa potenciais (Tabela 1). Distribuição de genótipos, frequência menor alelo (MAF) e HWE nos controles e processos foram apresentados na Tabela 2.

O viés de publicação

enredo e funil de Begg teste de Egger foram realizados para avaliar o viés de publicação entre os estudos selecionados para a meta-análise. A aparência da forma de funil foi parcelas pareciam ser simétricos em todos os modelos genéticos. O teste de Egger foi realizada para fornecer a evidência estatística do gráfico de funil. Os resultados mostraram ausência de viés de publicação entre todos os modelos de comparação (Tabela 3).

Avaliação de heterogeneidade

A fim de analisar a heterogeneidade entre os estudos selecionados, Q-teste e I

2 estatísticas foram empregados e heterogeneidade foi observada em todos os cinco modelos genéticos. Por isso, foi aplicado modelo de efeitos aleatórios para sintetizar os dados (Tabela 3)

Associação de p53 códon 72 Arg . Polimorfismo Pro e OC susceptibilidade

Nós reunidos todos os doze estudos juntos e isso resultou em 1264 controles e 993 casos de criminalidade organizada, a avaliar a associação global entre p53 códon 72 Arg polimorfismo Pro eo risco OC. No geral análise agrupada não sugerem qualquer correlação entre p53 códon 72 Arg polimorfismo Pro e risco de OC em todos os cinco modelos de comparação genética, ou seja, o alelo (Pro vs. Arg: p = 0,916; OR = 0,980, IC 95% = 0,677 para 1.419), homozigoto (Pro.Pro vs. Arg.Arg: p = 0,419; OR = 0,731, IC 95% = 0,341-1,564), heterozigotos (Arg.Pro vs. Arg.Arg: p = 0,248; OR = 1.237, IC 95% = 0,862-1,773), recessivo (Pro.Pro vs. Arg.Arg + Arg.Pro: p = 0,329; OR = 0,754, IC 95% = 0,428-1,329) e modelo dominante (Pro.Pro + Arg. Pro vs. Arg.Arg:. p = 0,699; OR = 1,089, IC 95% = 0,706-1,681) (Figura 1)

quadrado preto representam o valor de OR e do tamanho do quadrado indica o inverso proporção relativa à sua variância. linha horizontal é o IC 95% do OR. Os estudos são listados por ano de publicação.

A análise de subgrupo de ascendência racial

Analisamos única população caucasiana pelo desenho do estudo e participantes. Esta meta-análise incluiu oito estudos (717 casos e 797 controles), heterogeneidade foi observada em todos os modelos genéticos; Assim, foi aplicada modelo de efeitos aleatórios para analisar os dados. No subgrupo viés de publicação análise não existia (Tabela 4). Não foi observada qualquer associação de p53 códon 72 Arg polimorfismo Pro com o risco OC na população caucasiana em todos os modelos de comparação genética, ou seja, o alelo (Pro vs. Arg: p = 0,542; OR = 0,862, IC 95% = 0,535-1,388 ), homozigoto (Pro.Pro vs. Arg.Arg: p = 0,307; OR = 0,630, IC 95% = 0,260-1,527), heterozigotos (Arg.Pro vs. Arg.Arg: p = 0,781; OR = 1.059, 95 % CI = 0,707-1,586), recessivo (Pro.Pro vs. Arg.Arg + Arg.Pro: p = 0,259; OR = 0,686, IC 95% = 0,356-1,320) e modelo dominante (Pro.Pro + Arg.Pro vs. Arg.Arg: p = 0,710; OR = 0,905, IC 95% = 0,534-1,532) (Figura 2)

quadrado preto representam o valor de OR e do tamanho do quadrado indica o inverso proporção relativa a sua variância. linha horizontal é o IC 95% do OR. Os estudos são listados por ano de publicação.

Discussão

O gene supressor de tumor p53, mutado em muitos tipos de câncer humano, sugere o seu papel fundamental na defesa do hospedeiro contra malignidade [6]. A nível celular da proteína p53 é regulada de maneira complexa por um loop de feedback negativo envolvendo ubiquitina medicado degradação [32]. Com base na natureza do insulto genética, de tipo selvagem p53 induz quer a paragem do crescimento ou a apoptose. Quaisquer alterações no gene p53 restringir estas actividades e permitir a proliferação contínua de células, resultando na progressão para malignidade [33].

Apesar de notável progresso na compreensão mecanicista da estrutura de p53 e função, a contribuição de p53 específica polimorfismos do gene para risco OC permanece equívoca e provou ser biomarcadores extremamente complexas. O interesse na susceptibilidade genética para OC conduziu a uma tendência crescente para o estudo de polimorfismos de genes envolvidos em risco OC. Devido às diferentes funções de gene p53 no genoma humano, foi levantada a hipótese de que códon 72 Arg polimorfismo Pro está associada com risco de OC. Como resultado, um grande número de estudos têm sido realizados para avaliar a associação entre p53 códon 72 Arg Pro polimorfismo eo risco de OC, mas os resultados de diferentes estudos publicados carece de consenso. Inconsistência no resultado destes estudos pode ser atribuída a baixo poder estatístico para avaliar o efeito global da p53 codão Arg 72 polimorfismo Pro com risco OC. A resposta a esta limitação é uma meta-análise, uma ferramenta poderosa para investigar os fatores de risco associados com doenças genéticas, que emprega técnica quantitativa para reunir os dados de estudos individuais, em que o tamanho das amostras individuais são pequenas, com poder estatístico menor, e fornece conclusões fiáveis [34]. Por isso, fizemos a presente meta-análise de doze estudos de caso-controle publicado elegíveis para avaliar a referida relação de p53 códon 72 Arg Pro polimorfismo eo risco de OC. Este estudo pode ajudar a explorar uma estimativa mais robusta sobre o papel desse polimorfismo com o risco OC, como combinação de dados de muitos estudos tem a vantagem de erros aleatórios reduzidos [35].

Os resultados agrupados globais desta meta -a análise revelou que p53 códon 72 Arg polimorfismo Pro não influenciou um aumento ou diminuição do risco de OC em todos os cinco modelos genéticos de acordo com os estudos elegíveis, quando comparado com o alelo selvagem. Mesmo na análise estratificada por etnia, há relação estatisticamente significativa entre p53 códon 72 Arg Pro genótipo eo risco OC foi detectado na população caucasiana. Uma possível explicação é de que vários outros SNPs foram relatadas no gene p53 e da investigação anterior mostrou que vários outros SNPs são relacionados com a susceptibilidade a OC. É possível que a variante analisados ​​não actua como polimorfismo susceptibilidade primário e pode ser inibir a função de p53, ligando com outros alelos de polimorfismos funcionais encontrados em desequilíbrio de ligação (LD). Nossos resultados estão de acordo com Shen et al. [36], enquanto que Zhang et al. 2008, relataram uma diminuição do risco [37]. Além disso, reunidas e meta-análises para mama [38], pulmão [39] e endometrial [40] cânceres não suportam um papel significativo para este polimorfismo na suscetibilidade. Susceptibilidade a OC é um processo de várias etapas em que fatores ambientais e genéticos interagem de perto e uma única variante genética geralmente é insuficiente para predizer o risco de esta doença mortal.

A heterogeneidade entre os estudos é muito comum nos estudos de associação genética de meta-análise. No presente meta-análise, encontramos a heterogeneidade inter-estudo na análise global. Há vários fatores responsáveis ​​por essa heterogeneidade, ou seja, os fundos genéticos para casos e controles, distribuição genotípica diversificado de códon 72 Arg . Pro em diferentes grupos étnicos e critérios de seleção desiguais para os casos e controles em diferentes estudos

Apesar das constatações importantes da nossa análise atual, ainda temos de reconhecer algumas limitações deste estudo. Em primeiro lugar, incluímos somente estudos publicados no idioma Inglês, resumido e indexado pelos bancos de dados eletrônicos selecionados para a análise de dados; é possível que alguns relatórios pertinentes publicados em outros idiomas e indexados em outras bases de dados electrónicas podem ter perdido. Em segundo lugar, o resultado desta meta-análise foi baseada em RUP não ajustados porque nem todos os estudos elegíveis afirmou OR ajustadas. Em terceiro lugar, o papel das interações gene-ambiente não foram considerados o que pode afetar o risco de OC. Além disso, vale a pena mencionar vários pontos fortes do nosso estudo. Em primeiro lugar, nós incluímos significativamente maior número de casos e controles comparação com o estudo de meta-análise anterior, usando a estratégia de busca eficaz e eficiente para aumentar o poder estatístico da análise. Em segundo lugar, a qualidade dos estudos de caso-controle incluídos na análise pooling presente foi satisfatório e se reuniu com os critérios de inclusão pré-estabelecidos.

Conclusão

Em conclusão, uma meta-análise é um abordagem racional de análise de dados que reúne ambos os resultados estatisticamente significativos e não significativos de estudos individuais para melhorar o desempenho estatístico, aumentando o tamanho da amostra. Nossa meta-análise demonstra que p53 códon 72 Arg polimorfismo Pro pode não modulam significativamente o risco OC. grandes estudos No entanto, o futuro bem desenhados, particularmente estratificados por interações gene-gene e gene-ambiente pode ser necessário esclarecer o possível papel do códon 72 do p53 Arg . polimorfismo Pro na susceptibilidade ao OC

Informações de Suporte

Figura S1.

PRISMA 2009 Diagrama de Fluxo. Mostrando a identificação e seleção de estudos para a meta-análise

doi:. 10.1371 /journal.pone.0094874.s001

(TIF)

Checklist S1.

PRISMA 2009 Checklist

doi:. 10.1371 /journal.pone.0094874.s002

(DOC)

Reconhecimentos

Agradecemos Instituto de Ciências da Vida (Bhubaneswar, Índia ) e da Universidade Albaha (Albaha, Arábia Saudita) para fornecer o suporte de software relacionado em análise de dados.