Abstract

aminas aromáticas heterocíclicas formados na carne cozida pode ser um mecanismo subjacente para a associação do vermelho do cancer de carne colorectal (CRC). Estes compostos requerem bioactivaction pelo

N

-acetyltransferase 2 (NAT2). Um efeito de interação entre o consumo de carne vermelha e NAT2 no aumento do risco CRC foi inconsistente relatada em brancos. Nós investigamos essa interação em duas populações em que a actividade elevada rápida NAT2 fenótipo é de 10 e 2 vezes mais comum do que em brancos. Nós meta-análise de quatro estudos de japonês (2.217 casos, 3.788 controles) e três estudos de afro-americanos (527 casos, 4.527 controles). NAT2 fenótipo foi inferida a partir de um painel de genotipagem de sete SNP otimizado. Processados ​​e consumo total de carne vermelha foram associados com um risco aumentado CRC em japonês e em ambos os grupos étnicos combinados (de P ≤ 0,002). Observou-se uma interação entre a ingestão de carne processada e NAT2 em japonês (P = 0,04), afro-americanos (P = 0,02), e em ambos os grupos combinados (p = 0,006). A associação de carne processada com CRC foi mais forte entre os indivíduos com o fenótipo NAT2 rápida (análise combinada ou para o mais alto vs. quartil mais baixo: CI 1,62, 95%: 1,28-2,05; P

tendência = 8,0 × 10

-5), intermediário entre aqueles com o fenótipo NAT2 intermediária (CI 1,29, 95%: 1,05-1,59; P

tendência = 0,05) e nula entre aqueles com o fenótipo lento (P

tendência = 0,45). A interacção semelhante foi encontrada para NAT2 e carne vermelha total (P

interação = 0,03). Nossos resultados suportam um papel para NAT2 na modificação da associação entre o consumo de carne vermelha e CRC em nipo-americanos e africanos

Citation:. Wang H, Iwasaki M, Haiman CA, Kono S, Wilkens LR, Keku TO, et ai. (2015) Interação entre consumo de carne vermelha e

NAT2

Genótipo no aumento do risco de câncer colorretal em nipo-americanos e africanos. PLoS ONE 10 (12): e0144955. doi: 10.1371 /journal.pone.0144955

editor: Georgina L. Segure, University of Aberdeen, Reino Unido

Recebido: 23 Setembro, 2015; Aceito: 25 de novembro de 2015; Publicação: 18 de dezembro de 2015

Este é um artigo de acesso aberto, livre de todos os direitos autorais e pode ser livremente reproduzido, distribuído, transmitido, modificado, construído em cima, ou de outra maneira usado por qualquer pessoa para qualquer finalidade lícita. O trabalho está disponível sob a licença Creative Commons CC0 domínio público dedicação

Dados Disponibilidade: Os dados genéticos para os estudos US GWAS estão sendo depositados em dbGAP (número repositório de dados ainda não estão disponíveis). Os dados sobre o consumo de carne estão disponíveis nos arquivos de informações de apoio

Financiamento:. O câncer colorretal GWAS em nipo-americanos e africanos foi apoiado por bolsas de Institutos Nacionais de Saúde (R01 CA126895 e CA126895-S01). A coorte do estudo multi-étnico é apoiado pelo National Institutes of Health (U01 CA164973). A genotipagem do sexo masculino Africano-americanos e controles do sexo feminino foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (CA63464, CA54281, CA1326792, CA148085 e HG004726); e uma Cancer Research Program do Departamento de Defesa mama era de esperança Scholar Award [W81XWH-08-1-0383 para CAH]. JPHC foi apoiada pelo Fundo Nacional do Câncer Centro de Pesquisa e Desenvolvimento (desde 2011) e um Grant-in-Aid para a Investigação do Cancro (1989-2010) do Ministério da Saúde, Trabalho e Bem-Estar do Japão. O estudo UNC foi apoiado os Institutos Nacionais de Saúde (P30 DK 034.987 e R01 CA66635). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

O câncer colorretal (CCR) é a principal causa de mortalidade por cancro em todo o mundo, com cerca de 1,4 milhões de novos casos e 694.000 mortes de doenças específicas em 2012 [1]. Nos países não-ocidentais e particularmente na Ásia, à medida que mais pessoas adotam uma dieta de alta energia e baixa atividade física que fazem parte do estilo de vida “ocidental”, a incidência de CRC tem vindo a aumentar, com as maiores taxas de incidência actualmente a ser relatados de Japão. carne vermelha e consumo de carne processada são estabelecidos fatores de risco para CRC [2-5]. Um mecanismo hipotético para essa associação é através da exposição a aminas aromáticas heterocíclicas (Haas), que são formados quando a carne é cozinhada a alta temperatura por um longo período [6-8].

N

-acetyltransferase 2 (NAT2) tem mostrado desempenhar um papel crítico na bio-activação de AIH.

N

metabólitos HAA hidroxilados são substratos para

O

acetilação principalmente por NAT2 para formar a reativa

N

espécies acetoxi que se ligam ao DNA.

N

actividade de acetilação pode ser determinada por doseamento indivíduos com um substrato, tal como a isoniazida, sulfametazina ou cafeína, e a determinação dos metabolitos urinários [9]. Mais de 25 polimorfismos genéticos foram identificados para

NAT2

que pode afetar a atividade catalítica de NAT em direção a AIH. Vários painéis de genotipagem foram usados ​​para classificar

NAT2

genótipos e inferir fenótipo. Um painel de sete SNPs para

NAT2

foram mostrados para ser óptima [10,11], embora um único SNP (rs1495741) tem sido sugerido para ser adequada para o

NAT2

em europeus [12 ].

a frequência do fenótipo NAT2 lenta varia marcadamente entre as populações, de aproximadamente 5% no Canadian esquimós, para 10% em japonês, de 50% em europeus e 90% na África do norte [13]. É notável que as populações com maiores frequências para o fenótipo de acetilação rápida também têm as maiores taxas de incidência de CRC no mundo (nativos do Alasca e os americanos japoneses), e aqueles com as menores freqüências fenotípicas rápida acetilação têm taxas CRC muito baixas (por exemplo, em Norte de África) [1,14]. Além disso, as tendências de subida da incidência e mortalidade por câncer de cólon no Japão estreitamente paralelo com o aumento da ingestão de carne vermelha com uma defasagem de 20 anos [15]. Um estudo ecológico mostraram que NAT2 fenótipo melhorado significativamente a correlação internacional que existe entre o consumo de carne específica do país e CRC incidência [16]. Uma série de estudos têm sugerido uma associação mais forte entre CRC ou o seu precursor, adenoma e consumo de carne vermelha entre os indivíduos com o fenótipo NAT2 rápida [17-22], embora não de forma consistente [23-26]. Esta falta de consistência pode ser devido a vários aspectos da heterogeneidade estudo, tais como diferenças de inferir a atividade NAT2 de genótipo, população do estudo, tamanho da amostra, e em estratégias de análise (por exemplo, agrupando os fenótipos intermediários e rápidos para os europeus, uma população com um baixo frequência para o rápido fenótipo).

Nós relatamos o efeito modificador de NAT2 sobre a associação da ingestão de carne vermelha sobre o risco de câncer colorretal em um estudo de associação do genoma (GWAS), realizado em nipo-americanos e africanos . Estas duas populações têm altas taxas de CRC e uma frequência de rápida fenótipo de acetilação, que é de 10 e 2 vezes maior do que em brancos, respectivamente.

Resultados

As amostras japoneses incluídos 2.217 casos de CRC e 3.788 controles do estudo multi-étnico de coorte (MEC), o Fukuoka estudo colorectal Cancer (Fukuoka), o estudo de coorte Japão Centro de Saúde Pública (JPHC) eo estudo de Câncer Colorretal Nagano (Nagano). As amostras de afro-americanos incluiu 527 casos e 4.527 controles do MEC, a University of North Carolina Estudo do cancro retal (UNC) e da próstata, pulmão, colo-rectal e cancro do ovário triagem Trial (PLCO). Características dos participantes do estudo são mostrados pelo grupo étnico /racial e de estudo na Tabela 1. A frequência do fenótipo NAT2 rápida variou entre os estudos de 46,4% para 48,4%, em japonês e de 6,5% para 10,7% em afro-americanos, de acordo com estudos anteriores [27]. níveis NAT2 não foram significativamente associados com CRC em cada população ou quando os dois foram combinados (P de 0,19, S1 Tabela).

Os pontos de corte específicos de estudo para a criação da carne de 4 níveis variáveis ​​são mostrados na Tabela S2. ingestões maiores de carne processada, carne vermelha sem carne processada e carne vermelha total de todos foram estatisticamente significativamente associada com o risco de CRC em japonês e quando os japoneses foram combinados com os afro-americanos (P

tendência ≤ 0,0051) (Tabela 2). Em afro-americanos por si só, as associações eram da mesma direção, mas com valores de P 0,05, reflectindo em parte o número relativamente pequeno de casos neste grupo. O odds ratio (OR) para cada aumento de quartil em nível carne processada foi de 1,10 [intervalo de confiança de 95% (CI): 1,05, 1,16] em japonês (P

tendência = 0,0002), CI 1,02 (95%: 0,93, 1,13 ) em afro-americanos (P

tendência = 0,62) e CI 1,09 (95%: 1,04, 1,14) na análise combinada (P

tendência = 0,0004). A associação para a carne vermelha sem carne processada foi semelhante, mas de certa forma menor magnitude (Tabela 2). Não foi observada heterogeneidade grupo dentro-étnica entre os estudos (P

O het 0,39). Da mesma forma, há heterogeneidade foi detectada pelo desenho do estudo (estudos de caso-controle versus prospectivo) (P

het de 0,24). Houve fraca evidência de entre-étnica heterogeneidade do grupo (I

2 = 44%) para a associação entre carne processada e CRC, mas não para as outras duas variáveis ​​de carne. O ajuste para fatores de risco adicionais nestes dados não altera significativamente os resultados (S3 Tabela), exceto que a heterogeneidade de grupo entre-étnico foi enfraquecida (I

2 = 8%) para a associação entre carne processada e CRC.

as estimativas de risco para estas associações também não substancialmente alterada em análises restrito ao câncer de cólon ou câncer retal para os estudos japoneses, que eram grandes o suficiente para permitir a tais análises específicas do subsite. Por exemplo, o de carne processada OR foi de 1,09 (95% CI: 1.03, 1.16, P = 0,003) para o câncer de cólon e de 1,14 (95% CI: 1.06, 1.23, P = 0,001). Para o cancro rectal

Foi observada uma interação estatisticamente significativa entre a carne processada e NAT2 fenótipo sobre o risco de CRC em japonês (P

interação = 0,044), em afro-americanos (P

interação = 0,018) e em ambos os grupos étnicos combinados (P

interacção = 0,006) (Tabela 3). Em japonês, o efeito de carne processada foi mais forte em indivíduos com o fenótipo NAT2 rápida (ou mais alto ao mais baixo quartil: CI 1,61, 95%: 1,26, 2,06; P

tendência = 1,8 × 10

– 4). O correspondente ou para o japonês com o fenótipo NAT2 lenta era (IC 95%: 0,63, 1,79) 1,06; P

tendência = 0,70). Em afro-americanos, para os quais o número de casos era muito menor, carne processada não foi significativamente associada com o CRC em qualquer subgrupo NAT2 (todos P

tendência 0,05). No entanto, observou-se um efeito de interação entre quartil de carne processada e nível de NAT2 (P

interação = 0,018). RESULTADOS Na análise combinação de ambos os japoneses e os afro-americanos para a carne vermelha processada se assemelhava aqueles em que os japoneses com fraca entre-ethnic heterogeneidade (I

2 = 49,7%). A interacção entre a carne vermelha total e NAT2 também foi significativa quando ambos os grupos étnicos foram combinados (P

interacção = 0,03). A ingestão total de carne vermelha foi associada com o risco de CRC em ambas as rápidas e intermediários categorias NAT2 (P

tendência = 0,003 e 0,015, respectivamente), mas não na categoria NAT2 lenta (P

tendência = 0,53). Uma vez que não encontrar uma interação estatisticamente significativa entre NAT2 e carne vermelha sem carne processada (P

a interação de 0,17), a interação entre a carne vermelha total e NAT2 sobre o risco de CRC na análise combinada foi principalmente um reflexo do que entre processada carne e NAT2. As interações entre NAT2 e carne vermelha não diferiram pelo desenho do estudo (prospectivo vs caso-controle) (P

gt do 0,47).

Em uma análise de sensibilidade, o OU estimativas para o variáveis ​​de carne dentro de cada categoria NAT2 não se alterou significativamente ( 12%) após o ajuste para outros fatores de risco de CRC nas japonesa, embora os valores p para as interações entre NAT2 e carne processada mudou 0,044-0,075 (S4 Tabela). Nas análises subsite no japonês, as interações entre carne processada e NAT2 foi estatisticamente significativa para o cancro do cólon (P = 0,04), mas não para o câncer retal (P = 0,41), embora as RUP para carne processada da categoria NAT2 em cada análise subsite foram semelhantes aos de câncer colorretal (alterações 9%).

foi relatado que em caucasianos, rs1495741 prevê o fenótipo NAT2 inferida a partir do painel de 7 SNP bem, com sensibilidade e especificidade para o uso do genótipo AA para atribuir o fenótipo lento NAT2 de 99% e 95%, respectivamente [12]. Da mesma forma, em nossos dados, alta precisão de previsão foi observada em japonês, mas não em afro-americanos (S5 tabela). A sensibilidade e especificidade correspondente foi de 96,8% e 98,9% em japonês e 97,1% e 70,5% em afro-americanos. A taxa de concordância, ou seja, a proporção de indivíduos com o AA, AG ou GG genótipo, que são inferidos à mesma categoria NAT2 fenótipo lento, médio ou rápido por ambos os métodos, foi de 95,8% em japonês e 67,7% em afro-americanos.

Discussão

neste grande estudo de nipo-americanos e africanos, duas populações com alto risco de CRC e com uma frequência elevada e intermediária de NAT2 fenótipo rápida, respectivamente, foi observada uma interação estatisticamente significativa entre a carne processada consumo e da atividade NAT2 em cada população, e com a ingestão total de carne vermelha em ambas as populações combinadas. As interações para carne processada e carne vermelha total de pareceu ser dependente da dose uma vez que suas associações com CRC foram mais fortes entre os indivíduos com o fenótipo NAT2 rápida, intermediária entre os indivíduos com o fenótipo NAT2 intermediário e não significativa entre aqueles com o fenótipo NAT2 lento .

N

-acetyltransferases (NAT) são pensados ​​para desempenhar um papel crítico na genotoxicidade do HAAs.

N

metabólitos HAA hidroxilados são substratos para

O

acetilação principalmente por NAT2 para formar a reativa

N

espécies acetoxi que se ligam ao DNA. Como resultado, o risco de cancro pode ser particularmente elevada em indivíduos que são rápidos acetiladores. Um número de caso-controle e estudos prospectivos sugerem um risco aumentado de cancro colorectal para indivíduos com o perfil de acetilação rápida, avaliada pelo fenotipagem ou genotipagem. No entanto, meta-análises da literatura sobre o perfil de acetilação NAT2 (considerado como rápido /intermediário versus genótipo lento ou fenótipo) normalmente não confirmaram essa associação [28-30]. Nosso estudo também foi consistente com a falta de efeito principal para NAT2 sobre o risco de CRC.

De acordo com nossos resultados, as interações foram sugeridas em um número de estudos anteriores entre a ingestão de carne vermelha, carne ou HAA e bem-feito o perfil de acetilação NAT2 sobre o risco de neoplasia colorretal [17-22]. No entanto, outros estudos, alguns com grandes amostras, não conseguiu replicar essa interação entre a ingestão de carne e NAT2 sobre o cancro colorectal ou risco de adenoma [23-26].

Infelizmente, somando-se a dificuldade na interpretação dos dados passados, apenas alguns estudos e sem meta-análise ou análises combinadas relataram estimativas de risco especificamente para acetylators rápidas (homozigotos para o

NAT2 * 4

alelo) (o subgrupo deverá estar em maior risco), como agrupamento intermediária com acetylators rápidos tem sido a norma, provavelmente porque a maioria dos estudos anteriores foram realizados em brancos, uma população com baixa frequência de rápida fenótipo NAT2. Uma computação poder sugere que a replicação (com poder de 80%) de um efeito de interação da magnitude observada entre os japoneses em nosso estudo em uma população europeia-descendência exigiria cerca de 6.000 casos e como muitos controles. O maior análise até à data [26], que combinou 9 estudos restritos a populações de ascendência européia para examinar a interação entre a ingestão de carne vermelha e NAT2 sobre o risco de CRC ultrapassado este tamanho de amostra (8.290 casos e 9.115 controles) e não detectar qualquer interação significativa. É possível que o efeito modificador de NAT2 sobre a associação entre a ingestão de carne vermelha e CRC é específico da população, devido a diferenças nas práticas de culinária e, assim, HAA consumo entre as populações e /ou outros fatores modificadores. Em curso esforços para desenvolver biomarcadores de exposição a longo prazo para AIH pode ser útil para esclarecer essas diferenças populacionais [31].

Além de seu grande tamanho da amostra e a capacidade de distinguir os três fenótipos NAT2 em nossa análise , o presente estudo apresenta uma série de pontos fortes. Fomos capazes de harmonizar as variáveis ​​de exposição recolhidos a partir de várias populações e instrumentos de estudo diferentes, o que permite resultados mais robustos e generalizáveis. Nós também foram capazes de considerar vários fatores de risco para CRC como potenciais fatores de confusão, garantindo a independência dos efeitos observados.

Algumas limitações do estudo merecem consideração. Houve variação na abrangência dos dados dietéticos utilizados nesta análise que exigia que usamos quantiles específicos de estudo por causa de diferenças de metodologia entre os estudos. Isto é exemplificado no JPHC para o qual foram utilizados os dados de base, que foram recolhidos usando a ~ 50 itens questionário de freqüência alimentar. Notamos que a pesquisa de seguimento em JPHC usado um questionário mais detalhada (~ 150 itens), semelhante à utilizada no Estudo de Nagano, e obteve-se os valores de entrada semelhantes aos obtidos no estudo de Nagano [32], confirmando que a variação ingestão em nossos dados foi mais provavelmente devido a diferenças de instrumento e não a selecção de polarização. Além disso, nem todos os estudos incluídos aqui tentou quantificar a ingestão de HAA baseado no método de cozimento da carne e nível de cozimento. Então não fomos capazes de considerar carne bem-feito ou entradas de AIH em nossas análises. Também limita-nos a indiscutivelmente a única enzima mais importante envolvida no metabolismo de AIH. No entanto, a variação inter-individual na atividade de outros genes nesta via seria mais provável para diluir do que criar efeitos espúrios nas análises realizadas aqui.

Em conclusão, este grande estudo fornece apoio substancial para a papel do NAT2 na modificação da associação entre a ingestão de carne vermelha e, carne particularmente, processados ​​e risco de câncer colorretal em nipo-americanos e africanos, duas populações de alto risco para esta doença. Reduzindo o consumo de carne vermelha, especialmente carne processada, pode ser uma abordagem eficaz para a prevenção do CRC nessas e em outras populações com uma alta frequência do fenótipo NAT2 rápida.

Métodos

Temas, genótipos e controle de qualidade

as amostras japoneses incluídos 2.217 casos de CRC e 3.788 controles do estudo multi-étnico de coorte (MEC), o estudo de Fukuoka colorectal Cancer (Fukuoka), o estudo de coorte Japão Centro de Saúde Pública (JPHC) eo Nagano colorectal Estudo do câncer (Nagano). As amostras de afro-americanos incluiu 527 casos e 4.527 controles do MEC, a University of North Carolina Estudo do cancro retal (UNC) e da próstata, pulmão, colo-rectal e cancro do ovário triagem Trial (PLCO). Detalhes sobre o desenho do estudo, genotipagem e procedimentos de controle de qualidade podem ser encontrados em publicações anteriores [33,34]. Informações sobre dados demográficos básicos e fatores de estilo de vida foi obtida a partir de entrevistas pessoais e /ou questionários estruturados auto-administrados. Todos os estudos participantes foram aprovados pelo respectivo Conselho de Revisão Institucional (University of Hawaii, Japão National Cancer Center, da Universidade de Kyushu, da Universidade da Carolina do Norte, US National Cancer Institute) e teve participantes assinar um termo de consentimento. O estudo GWAS presente foi aprovado pela Universidade de Programa de Estudos Humanos Hawaii.

Em resumo, indivíduos japoneses foram genotipados com a Illumina 1M-Duo ou a matriz Illumina 660W-Quad e afro-americanos sobre a Illumina 1M-Duo ou as matrizes Illumina Omni 2.5M. As amostras foram excluídos para as taxas de chamada baixa, incompatibilidade de sexo ou ser um outlier etnia ou um parente próximo (≥ 2º grau) para outro assunto. Além disso, estudos ou assuntos faltando idade, índice de género ou de massa corporal (IMC) foram excluídos. SNPs genotipados foram excluídos com base em taxas de chamada, taxas de concordância entre os pares duplicados, desvio de Hardy-Weinberg entre os controles, erros mendeliana em trios família ou má qualidade clustering.

Em comparação com o nosso relatório anterior em busca de variantes genéticas de susceptibilidade para CRC [33], que restringiu a presente análise de estudos que incluíram ambos os casos e controles, porque incluindo estudos sem controles iria gerar distribuições diferenciais de fatores “ambientais” (devido a diferenças de questionários e erro de medição) através de estudos e poderia influenciar o associações entre as variáveis ​​”ambientais” e doenças

atividade NAT2 Previsto

NAT2 acetilação fenótipo foi inferida a partir de um painel de genotipagem 7-SNP:. G191A (R64Q, rs1801279), C282T (rs1041983), T341C (I114T, rs1801280), C481T (rs1799929), G590A (R197Q, rs1799930), A803G (K268R, rs1208) e G857A (G286E, rs1799931), como recomendado anteriormente [10,11]. Excepto para G590A (R197Q, rs1799930) e G857A (G286E, rs1799931) nos dados japoneses (tanto imputada com R

2 = 1), os outros SNPs foram genotipados em ambos os grupos étnicos. phasing haplótipo foi realizada com o Beagle [35], usando o Genomas Projeto 1000 (fase 1, release 3) os asiáticos do leste como painéis de referência para os dados japoneses e europeus e africanos, como painéis de referência para os dados de afro-americanos. Indivíduos com dois, um e nenhum alelo “rápidos” (NAT2 * 4, NAT2 * 11A, NAT2 * 12A, B, C e NAT2 * 13) foram atribuídos à “rápida”, “intermediário” e “lento” categoria NAT2 fenótipo , respectivamente. Rs1495741 foi genotipados em ambos os grupos étnicos.

Análise Estatística

Os estudos americanos japoneses e africanos foram analisados ​​separadamente. A regressão logística foi utilizada para testar os efeitos principais de NAT2, a ingestão de carne processada, carne vermelha sem carne processada e carne vermelha total, e as interações entre NAT2 e as variáveis ​​consumo de carne sobre o risco de CRC, o ajuste para idade, sexo, estudo , IMC e os 4 primeiros componentes principais de ascendência genética para controlar para a estratificação da população. NAT2 foi modelado tanto como um termo linear (rápida /intermediário /lenta). ingestão de carne foram agrupadas em 4 categorias com base em quartis específicos de estudo definidos a partir das distribuições entre os casos para maximizar a potência. Interacção entre a actividade NAT2 (lento = 1; intermediária = 2; rápida = 3) quartis e carne de admissão (1 a 4) foi testada utilizando um termo de interacção de produto cruzado. O P-valores de teste de Wald para interações dentro de cada grupo étnico foram verificadas pelo teste da razão de verossimilhança (LRT). análises estratificadas por NAT2 fenótipo foram realizados para interpretar efeitos de interação. Resultados nos estudos americanos japoneses e africanos foram combinados em meta-análises usando um modelo de efeito fixo e eu

2 foi calculado para avaliar entre-étnica heterogeneidade dos grupos [36].

Em análises de sensibilidade, nós examinou a heterogeneidade dos principais efeitos das variáveis ​​de carne de estudo dentro da população (nipo-americanos ou africanos) com o LRT. Em ambos os grupos étnicos, verificamos se os principais efeitos das variáveis ​​de carne foram modificados pelo ajuste adicional para outros fatores de risco [maços-anos de tabagismo (0, 20, ≥20), cálcio e ácido fólico ingestão (de alimentos só para a ingestão de fibra japonesa e de alimentos e suplementos dietéticos para os afro-americanos, com base na disponibilidade de dados) e dietética], onde fatores dietéticos foram categorizados em tercis específicos de estudo. Nos dados japoneses, onde o tamanho da amostra foi maior, nós também verificado se as interações entre NAT2 e consumos de carne foram modificados por este ajustamento adicional. Em japonês, os principais efeitos de carnes vermelhas e a interação entre NAT2 e carnes vermelhas também foram examinadas por subsite anatômica (cólon vs. reto).

Foi relatado que, em caucasianos, rs1495741 sozinho previu o fenótipo NAT2 inferida a partir do painel 7-SNP com alta precisão. Nós comparamos o acordo dos fenótipos NAT2 inferidas a partir rs1495741 sozinho com aquelas inferidas a partir do painel de 7 SNP com 3 × 3 tabela de contingência, separadamente, os nipo-americanos e africanos.

Todas as análises foram realizadas com o

R

3.0 (A Comprehensive R Archive Network https://www.r-project.org/). Todos os testes foram de 2 lados e utilizado um nível de significância de 0,05.

Informações de Apoio

Tabela S1. As associações entre NAT2 e câncer colorretal em japonês, afro-americanos e quando os dois grupos foram combinados

doi:. 10.1371 /journal.pone.0144955.s001

(DOCX)

S2 Table. Estudo específico pontos de corte para a ingestão de 4 categoria carne vermelha

doi:. 10.1371 /journal.pone.0144955.s002

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S3 Tabela. Association (odds ratio e 95% de intervalo de confiança) entre a ingestão de carne e câncer colo-retal, com ajuste para fatores de risco adicionais

doi:. 10.1371 /journal.pone.0144955.s003

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S4 Table. Associação de consumo de carne com câncer colorretal em japonês, estratificada por NAT2 fenótipo, com ajuste para fatores de risco adicionais

doi:. 10.1371 /journal.pone.0144955.s004

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S5 Table. Correlação entre genótipo rs1495741 e inferidos fenótipo NAT2 baseado no SNP 7 nos estudos americanos japoneses e africanos

doi:. 10.1371 /journal.pone.0144955.s005

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