Abstract

Fundo

Vários estudos recentes identificaram que o

TERT

rs2853676 polimorfismo genético está associada com o risco de câncer, mas apresentou resultados inconsistentes. Nós investigamos esses resultados inconclusivos através da realização de uma meta-análise para avaliar sistematicamente a associação.

Métodos

Foi realizada uma busca no PubMed, o Google Scholar e ISI Web of Science para selecionar estudos sobre a associação entre

rs2853676 eo risco de câncer TERT

. Foi realizada uma análise estratificada, utilizando o tipo de câncer, etnia e origem dos controles. Foram calculadas as odds ratio (OR) e intervalos de 95% de confiança (IC). Artigo de qualidade, a heterogeneidade, a sensibilidade, o viés de publicação e poder estatístico também foram avaliados.

Resultados

26 artigos que cobrem 76 108 casos e 134 controles 215 preencheram os critérios de inclusão. A associação significativa entre o

TERT

rs2853676 alelo A e câncer susceptibilidade foi demonstrada em uma análise de risco per-alelo (OR = 1,08, IC 95% = 1,04-1,13). análise de estratificação revelou um aumento do risco de câncer em subgrupos de glioma, cancro do pulmão e cancro do ovário. Nenhum aumento significativo foi encontrado no melanoma, câncer de mama, câncer de pâncreas e câncer colorretal. Em uma análise de subgrupo de câncer de pulmão, um aumento estatisticamente significativo foi observado somente no adenocarcinoma. Além disso, uma análise estratificada realizado para os grupos étnicos revelou que o aumento significativo foi observado apenas em caucasianos, enquanto que um aumento não significativo foi encontrado em asiáticos.

Conclusões

Esta meta-análise sugere que

TERT

rs2853676 polimorfismo genético está associado com aumento do risco de glioma, adenocarcinoma de pulmão e câncer de ovário entre os caucasianos. Além disso estudos funcionais são necessários para validar esta associação e investigar mais

Citation:. Cao JL, Yuan P, Abuduwufuer A, Lv W, Yang YH, Hu J (2015) Associação entre a

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rs2853676 polimorfismo genético e Risco de Câncer: meta-análise de 76 108 casos e 134 215 controles. PLoS ONE 10 (6): e0128829. doi: 10.1371 /journal.pone.0128829

Editor do Academic: Gabriele Saretzki, da Universidade de Newcastle, Reino Unido

Recebido: 12 de fevereiro de 2015; Aceito: 30 de abril de 2015; Publicação: 04 de junho de 2015

Direitos de autor: © 2015 Cao et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento:. Este trabalho foi financiado pela National Science Foundation Natural da China (NSFC 31.170.720). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

O câncer é um grande problema de saúde pública global. Quatorze milhões de pessoas foram diagnosticadas com câncer em todo o mundo em 2012. Em 2032, a incidência global do câncer está previsto para chegar a 25 milhões de euros [1]. Nos Estados Unidos, o cancro é a segunda principal causa de morte a seguir a doença cardíaca e a principal causa de morte entre os adultos com idades entre os 40 e 79 anos [2]. Embora as causas do cancro são multi-fatorial, genética e factores ambientais desempenham um papel importante na patogénese do cancro. Estudos epidemiológicos recentes identificaram vários loci polimorfismo genético no cromossoma 5p15.33 que estão associados com o risco de muitos tipos de cancro [3-5]. Cromossomo 5p15.33 contém dois genes-chave,

fissura labiopalatina transmembrana 1-like

(

CLPTM1L

) e

telomerase reverse transcriptase

(

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).

Como a principal subunidade catalítica da telomerase,

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é essencial para a manutenção do comprimento do DNA dos telômeros nos cromossomos [6]. A telomerase é uma polimerase de ADN dependente de ARN que sintetiza (repetirá TTAGGG) sequências de ADN repetitivas, que se ligam a proteínas especializadas abundantes nas extremidades de cromossomas [7]. Os telômeros impedem de codificação erosão sequência e proteger os cromossomos de rearranjos, fusão e instabilidade do genoma através da realização de cromossômico replicação completa e regulação da expressão gênica [8]. A expressão da telomerase é extremamente baixa na maioria das células somáticas humanas normais, mas está presente em mais de 90% das neoplasias malignas humanas.

In vitro

células imortalizadas e as linhas de células estaminais de tecidos que proliferam activamente mostram um elevado nível de expressão da telomerase [9, 10]. A activação da telomerase é um passo vital durante imortalizao celular e a transformação maligna de células humanas. Esta ativação exige que o

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catalisador [11].

Uma série de importantes polimorfismos relacionados ao câncer foram relatados dentro do

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gene usando uma abordagem meta-análise e foram identificados como contribuindo para o risco de diversos cancros, tais como a susceptibilidade a rs2736098 para o cancro do pulmão e da bexiga [12], e que a rs2736100 para o cancro do pulmão e glioma [13]. O polimorfismo rs2853676 foi mapeado no intrão 2 do

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gene, que foi implicada num maior risco de glioma em 2009 [14]. Desde então, vários estudos avaliaram a associação entre o risco polimorfismo e câncer, mas apresentaram resultados inconclusivos. Foi realizada uma meta-análise para resumir as evidências disponíveis e caracterizar mais precisamente a relação entre o

TERT

rs2853676 polimorfismo eo risco de câncer.

Material e Métodos

estratégia de pesquisa

de acordo com o Meta-análise de estudos observacionais em Epidemiologia orientações [15], realizamos pesquisas sistemáticas no PubMed, o Google Scholar e ISI web of Science, até 20 de setembro de 2014. Foram utilizados os termos de pesquisa de literatura sistêmica “

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ou rs2853676″, “polimorfismo ou variante” e “câncer ou carcinoma ou tumor ou neoplasia.” Todos os artigos de referência relacionados e artigos de revisão foram pesquisados ​​para identificar publicações elegíveis relevantes adicionais. Dados inéditos também foram obtidos dos autores por e-mail

Os critérios de inclusão e exclusão

Identificado reunião estudos todos os seguintes critérios foram incluídos:. (1) artigos sobre o

TERT rs2853676 polimorfismo

eo risco de câncer que foram publicados em Inglês; (2) um estudo caso-controle ou desenho de caso-coorte corrida endereçamento e o número de indivíduos de controle humanos afetados e não afetados; e (3) dados suficientes para calcular uma razão de chances (OR) com intervalo de confiança de 95% (CI). Os critérios de exclusão foram: (1) as investigações em indivíduos com risco de câncer de família; (2) publicado como um sumário, resumo, relato de caso, comentar carta, revisão ou editorial; e (3) em série de casos de sobreposição, caso em que todos, mas o mais recente ou maior estudo foram excluídos.

Os dados de extração

Os dados foram extraídos independentemente por dois investigadores, de acordo com a inclusão e exclusão critérios listados acima. Discrepâncias foram resolvidas por discussão e consenso. Foram extraídos do primeiro autor, ano de publicação, tipo de câncer, etnia do paciente, fonte de grupo de controle (,-hospitalares com base, múltiplos ou aninhadas-in-coorte controles populacionais), o número de casos e controles, método de genotipagem, subtipo histológico , menor freqüência do alelo, o genótipo e /ou per-alelo de risco OR e IC 95% de cada estudo. Os dados foram extraídos separadamente pela população ou câncer de tipo, se estes foram explicitamente dado. A qualidade de cada estudo foi avaliado utilizando os critérios de avaliação da qualidade previamente publicados [16]. As pontuações de qualidade dos estudos variaram de 0 a 15. Pontuações ≤ 9 foram consideradas para indicar baixa qualidade, enquanto que os 10 foram considerados para indicar alta qualidade.

A análise estatística

As análises estatísticas foram realizadas utilizando Stata 12.0 (Stata Corporation, College Station, Texas). Todos os testes foram em frente e verso com um

p

-valor. O equilíbrio de Hardy-Weinberg entre os indivíduos do grupo controle foi avaliado com um teste qui-quadrado, em que

p Art 0,05 sugeriu um desvio significativo do equilíbrio. A CI OR e 95% foram calculados para avaliar a força da associação entre o polimorfismo rs2853676 eo risco de câncer. O significado da combinadas ou foi determinada com um teste de Z, em que

P

0,05 foi considerado estatisticamente significativo. análise estratificada com base no tipo de câncer, etnia, tipo histológico e fonte de controles foram quantificados com RUP e ICs de 95%. conjuntos de dados etnia foram classificados como caucasianos, asiáticos, Africano ou múltipla. Se um tipo de câncer continha apenas uma fonte de dados, ele foi combinado para o grupo “outros tipos de câncer”.

A heterogeneidade entre os estudos foi calculada pela Q-teste de Cochran, em que

p

0,10 indicado heterogeneidade significativa. Se a heterogeneidade foi significativa, foi aplicado o modelo de efeitos aleatórios (método DerSimonian e Laird) [17], caso contrário, o modelo de efeitos fixos foi utilizado (método de Mantel-Haenszel) [18]. O

I

2 foi calculado para estimar quantitativamente a heterogeneidade, com

I

2 25%,

I

2 = 25-75% e

I

2 75% representando baixa, moderada e elevada heterogeneidade, respectivamente [19].

As análises de sensibilidade foram realizados por remoção sequencial de cada estudo para avaliar a estabilidade dos resultados. parcelas funil de Begg e testes de regressão linear de Egger foram usadas para examinar o viés de publicação, em que p 0,05 indicaram significância estatística [20]. Além disso, estimou-se o poder estatístico de cada análise de subgrupo. analisa poder das meta-análises foram todos conduzidos utilizando PS (Power e cálculos do tamanho da amostra) software versão 3.0.5. Para se proteger contra erros do tipo I, α foi tipicamente de 0,05, enquanto que β foi fixado em 0.20 para se proteger contra erros do tipo II, assim, uma potência suficiente do teste estatístico seria superior a 80% [21].

Resultados

estudos elegíveis

Depois de uma pesquisa abrangente, 310 artigos relevantes foram recuperados. Triagem dos títulos e resumos excluídos 175 artigos. Após uma revisão de texto completo e avaliações detalhadas, 26 artigos que cobrem 32 estudos de caso-controle com 76 108 casos e 134 controles 215 preencheram os critérios de inclusão (Fig 1) [4, 14, 22-45]. Entre os 32 estudos, nove focada em glioma [14, 31, 32, 37, 40], três cada um em câncer de pulmão [4, 26, 45], o cancro da mama [22, 39, 43] e melanoma [24, 33, 35], dois cada um em câncer pancreático [23, 27], câncer de ovário [31, 38] e cancro colorectal [36, 42], e cada um de câncer de nasofaringe [25], o cancro endometrial [28], neuroblastoma [34] , o câncer de próstata [41], câncer de células germinativas testiculares [29], leucemia linfoblástica aguda [44], carcinoma de células escamosas da pele e carcinoma basocelular [33].

Seis estudos voltados para os asiáticos [25 , 26, 31, 37, 44, 45], de vinte e quatro em caucasianos [14, 22-24, 27-30, 32-36, 38, 40-43] e cada um de africanos [39] e várias populações [ ,,,0],4]. Dez estudos controles usados ​​com base na população [14, 24, 32, 36, 42, 43, 45], oito controles baseados em hospitais usados ​​[14, 25, 31, 33, 35, 37, 40, 44], cinco usados ​​aninhada controles -em-coorte [22, 28, 33] e nove utilizados vários controles [4, 23, 26, 27, 29, 30, 38, 39, 41]. Os estudos utilizaram métodos de genotipagem, como Illumina, Iplex e TaqMan (Tabela 1). As freqüências alélicas menores dos indivíduos do grupo controle foram 25,31% em caucasianos, 17,10% em asiáticos e 26,4% de negros.

Resultados de análise de Meta

Oito estudos foram baseados em dados de ajuste [23, 25, 27, 28, 30, 35, 38, 43]. Esses estudos tiveram um pequeno efeito sobre a síntese e não alterou significativamente o OR, que concordou com os resultados anteriores [46, 47]. Com base nos dados de todos os 32 estudos, encontramos um aumento do risco significativo de câncer para os

TERT

rs2853676 alelo sob uma análise de risco alelo per-(OR = 1,08, 95% CI = 1,04-1,13,

p Art 0,001), com um poder estatístico de 100%. Os resultados de um modelo de efeitos aleatórios mostraram heterogeneidade significativa (

p

heterogeneidade 0,001,

I

2

= 75,0%) (Figura 2 ).

análise Estratificação identificou o aumento do risco de câncer em subgrupos de glioma (per-alelo OR = 1,25, 95% CI = 1,19-1,32,

p

heterogeneidade = 0,123 ,

I

2 = 36,9%), cancro do pulmão (per-alelo OR = 1,05, 95% CI = 1,02-1,08,

p

heterogeneidade = 0,654,

I

2 = 0,0%), câncer de ovário (per-alelo OR = 1,10, 95% CI = 1,01-1,18,

p

heterogeneidade = 0,358,

I

2 = 0,0%). Não houve aumento significativo no risco foi encontrado em melanoma, câncer de mama, câncer de pâncreas e câncer colorretal (Tabela 2). Em uma análise de subgrupo de câncer de pulmão, foi observado um aumento estatisticamente significativo no adenocarcinoma (OR = 1,14, 95% CI = 1,09-1,19,

p

heterogeneidade = 0,616,

I

2 = 0,0%) (Tabela 3). A diferença não significativa foi encontrada em carcinoma de células escamosas (OR = 0,98, 95% CI = 0,92-1,05,

p

heterogeneidade = 0,762,

I

2 = 0,0%) e carcinoma de pulmão de pequenas células (OR = 1,05, 95% CI = 0,97-1,15,

p

heterogeneidade = 0,826,

I

2 = 0,0%) (dados não mostrados). Além disso, uma análise estratificada realizada na etnia dos grupos revelou que o risco significativa foi observada apenas em caucasianos (per-alelo OR = 1,10, 95% CI = 1,04-1,16,

p

heterogeneidade 0,001,

I

2 = 79,4%), mas um risco não significativa foi encontrada em asiáticos (per-alelo OR = 1,06, 95% CI = 0,97-1,17,

p

heterogeneidade = 0,066,

I

2 = 51,7%). (Figura 2 e Tabela 2).

A análise estratificada por fonte de controles indicou um aumento significativo do risco associado com, base hospitalar, de base populacional, e controles aninhados-in-coorte, com RUP de 1,15 (IC de 95% = 1,06-1,25), 1,14 (IC de 95% = 1,03-1,28), e 1,09 (IC de 95% = 1,00-1,18), respectivamente. Nenhum aumento significativo foi encontrado em controles de várias fontes. A análise estratificada por tipo de câncer também foi realizada em caucasianos e asiáticos. Os resultados para o câncer de glioma e de mama foram os mesmos em caucasianos do que na população em geral, mas um aumento não significativo no risco foi encontrado para glioma e câncer de pulmão em asiáticos (Tabela 2).

teste de heterogeneidade e sensibilidade analisa

heterogeneidade significativa existiu, principalmente em todos os cancros e os subgrupos de etnia, controles de base populacional, controles baseados em hospitais e controles que utilizem várias fontes. No entanto, a maior parte da heterogeneidade desapareceu, exceto melanoma e “outros tipos de câncer”, na análise de subgrupos tipo de câncer (Tabela 2).

A análise de sensibilidade foi realizado para avaliar a influência de cada estudo, realizado por omissão sequencial de cada estudo elegível. Os resultados mostraram que o significado do OR não foi afetada por um único estudo (Fig 3). Além disso, após a remoção de um estudo que resultou num desvio do equilíbrio de Hardy-Weinberg, nenhuma alteração significativa foi encontrada na OU.

Os resultados foram calculados por omissão de cada estudo elegíveis. foram utilizadas meta-análise de efeitos aleatórios estimativas (forma exponencial). viés

O viés de publicação

A publicação foi avaliada com parcelas funil de Begg e teste de Egger. As formas das parcelas de funil não mostram qualquer evidência de viés de publicação (Fig 4). No viés de publicação significativa foi encontrada pelo teste de Egger no geral ou análises de subgrupos.

Discussão

O

TERT

gene é a subunidade catalítica (Tabela 2) principal da telomerase, que é codificada por um gene de cópia única, mapeado no cromossoma 5p15.33 e contém 16 exões e intrões 15 que medem cerca de 35 KB [48]. O gene é composto por três domínios estruturais distintos: um domínio de ligação a ARN, um domínio de transcriptase reversa e uma extensão de terminal carboxi, que é pensado para representar o domínio putativo de polegar

TERT

[49]. Um elevado nível de

TERT

expressão está envolvida numa variedade de malignidades humanas.

TERT

pode desempenhar um papel importante na patogênese do câncer [6, 9, 50]. O

TERT

sequência do gene tem sido proposta como um mecanismo geral que afeta a suscetibilidade individual ao risco de câncer [4, 5, 47]. Um número crescente de estudos epidemiológicos têm sido realizados em resposta, que forneceram evidências de que

TERT

polimorfismos contribuem para o desenvolvimento de câncer [4, 5].

Os rs2853676 polimorfismo está localizado no intrão 2 de

gene TERT

. A associação entre esse polimorfismo eo risco de câncer foi avaliado em diversos estudos, que mostraram resultados inconclusivos. Apenas uma meta-análise demonstrou forte evidência de que rs2853676 aumentou o risco de tumores do sistema nervoso central, mas a evidência para o risco de câncer de pulmão era fraco [51]. Um estudo recente do Architecture População usando o Genómica e Epidemiologia e Investigação Transdisciplinar em Câncer dos consórcios de pulmão identificadas que rs2853676 foi associado com um risco aumentado de adenocarcinoma de pulmão [4]. Nossa meta-análise sugere que o

TERT

rs2853676 polimorfismo genético alelo A aumentou várias risco de câncer, com base em 76 108 casos e 134 215 controles. A associação existiam principalmente na população caucasiana, especialmente para glioma, cancro do pulmão e cancro do ovário. Nenhuma associação significativa foi encontrada em melanoma, cancro da mama, cancro do pâncreas ou câncer colorretal. Em uma análise de subgrupo de câncer de pulmão, uma associação estatisticamente significativa foi observada apenas no adenocarcinoma. Curiosamente, a população Asiática mostrou nenhum resultado significativo em qualquer tipo de cancro. Notavelmente, um estudo descrito um risco aumentado para câncer de próstata [41], ao passo que outro descreveu um risco reduzido de câncer de células germinativas testiculares [29]. Mais estudos são necessários para validar essas associações em tumores do sistema urogenital.

A heterogeneidade entre os nossos estudos foi significativamente reduzida na análise dos subgrupos tipo de câncer, indicando que o efeito de

TERT

polimorfismos podem ser modificados pela origem do tumor. O efeito pode ser um cancro do tipo específico e desempenham um papel diferente na etiologia de tumores diferentes [47]. No entanto, os mecanismos funcionais exatas subjacentes a associação entre o polimorfismo rs2853676 e câncer permanece incerto. Vários estudos têm sugerido que o comprimento dos telómeros altera o risco de cancro [5, 33, 52]. No entanto, esta alteração não tem sido observada em rs2853676 [28, 38, 43], excepto por Melin et ai., Que detectou potencial relevância em idades mais elevadas em uma pequena amostra [53]. Os outros mecanismos plausíveis subjacentes a associação entre o polimorfismo rs2853676 eo risco de câncer pode ser atribuível a fatores de risco ambientais ou fundo genético. A modificação do

função TERT

é provável que também desempenham um papel importante. Um desequilíbrio de alta ligação com outros polimorfismos funcionais nas proximidades biologicamente potenciais ou mutações causadoras de doenças também podem existir. Em controles National Cancer Institute, rs2853676 estava em desequilíbrio de ligação modesta (r

2 = 0,25, D ‘= 0,82) com rs2736100 e mostrou um padrão semelhante de associação com adenocarcinoma pulmonar (OR = 1,16,

p

= 3.44 × 10

-4) [54]. Um recente estudo japonês também identificou que

TERT

rs2853677 (ascendência europeia: r

2 = 0,59) foi associado com adenocarcinoma de pulmão (

p

= 3,1 × 10

-40) [55]. Park e colaboradores especularam que a associação entre rs2853676 e adenocarcinoma pode ser influenciada por rs2736100 e rs2853677 [4].

Várias limitações nesta meta-análise deve ser abordada. Em primeiro lugar, a nossa meta-análise só apresentou estudos limitados que estavam disponíveis para ajustar as estimativas, e mais dados individuais seriam necessários para tirar uma conclusão mais precisa. Em segundo lugar, gene-gene e interações gene-ambiente podem ter influenciado nossos resultados, como o câncer é causado principalmente por fatores genéticos e ambientais. No entanto, nenhuma informação apropriada estava disponível para testar isto. Em terceiro lugar, nem todos os autores dos estudos incluídos concordou em fornecer os seus dados e os dados de genótipos exatas foram relatados em uma minoria dos estudos. A análise foi, portanto, apenas conduzido com um modelo aditivo (per-alelo análise de risco). Em quarto lugar, nesta meta-análise, o poder de vários resultados subgrupo foi 80%, indicando que os estudos de alto nível adicionais ainda são necessários.

Em conclusão, esta meta-análise sugere que o

TERT

rs2853676 polimorfismo genético está associada a um aumento do risco de glioma, pulmão adenocarcinoma e câncer de ovário entre os caucasianos, sugerindo que a associação pode ser câncer de tipo e etnicamente específico. Para validar esta associação e investigar nossas descobertas mais, estudos funcionais são garantidos.

Informações de Apoio

Arquivo S1. . PRISMA 2009 Diagrama de Fluxo

Uma lista de full-text artigos excluídos

doi:. 10.1371 /journal.pone.0128829.s001

(DOC)

S2 Arquivo. . PRISMA Checklist

Meta-análise sobre Genetic Association Studies Checklist

doi:. 10.1371 /journal.pone.0128829.s002

(DOCX)

S1 Table. freqüências genotípicas e per-alelo OR (IC 95%) de cada conjunto de dados inscritos

doi:. 10.1371 /journal.pone.0128829.s003

(DOC)