Abstract
Fundo
o consumo excessivo de álcool afeta negativamente o metabolismo de um carbono e aumenta o risco de doença hepática e câncer de fígado. Por outro lado, os níveis de folato mais elevados foram inversamente associado com danos ao fígado. O presente estudo investigou os efeitos da ingestão de metabólito do álcool e um teor de carbono sobre a incidência de câncer de fígado e mortalidade por doenças do fígado dentro do Estudo alfa-tocoferol, Beta-caroteno Cancer Prevention (ATBC).
Métodos
Cox modelagem de riscos proporcionais foi usado para calcular as taxas de risco e intervalos de confiança de 95% (IC) em uma população de 27.086 homens finlandeses com 194 cânceres de fígado de incidentes e 213 mortes por doenças do fígado. Em um subconjunto caso-controle (95 cancros do fígado, 103 controles), regressão logística foi utilizada para calcular odds ratio e IC de 95% para os metabolitos no soro de um carbono em relação ao risco de câncer de fígado.
Resultados
consumo de álcool diário de mais de 20,44 g foi associado com um risco aumentado de ambos incidência de câncer de fígado (Hazard Ratio (HR) 1,52, 95% CI 1,06-2,18) e mortalidade por doença hepática (HR 6,68, 95% CI 4,16 -10,71). Estes riscos não foram afectadas pela ingestão de metabólito de um carbono. Da mesma forma, no estudo de caso-controle, nenhum dos metabólitos séricos de um carbono foram associados com câncer de fígado.
Conclusões
O presente estudo forneceu nenhuma evidência convincente para uma associação protetora de um- ingestão de carbono metabolito ou nível sérico sobre o risco de câncer de fígado ou mortalidade por doença hepática
Citation:. Schwartz LM, Persson CE, Weinstein SJ, Graubard BI, Freedman ND, Männistö S, et al. (2013) Consumo de Álcool, um carbono metabolitos, cancro do fígado e doença hepática Mortalidade. PLoS ONE 8 (10): e78156. doi: 10.1371 /journal.pone.0078156
editor: Erica Villa, da Universidade de Modena Reggio Emilia, Itália |
Recebido: 14 de junho de 2013; Aceito: 17 de setembro de 2013; Publicação: 28 de outubro de 2013
Este é um artigo de acesso aberto, livre de todos os direitos autorais e pode ser livremente reproduzido, distribuído, transmitido, modificado, construído em cima, ou de outra maneira usado por qualquer pessoa para qualquer finalidade lícita. O trabalho é feito disponível sob a dedicação de domínio público da Creative Commons CC0
Financiamento:. O estudo foi apoiado financeiramente pelo Programa de Pesquisa Intramural do National Cancer Institute, NIH. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
O consumo excessivo de álcool é um fator de risco bem estabelecido para o câncer doença hepática e fígado [1] – [5]. O álcool afeta adversamente a absorção dos metabolitos de um carbono, que podem afectar a metilação do DNA e conduzir a instabilidade genómica e expressão do oncogene modificado [6] – [8]. Folato e outros metabolitos de um carbono agem como co-fatores essenciais em enzimas que catalisam um carbono reações de transferência [9]. Para vários tipos de câncer, folato e consumo de álcool têm sido estudadas em conjunto com resultados variados [10] – [12]. O risco de câncer de fígado e doença hepática associada com metabolitos de um carbono e álcool, no entanto, não tem sido amplamente investigada. Recentemente, um estudo realizado por nosso grupo sugeriu que o efeito do álcool sobre o aumento do risco de incidência de câncer de fígado pode ser amenizada pelo consumo de ácido fólico [13].
O presente estudo procurou avaliar o efeito do consumo de álcool e um- metabolito de carbono (folato, cisteína, vitamina B6, riboflavina, vitamina B12 e metionina) ingestão sobre a incidência de câncer de fígado e mortalidade por doenças do fígado na alfa-tocoferol, Beta-caroteno cancer Prevention (ATBC) Estudo. Além disso, um estudo de caso-controle examinou os efeitos de níveis séricos de níveis de metabólitos de um carbono e consumo de álcool sobre o desenvolvimento de câncer de fígado.
Materiais e Métodos
Declaração de Ética
consentimento informado escrito foi fornecido por todos os participantes do estudo. O estudo foi aprovado pelas avaliações institucionais tábuas do National Cancer Institute, Bethesda, Maryland, EUA, e do Instituto Nacional de Saúde Pública, Helsinki, Finlândia.
Estudo da População
Como descrito anteriormente, o Estudo de Prevenção do Câncer ATBC foi realizado na Finlândia como um projeto conjunto entre o Instituto do Câncer dos EUA Nacional e do Instituto Nacional de Saúde Pública da Finlândia [14]. Foi um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, a prevenção primária para determinar se a suplementação diária com
dl
acetato -α-tocoferol (50 mg /dia),
all-trans
-β-caroteno (20 mg /dia), ou ambos, iria reduzir a incidência de cancros do pulmão ou outros em homens fumadores. Homens (n = 29.133) entre as idades de 50 e 69 anos que vivem no sudoeste da Finlândia foram recrutados entre os anos de 1985 e 1988 e atribuídos a 1 de 4 grupos em esquema fatorial 2 × 2. A intervenção terminou em 30 de abril de 1993, no entanto apuração do câncer através do Registro de Câncer finlandesa ainda está em curso.
casos de câncer de fígado de incidentes (n = 208) diagnosticados até 31 de dezembro de 2009, foram identificados através do Registro de Câncer finlandesa usando código topográfico 155 do 9
th revisão da Classificação Internacional de Doenças (CID). mortes por doenças do fígado (n = 239) até 31 de dezembro de 2009, foram identificados através do registo finlandês de Causas de Morte usando o código 571 para a CID-8 e CID-9 e códigos K70-K77 para ICD-10. Oito participantes que desenvolveram câncer de fígado incidente, mas morreram de doença do fígado só foram incluídos na análise de câncer de fígado. Após a exclusão de indivíduos com falta de dados questionário e 28 homens com histórico de auto-relato de cirrose no início do estudo, os casos de câncer de fígado 194 incidentes e 213 mortes por doenças do fígado estavam disponíveis para análise em uma coorte de 27.086 pessoas.
Dentro do nested estudo caso-controle, os casos de câncer de fígado incidente foram diagnosticados através de 30 de abril de 2002. os casos foram pareados com controles 01:01 que estavam vivos e livres de câncer no momento que o caso foi identificado. Os fatores relacionados foram: idade (dentro de 5 anos) e data do sorteio soro (até 30 dias). Após a exclusão de falta de dados questionário e nos dados do soro, 95 casos e 103 controles estavam disponíveis para análise.
Dados
Questionário
No início do estudo, todos os participantes completaram um questionário fator de risco geral que incluiu questões relativas suplemento vitamínico usar. Os participantes também responderam a um questionário de freqüência alimentar (QFA) para medir o consumo alimentar usual nos últimos 12 meses. O QFA foi concluído por 93% dos participantes do estudo. A reprodutibilidade e validade foram relatados [15]. ingestão metabólito foi estimada utilizando dados de composição de alimentos do Instituto Nacional de Saúde Pública. A ingestão total para cada metabólito de um carbono foi calculada como a ingestão dietética ajustado em energia, utilizando o método residual mais ingestão suplementar [16].
soro de um carbono medições de metabólitos
Os participantes do estudo forneceu sangue em jejum amostras antes da aleatorização intervenção braço. As amostras de soro foram armazenadas a -70 ° C antes da análise em 2005-2006. Os níveis séricos de folato e vitamina B12 foram determinadas por radioimunoensaio (Bio-Rad Laboratories, Richmond, CA, EUA) no laboratório do Dr. Jacob Selhub na Tufts University, Boston, MA. A principal forma activa da vitamina B6, fosfato de piridoxal-5′, foi determinada utilizando o método de apoenzima tirosina descarboxilase [17] enquanto que as concentrações de cisteína e de homocisteína foram medidos usando cromatografia líquida de alta performance (HPLC) [18]. Riboflavina foi medida utilizando HPLC com detecção fluorimétrica [19]. Cada lote continha pares combinados de caso-controle que colocou ao lado do outro em ordem aleatória. Seis amostras de controlo de qualidade cegos que foram derivadas a partir de um pool de soro também foram incluídos em cada lote. coeficientes dentro do lote de variação, com base em 150 amostras de CQ, foram calculados utilizando componentes aninhados de análise de variância em dados de controle de qualidade logaritmicamente transformadas [20]. Os coeficientes de variação foram de 6,2% para o ácido fólico, 4,5% de vitamina B6, 7,1% para a vitamina B12, 6,3% de cisteina, 4,8% de riboflavina, e 6,2% para a homocisteína.
O vírus da hepatite B (VHB) estatuto foi determinada testando quanto à presença de antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) utilizando um imunoensaio enzimático (Bio-Rad Laboratories, Redmond, WA). O vírus da hepatite C de estado (VHC) foi determinada testando quanto a anticorpos para HCV (anti-HCV) utilizando uma enzima-linked immunosorbent assay (Ortho-Clinical Diagnostics, Raritan, NJ).
Análise estatística
Categorização de folato, cisteína, vitamina B6, riboflavina, vitamina B12, metionina, e o álcool foi baseada no consumo total ajustada na linha de base dividida em tercis dentro de todo o grupo. Cox modelos de regressão de riscos proporcionais foram utilizados para calcular as taxas de risco (HR) e 95% intervalos de confiança (IC). Os modelos foram ajustados para idade (idade contínua na randomização), educação ( 12 anos, ≥ 12 anos), tabagismo ( 30 maços-anos, 30-43 anos-maço, 43 maços-anos), massa corporal índice (IMC) ( 25 kg /m
2, 25-29 kg /m
2, ≥30 kg /m
2), diabetes (sim, não) e braço do estudo (α- tocoferol, β-caroteno, ambos, nem). Além disso, o HRS foram calculados para a relação entre o consumo de álcool e câncer de fígado e doença hepática, estratificadas por tercis de ingestão metabólito de um carbono. testes da razão de verossimilhança para a interacção entre tercis de consumo metabólito de um carbono foram calculados com base em termos de produtos relacionados com o consumo de álcool. Os testes de tendência foram calculadas através da atribuição de cada participante o valor mediano dentro de cada tercil e inserindo esse valor como uma variável contínua no modelo multivariado ajustado.
Na análise caso-controle, os níveis séricos de folato, cisteína, vitamina B6, riboflavina, vitamina B12, o consumo de álcool e de homocisteína foram divididos em tercis e valores medianos, com base nos controlos. Ambos modelos de regressão logística condicional e incondicional foram usados para determinar odds ratio (OR) e IC de 95% para as associações entre álcool e um carbono metabolitos e incidência de câncer de fígado. Os modelos foram ajustados para braço do estudo, idade, HBV e HCV. Além disso, RUP foram calculados para a ingestão de álcool e o nível mediano metabolito de um carbono no soro em uma análise de interacção para ajustar o braço estudo, HBV e HCV. Pearson coeficientes de correlação entre os níveis séricos e os níveis de ingestão dos metabolitos de um carbono também foram calculados.
A suposição de risco proporcional foi verificada utilizando um modelo de interação tempo. A significância estatística foi fixado em P 0,05 com base em testes de dois lados. Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando SAS versão 9.2 (SAS Institute Inc, Cary, Carolina do Norte).
Resultados
As características da população dos participantes do estudo por tercil de cada metabólito one-carbono e álcool consumo são apresentados na Tabela 1. as pessoas no tercil mais alto de consumo de álcool tinham maior IMC, mais anos de educação e tinham acumulado mais maços-anos de tabagismo. Pessoas nas maiores tercis de ingestão metabólito de um carbono apresentaram maior IMC e eram mais propensos a ter diabetes.
A Tabela 2 mostra os resultados da análise de examinar os efeitos do álcool e ingestão de metabólito de um carbono sobre a incidência de câncer de fígado e mortalidade por doença hepática. Aumentar a ingestão de álcool foi associado com um risco aumentado de câncer de fígado (p-tendência = 0,02), com um risco significativo aumento no mais alto tercil (HR 1,52; IC 95% 1,06-2,18). Nenhum dos metabolitos de um carbono, no entanto, foram significativamente associados com a incidência de câncer de fígado
níveis crescentes de consumo de álcool também foi significativamente associada com aumento do risco de mortalidade por doença hepática. (P-tendência 0,0001) . Além disso, as maiores tercis de folato (HR 1,42, IC de 95% 1,02-1,96), riboflavina (HR 1,60, IC de 95% 1,15-2,22) e vitamina B12 (HR 1,65, IC de 95% 1,19-2,30) foram todos associados a ingestão com um risco aumentado de mortalidade doença hepática. Em contraste, o consumo de cisteína foi inversamente, mas não significativamente, associada com o risco (p-tendência = 0,07). Ingestão de vitamina B6 e metionina não teve associação com mortalidade por doença hepática.
Além disso, as interações entre álcool e um carbono metabólitos foram examinados para efeitos sobre a incidência de câncer de fígado e mortalidade por doença hepática. Nenhuma das interações foram estatisticamente significativas (dados não mostrados).
Na análise caso-controle, foram examinadas as relações de consumo de álcool e os níveis séricos de metabólitos de um carbono com câncer de fígado. Como mostrado na Tabela 3, os resultados da análise de regressão logística incondicional encontrada nenhuma das relações foram significativas. A análise de regressão logística condicional também encontraram nenhuma relação significativa (dados não mostrados). Além disso, as interações entre álcool e soro um- metabólitos de carbono foram examinados em relação ao câncer de fígado, mas nenhuma foi estatisticamente significante (dados não mostrados).
Os coeficientes de correlação de Pearson, examinando a correlação entre o consumo e os níveis séricos níveis de metabólitos de um carbono foram todas estatisticamente significativas, exceto para cisteína (coeficiente de correlação 0,10, p = 0,18), com coeficientes que variam de 0,31 para a vitamina B6 para 0,64 para a vitamina B12.
Discussão
no estudo atual, a ingestão de álcool foi positivamente associado com um risco aumentado de ambos incidência de câncer de fígado e doença hepática mortalidade, como previsto. Nenhum dos metabolitos de um carbono foram significativamente associados com o risco de câncer de fígado, no entanto. Por outro lado, folato, riboflavina e vitamina B12 entradas foram associadas com um risco aumentado de mortalidade doença hepática. O exame dos níveis séricos de metabólitos de um carbono em relação ao câncer de fígado não encontrou relações significativas.
metabolismo de um carbono, conduzido por vias bioquímicas associadas que envolvem as interações de vitaminas B, homocisteína e metionina, é fundamental para a síntese de ambos ADN e S-adenosilmetionina, um doador de metilo para muitas reacções, incluindo a metilação de ADN [21]. Enquanto folato e metionina são fontes alimentares importantes de grupos metila, o álcool é antagonista do folato conhecido que pode interferir com a absorção tanto folato e metabolismo [22], [23].
Apesar de vários estudos experimentais em animais demonstraram que o empobrecido um metabólitos -carbono estão associados com carcinoma hepatocelular de risco (HCC), apenas um estudo de caso-controle humano até à data tem encontrado níveis de folato no soro a ser inversamente associado com câncer de fígado [24]. Além disso, uma interacção entre o consumo de álcool e consumo de folato em risco de HCC anteriormente foi encontrado pelo nosso grupo [13]. O estudo anterior, realizado na coorte NIH-AARP Dieta e Saúde Estudo nos Estados Unidos, sugere que a ingestão de ácido fólico superior pode melhorar o efeito do consumo de álcool sobre o desenvolvimento do HCC. Esses resultados não foram directamente replicado no presente estudo, talvez devido a diferenças nas populações de estudo e ingestão de folato total. No estudo NIH-AARP realizado em os EUA, os tercis de ingestão de folato foram 1) 419,2 ug /dia, 2) 419,2-736,9 ug /dia, 3) 736,9 ug /dia, enquanto no presente estudo, o tercis de ingestão de folato foram 1) 304,9 ug /dia, 2) 304,9-356,0 ug /dia, 3) 356,0 ug /dia. Os níveis de ingestão de folato notadamente mais baixos no estudo ATBC realizado na Finlândia pode ser devido à menor ingestão de ácido fólico na Finlândia do que em os EUA Além disso, a Finlândia não pratica a fortificação de folato. Em contraste, a implementação do programa de fortificação com ácido fólico US em 1998 resultou em aumento da ingestão de ácido fólico médios nos Estados Unidos de aproximadamente 190 mg /dia [25].
Além de diferenças de hábitos alimentares, tabagismo e padrões de consumo também difere nos estudos NIH-AARP e ATBC. Todos os homens do estudo ATBC fumado 5 ou mais cigarros por dia no início do estudo, enquanto que no estudo NIH-AARP de 35% dos participantes nunca eram fumantes. Os fumadores são conhecidos por terem níveis séricos mais baixos de folato, vitamina B6 e vitamina B12, possivelmente devido a um efeito negativo dos componentes no fumo do tabaco sobre o metabolismo de um carbono [26] – [28]. No estudo ATBC, 11% dos participantes eram não-bebedores e 11% relataram consumir mais de três bebidas de álcool por dia (42 gramas), enquanto que na coorte NIH-AARP 24% dos participantes não relataram o consumo de álcool e apenas 8% relataram beber mais de 3 bebidas por dia. O aumento global da percentagem de bebedores e bebedores com maior consumo de álcool pode ter ainda diminuição dos níveis de metabólitos de um carbono.
Enquanto a ingestão de metabólitos de um carbono não foram associados com o desenvolvimento de câncer de fígado, a ingestão de vários metabolitos foram associados com risco aumentado de mortalidade doença hepática. É possível que estes resultados se devem a homens com doença de fígado existente na linha de base a ser aconselhada para aumentar a ingestão de vitaminas do complexo B para evitar deficiências associadas com danos no fígado. Embora os homens com cirrose foram excluídos da participação no estudo, outras formas de doença hepática não foram critérios de exclusão.
Pontos fortes deste estudo incluem o uso tanto um desenho prospectivo para examinar a ingestão de metabólito de um carbono e um caso-controle aninhado projetar para examinar os níveis séricos de metabolitos de um carbono. O presente estudo também foi capaz de ajustar para HBV e HCV que são conhecidos fatores de risco para doença hepática e câncer de fígado. As limitações do estudo incluem ter um pequeno número de processo, uma população restrita aos fumantes do sexo masculino e a determinação da ingestão alimentar por um questionário de freqüência alimentar em vez de um registro alimentar de 24 horas. Além disso, a inclusão de ex-bebedores na categoria não-potável podem ter influenciado as estimativas em direção ao nulo. Como resultado, o cuidado deve ser exercido quando se tenta extrapolar os resultados a outras populações.
Como um estudo prévio na coorte NIH-AARP encontrada uma associação inversa entre a ingestão de folato e risco de carcinoma hepatocelular entre os consumidores de álcool, mas o estudo atual não, mais pesquisas sobre o tema se justifica.
Reconhecimentos
os autores agradecem Dr. Jacob Selhub (Tufts University) para a sua supervisão dos ensaios de biomarcadores de um carbono.