Abstract
Purpose
Para os doentes com cancro da próstata metastático resistente à castração (mCRPC ), docetaxel e prednisona leva a sobrevivência superior e uma taxa de resposta mais elevada em comparação com mitoxantrona e prednisona. Analisou-se a eficácia do tratamento a longo prazo com ≥10 ciclos de docetaxel, e validado a classificação grupo de risco na previsão de sobrevida global (OS) em pacientes japoneses com mCRPC.
Pacientes e Métodos
cinquenta e dois pacientes com mCRPC foram administrados 55 mg /m
2 docetaxel e 8 mg de dexametasona, a cada 3 ou 4 semanas, em simultâneo com a terapia hormonal e dexametasona por via oral diariamente. Eles foram divididos em dois grupos, de curto prazo (9 ou menos ciclos) e a longo prazo (10 ou mais ciclos). Quatro fatores de risco, incluindo a presença de anemia, metástases ósseas, dor significativa e metástases viscerais foram utilizados para a classificação grupo de risco.
Resultados
Quatorze pacientes (27%) tiveram uma elevação de PSA no apesar do tratamento com docetaxel, enquanto que 23 pacientes (44%) tiveram um declínio no nível de PSA, incluindo 9 pacientes (17%) cujo nível de PSA diminuiu ≥50%. A duração média do OS após o início da terapia foi de 11,2 meses no grupo de curto prazo e 28,5 meses no grupo a longo prazo. O grupo de risco boa mostrou uma diferença significativa no sistema operacional em comparação com os grupos de risco intermediário e pobres (P 0,001). O número médio de ciclos de tratamento foi de 14, 4 e 3 para cada grupo de risco, respectivamente (p 0,01).
Conclusões
O presente estudo indicou que ≥10 ciclos deste tratamento com docetaxel pode prolongar significativamente a sobrevivência em homens japoneses com CRPC. Esta classificação grupo de risco para homens com mCRPC no início deste quimioterapia é útil
Citation:. Kawahara T, Miyoshi Y, Z Sekiguchi, Sano F, Hayashi N, Teranishi J-i, et al. Fatores (2012) de risco para metastático resistente à castração do cancro da próstata (CRPC) Prever tratamento a longo prazo com Docetaxel. PLoS ONE 7 (10): e48186. doi: 10.1371 /journal.pone.0048186
editor: Hari Koul, University of Colorado, Estados Unidos da América
Recebido: 20 Janeiro, 2012; Aceito: 21 de setembro de 2012; Publicado: October 30, 2012 |
Direitos de autor: © 2012 Kawahara et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar
competir interesses:.. os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
o câncer de próstata é o câncer mais comum em homens, com cerca de 220.000 casos e 29.000 mortes por ano nos Estados Unidos [1], [2]. No Japão, apesar da menor incidência do que nos Estados Unidos, o cancro da próstata tem sido constantemente a aumentar nos últimos anos [2]. Huggins
et al.
, Em 1941, relatada pela primeira vez a eficácia da terapia de privação de andrógeno no cancro da próstata avançado [3]. Embora 80-90% dos cancros da próstata com lesões metastáticas respondem à terapêutica inicial andrógeno ablação, a maioria dos pacientes com câncer de próstata desenvolverão doenças progressiva de câncer hormônio refratário. ensaios de quimioterapia anteriores em CRPC resultaram nas taxas de resposta baixas e impacto mínimo sobrevivência [4], e é evidente que são necessários melhores agentes para melhorar o resultado de quimioterapia, em pacientes mCRPC. Um regime de 75 mg de docetaxel /m
2 uma vez a cada 3 semanas com prednisona oral diária (PSL) com base no julgamento do TAX327 mostrou uma vantagem de sobrevivência significativa em pacientes com mCRPC em comparação com mitoxantolone mais PSL [1]. Actualmente, o tratamento com docetaxel foi estabelecida como a quimioterapia padrão para mCRPC, também no Japão. No entanto, no estudo TAX327, não houve relato de utilização a longo prazo do tratamento com docetaxel para mCRPC. Além disso, ainda há muita incerteza sobre o momento da iniciação e interrupção do tratamento.
Baseado no fato de que mais da metade dos pacientes diagnosticados com câncer de próstata são de idade superior a 70 anos, o tratamento agressivo, como administração do docetaxel deve ser realizado com cuidado em pacientes idosos com mCRPC. De facto, é provável que muitos médicos oncologistas estão relutantes em usar o regime de docetaxel 3-semana padrão de 75 mg /m
2 por causa de eventos adversos graves, tais como neutropenia, que mostraram uma incidência significativamente maior em comparação com que, com a agenda semanal [1], [5], [6], [7], [8]. Portanto, é importante para estabelecer um regime tolerável com uma dose moderada de docetaxel para CRPC mesmo para pacientes idosos, resultando em aumento da sobrevivência.
Muitos médicos já se perguntou como quando começar docetaxel quimioterapia, porque os fatores de prognóstico definitivo em o início da quimioterapia docetaxel associado com a progressão da doença e sobrevivência não foram identificados. Recentemente, Armstrong
et al.
Investigados os fatores pré-tratamento que predisseram declínio PSA ea sobrevida global em homens tratados com quimioterapia docetaxel por análise de subgrupo de TAX327 [9]. Consequentemente, eles relataram que quatro fatores de risco independentes (dor, metástases viscerais, anemia e progressão varredura do osso) previu um declínio de PSA e sobrevida global (OS). Além disso, os factores de prognóstico bem conhecidos, por exemplo performance status, número de sítios metastáticos, PSA linha de base e PSA duplicação tempo, teve importância independente de prognóstico no OS em homens tratados com quimioterapia docetaxel.
Temos relatado anteriormente a eficácia e segurança do docetaxel 55 mg /m
2 tratamento em pacientes mCRPC japoneses [10]. Nós então tratado mais pacientes com CRPC com mais ciclos de este tratamento. No presente estudo, comparou-se o resultado e PSA mudança entre a longo prazo (10 ou mais ciclos) e grupos de curto prazo (9 ou menos ciclos). Além disso, validado se os quatro fatores prognósticos acima poderia ser aplicada para prever o resultado em pacientes japoneses mCRPC tratados com quimioterapia docetaxel.
Pacientes e Métodos
Seleção de Pacientes
Cinquenta dois pacientes CRPC (idade média: 65 anos, intervalo: 45-77 anos) tratados no Hospital Universitário da cidade de Yokohama, Yokohama City University Medical Center e Yamato City Hospital foram inscritos de 2003 a 2010. Todos os pacientes foram acompanhados por mais de seis meses . Este estudo foi aprovado pelo Institutional Review Board do Hospital Universitário da cidade de Yokohama, Yokohama City University Medical Center e Yamato City Hospital. consentimento informado por escrito para este estudo foi obtido de todos os pacientes. Os indivíduos foram incluídos no presente estudo se preenchessem os seguintes critérios de elegibilidade: (1) histologicamente confirmado de câncer de próstata; (2) a exposição prévia e falha da terapia máxima andrógeno bloqueio (MAB), (3) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) de 2 ou superior; (4) consentimento informado a esta terapia.
Neste estudo, a duração dos ciclos toleráveis com docetaxel mostrou uma distribuição bimodal. tratamento a curto prazo consistiu de 7 ou menos ciclos e o tratamento a longo prazo consistia de 11 ou mais ciclos. Por isso, dividiram os participantes em dois grupos retrospectivamente; um grupo de curto prazo que recebeu até 9 ciclos de esta terapia (31 pacientes) e um grupo de longo prazo que receberam 10 ou mais ciclos (21 pacientes).
Drug Administration
Docetaxel 55 mg /m
2 e dexametasona 8 mg /corpo foram dadas por infusão intravenosa a cada 3-4 semanas. Os indivíduos foram tratados simultaneamente com terapia hormonal com um análogo da LHRH e dexametasona por via oral por dia (0,5-1,0 mg /dia). Antes deste tratamento, 43 (83%) pacientes tinham recebido estramustina e toda a resistência desenvolvida para esta droga. tratamento com docetaxel a 55 mg /m
2 foi continuado até que o paciente decidiu parar, a deterioração do estado geral de saúde devido à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
Avaliação
Os pacientes foram submetidos a exame físico , hemograma completo, testes de função hepática (aspartato transaminase [AST], alanina transaminase [ALT], fosfatase alcalina [ALP], bilirrubina), e testes de função renal (uréia [AUS], creatinina), bem como a determinação de PSA nível antes de cada início de administração do docetaxel. A sobrevivência global também foi calculado, como o tempo desde a primeira administração do docetaxel para o tempo de morte.
Os factores de risco foram aplicados como determinado por análise de subgrupo do estudo TAX327 [9]. Resumidamente, quatro fatores de risco pré-tratamento que predisseram declínio PSA e OS em homens com mCRPC metastático contou com a presença de anemia, desenvolvimento de metástases ósseas, dor significativa ea presença de metástases viscerais. Entre eles, os critérios para a anemia e o desenvolvimento de metástases ósseas foram modificados para hemoglobina (Hb) inferior a 10 g /dl e fosfatase alcalina acima do limite superior do normal em cada hospital. Nós investigamos o valor desses quatro fatores de risco pouco antes de o tratamento com docetaxel inicial.
Análise Estatística
A Kaplan-Meier limite produto foi usado para estimar o tempo de OS. duração de sobrevivência foi definido como o tempo entre a primeira administração do docetaxel e o momento da morte. Todos os cálculos estatísticos foram realizados usando a versão 10.1 do pacote de software SPSS (SPSS Japão, Japão).
Resultados
Um total de 52 pacientes foram submetidos a esta terapia. As características de pré-tratamento dos pacientes estão listados na Tabela 1. A idade mediana dos pacientes era de 65 anos (intervalo: 49-77 anos). Antes do tratamento com docetaxel, todos os pacientes tinham recebido tratamento MAB, 43 pacientes (83%) já havia recebido via oral 280 mg de estramustina e 0,5-1,0 mg dexametasona, e 18 pacientes (35%) tinham recebido radioterapia. Nenhum dos pacientes tinha recebido qualquer droga citotóxica ou radioterapia dentro de pelo menos um mês antes deste tratamento. nível de PSA no soro mediana foi de 161 ng /mL (intervalo: 0,5-2305 ng /ml). Todos os pacientes tinham lesões metastáticas, que estavam no osso (n = 52), pulmão (n = 1), da bexiga (n = 2), e retroperitoneais (n = 9). As características de linha de base dos dois grupos de tratamento, os grupos de curto prazo e de tratamento a longo prazo, não foram significativamente diferentes em termos de idade, o nível de PSA no soro, estádio clínico, grau patológico e estado de desempenho (PS), tal como mostrado na Tabela 1.
um declínio na PSA foi observado em 23 dos 52 pacientes (44%), entre os quais nove pacientes (17%) tiveram uma redução de 50% ou maior redução no nível de PSA a partir da linha de base e 14 pacientes (27 %) tiveram uma diminuição inferior a 50%. Nos pacientes que receberam tratamento a longo prazo, sete pacientes (33%) teve uma redução de 50% ou maior redução no nível de PSA a partir da linha de base, e 16 pacientes (76%) teve uma redução do valor de base, incluindo aqueles pacientes com uma redução de 50% ou maior diminuir. Por outro lado, no grupo de curto prazo, apenas dois pacientes (6%) apresentaram uma redução de 50% ou maior redução no nível de PSA a partir da linha de base, e 5 pacientes (16%) tinham um 25% ou maior redução, incluindo aqueles pacientes com um 50% ou maior diminuição.
Embora a sobrevida global mediana após esta terapia foi de 20,1 meses em todos os pacientes, houve uma diferença significativa entre os de curto prazo e de longo prazo grupos, 11,2 e 28,5 meses, respectivamente (p 0,001) (dados não mostrados). Não foi observada diferença significativa no tempo de terapia inicial para CRPC entre as de curto prazo e de longo prazo grupos, 15,5 e 19 meses, respectivamente (Tabela 1). Todos os pacientes do grupo de curto prazo tinham interrompido esta terapia por 7 ciclos.
Nós estratificada os pacientes em três grupos com baixo risco (0 ou 1 fator de risco presente), risco intermediário (2 fatores de risco presentes) e alto risco (3-4 fatores de risco presentes). Os factores de risco em cada grupo de risco foram mostrados na Tabela 2. Encontrou-se uma diferença estatisticamente significativa no número de ciclos de tratamento nos grupos de risco (Fig. 1). A mediana do número de ciclos de tratamento em cada grupo de risco foi de 14, 4 e 3 nos grupos de baixo, intermediário e alto risco, respectivamente (p 0,01). As estimativas de Kaplan-Meier da sobrevivência global de acordo com a classificação do grupo de risco são mostrados na Fig. 2. O tempo de sobrevida média foi de 560, 265 e 209 dias nos grupos de baixo, intermediário e alto risco, respectivamente (p 0,005).
O grupo de baixo risco apresentaram diferenças significativas em comparação com os grupos de risco intermediário e alto (P 0,01)
O grupo de baixo risco apresentaram diferenças significativas em comparação com os grupos de risco intermediário e alto (P 0,005 e p 0,001, respectivamente)..
A toxicidade mais comum foi neutropenia de grau 1, mas não foi observada toxicidade de Grau 4. Hematológica de Grau 3 de toxicidade ocorreu neutropenia em três pacientes (6%); dois no grupo de curto prazo e um no grupo de longo prazo. O regime foi descontinuado em um paciente por causa de pneumonia intersticial induzida por drogas após a 4
th tratamento no grupo de curto prazo. A interrupção da quimioterapia na maioria dos pacientes era por causa da deterioração da saúde geral devido à progressão da doença, exceto em um caso de pneumonia intersticial. Nenhum dos pacientes foram submetidos a redução da dose de docetaxel por causa da toxicidade da droga. Cinco pacientes com anemia foram tratados com transfusão de sangue (10%). Estomatite foi observada em um paciente (2%), alopécia em sete (13%), neuropatia sensorial em cinco (10%), e dispneia em um (2%). Houve uma tendência para o grupo de longo prazo para ter toxicidade mais grave do que o grupo de curto prazo.
Discussão
No presente estudo, o tratamento com docetaxel a 55 mg /m
2 com dexametasona para mCRPC foi realizada a partir de 2003. Nós anteriormente relatados nove pacientes mCRPC tratados com o tratamento com docetaxel, resultando em boa eficácia [10]. Nós usamos a dexametasona em vez de prednisona. Vamos definir o tratamento com docetaxel para CRPC em 2002 usando docetaxel mais dexametasona e confirmou a tolerância, eficácia e segurança. [10] Com base nesta evidência prévia para a eficácia para os pacientes CRPC japoneses, ainda usado para a dexametasona em vez de prednisona. Nós ainda acumulou 52 casos de pacientes com CRPC que foram submetidos a quimioterapia docetaxel com o mesmo regime. Vale ressaltar que 21 pacientes (41%) foram capazes de receber 10 ou mais ciclos com este protocolo. Aqui, analisamos a eficácia ea toxicidade do tratamento a longo prazo com docetaxel em pacientes mCRPC japoneses. Embora a sobrevivência global neste estudo (20,1 meses) foi semelhante ao que no relatório anterior de análise actualizada sobrevivência do estudo TAX327 (docetaxel tri-semanal, sobrevivência média 19,2 meses) [1], este estudo mostrou sobrevivência significativamente mais global ( 28,5 meses) no grupo de longo prazo do que no grupo de curto prazo (11,2 meses). Lagoa et al relataram que nenhum benefício de sobrevivência foi observada com mais de 10 ciclos de tratamento com docetaxel tri-semanal [11]. No presente estudo, a amostra limitada, bem como o tamanho do resultado significativamente melhor dos pacientes que receberam o tratamento com docetaxel longo prazo pode limitar ainda mais a correcta identificação de indicadores para a realização desta terapia a longo prazo.
A partir do resultados deste estudo, a quimioterapia de longo prazo melhorou o resultado dos pacientes japoneses mCRPC. Portanto, é importante para determinar se os pacientes poderiam tolerar quimioterapia docetaxel longo prazo. Utilizando os fatores de risco para a sobrevivência que têm sido utilizados para estratificar os homens com mCRPC em ensaios clínicos, avaliou-se os fatores de risco poderia ser útil para prever o seu resultado. Como Armstrong
et al
relatado anteriormente, foram identificados quatro fatores de risco independentes:. Dor, metástases viscerais, anemia e progressão varredura do osso. Entre eles, porque o nível de hemoglobina propuseram ( 13 g /dl) parecia ser elevada para os pacientes japoneses com terapia hormonal a longo prazo, que modificou a 10 ng /dL. Como a hemoglobina, fosfatase alcalina (ALP) é um dos factores de sobrevivência prognósticos clássicos em doentes não tratados com CRPC [12]. Um aumento no nível de ALP é pensado para ser um substituto para a progressão cintilografia óssea como fator prognóstico, e, portanto, utilizou-la. Outro marcador osso incluindo BAP e 1-CTP é utilizado clinicamente. Mas, ainda ALP é um marcador amplamente utilizado no Japão e também em muitos países. Em alguns relatórios, a utilidade de ALP para avaliar metástase óssea é relatada recentemente. [13] Portanto, estamos determinados a usar ALP como um marcador substituto de cintilografia óssea. Um nível mais elevado de ALP fato foi associado com uma significativa diferença em SO no presente estudo (dados não mostrados). Como preocupado com ponto de corte de ALP, ambos acima do limite superior da normalidade institucional e valor crescente são adequados para uso clínico. Como esperado, a classificação de risco usando esses quatro fatores indicou uma diferença significativa no sistema operacional, o que significa que esses fatores de risco devem ser critérios para tomar uma decisão sobre quando começar docetaxel quimioterapia em pacientes mCRPC. Nós especulamos que os nossos fatores de risco pode refletir a progressão do tumor biologicamente
Tannok
et al
informou que a taxa de resposta para a .. 50% de redução do nível de PSA no soro foi de 45% ea duração de sobrevivência foi de 18,9 meses no grupo com docetaxel 75 mg /m
2 a cada 3 semanas, e de 16,4 meses no grupo mitoxantrona no estudo TAX327 [1]. A nossa taxa de resposta para uma redução de 50% do nível de PSA no soro (17%) era inferior à do estudo TAX327 porque segunda terapia hormonal usando dexametasona por via oral já tinha sido realizada em todos os pacientes, e estramustina tinha sido administrada na maioria dos pacientes ( 83%). OS não apresentou diferença significativa entre os pacientes com uso prévio e sem uso prévio de estramustina, com OS mediana de 18,7 meses e 22,5 meses, respectivamente (p = 0,50).
No estudo TAX327, tratamento com docetaxel tri-semanal mostrou maior SO (18,9 meses) de tratamento com docetaxel semanal (17,4 meses) [1]. Em pacientes japoneses, o tratamento com docetaxel tri-semanal também mostrou significativamente melhor sobrevida do que a terapia semanal docetaxel com OS mediana de 12,5 e 8,0 meses, respectivamente [14]. Naito et al. relatado a eficácia de docetaxel 70 mg /m
2 a cada 3 semanas mais PSL 5 mg duas vezes ao dia em pacientes CRPC japoneses. Nesse relatório, o tratamento com docetaxel a 70 mg /m
2 era eficaz não apenas para diminuir o nível de PSA, mas também para a diminuição da massa tumoral utilizando Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) análise no câncer de próstata. Independentemente da eficácia, em 23 de 44 pacientes (52,2%) da dose de docetaxel tinha de ser reduzida por causa de efeitos colaterais. Como considerou-se provável que a 70 mg /m
2 regime de docetaxel seria demais para os pacientes CRPC japonesas, decidimos em uma dose menor de docetaxel de 55 mg /m
2 [15]. Como esperado, a taxa de resposta de PSA no presente estudo foi de facto mais baixo do que aqueles em relatórios anteriores usando 70 ou 75 mg /m
2 docetaxel; No entanto, o nosso regime de baixa dosagem com 55 mg /m
2 docetaxel foi bem tolerada a longo prazo [10].
taxa SO neste estudo foi semelhante ao do estudo TAX327, ou mesmo mais tempo, especialmente no grupo de longo prazo (28,5 meses). Estes resultados sugerem que a taxa de resposta da redução de PSA não seria necessariamente um factor de confiança para prever o resultado nos pacientes CRPC. Em nosso estudo, após o primeiro curso, a maioria dos pacientes receberam este tratamento em ambulatório. Grau 2 ou 3 toxicidade foi observada com mais frequência no grupo de longo prazo do que no grupo de curto prazo, mas nenhuma toxicidade grau 4 foi visto com nosso protocolo. Portanto, nós não necessariamente reduzir a dose de docetaxel por causa da toxicidade, exceto em um paciente que desenvolveu pneumonia intersticial. Estes dados sugerem que o tratamento de longo prazo com o nosso protocolo é bem tolerada.
No presente estudo, o docetaxel quimioterapia foi continuado durante tanto tempo quanto possível, porque os pacientes incluídos tinham resistência para todos os tratamentos incluindo o tratamento inicial e secundária hormona (estramustina e dexametasona) e irradiação. Recentemente, tem sido argumentado que o docetaxel quimioterapia deve ser utilizado logo que HRPC desenvolve, com base nos dados de outros tumores sólidos, tais como cancro da mama e cancro do pulmão [16]. Por exemplo, no cancro da próstata, a noção de que é a terapia hormonal inicial, a quimioterapia é pensado para ter um efeito cumulativo mais profunda, porque a carga de células independente de androgénios é baixo. No entanto, como não temos opções úteis após o desenvolvimento de resistência à quimioterapia baseada em taxano, estas quimioterapias em um ponto de tempo no início pode não fornecer um benefício significativo, mas apenas resultar em toxicidade substancial. Portanto, é possível que a utilidade a longo prazo de docetaxel, tal como mostrado em nosso estudo, irá contribuir para melhorar a sobrevida de pacientes com CRPC avançados.
Com base nos dados atuais de classificação de grupo de risco, a introdução de quimioterapia é recomendado para ser de pelo fase inicial em pacientes CRPC. Em resumo, os pacientes com doença assintomática e menos carga de doença tinha sido tolerável para a quimioterapia de longo prazo. No que diz respeito à supressão da quimioterapia, os eventos adversos e resposta à terapia são muito importantes, ao mesmo tempo, pelo menos, 3-4 ciclos de quimioterapia docetaxel deve ser executada porque o fenómeno flare-up PSA por quimioterapia inicial é observada, em alguns casos. A deterioração do estado geral, aumento abrupto de série do PSA e eventos adversos graves obrigaria a interrupção da quimioterapia e da mudança terapias alternativas. Actualmente no Japão, não temos escolha a não ser continuar esta quimioterapia porque novos agentes hormonais ou quimioterapia não estiveram disponíveis. No entanto, quando vários novos agentes, tais como acetato de abiraterona, TAK700, MDV3100, cabazitaxel ou Alpharadin estaria disponível, docetaxel quimioterapia não será, necessariamente, continuou por um longo prazo, excluindo os casos com constantes níveis muito baixos de PSA por quimioterapia.
em resumo, embora este não foi um estudo retrospectivo, randomizado, a administração de 55 mg /m
2 docetaxel a cada 3 semanas e dexametasona 8 mg /corpo foi bem tolerado para o tratamento a longo prazo, o que resulta num melhoramento no OS em japonês pacientes CRPC. Os fatores de risco que predisseram OS em homens com mCRPC com quimioterapia docetaxel longo prazo foram validados como um relatório preliminar.