Abstract
Fundo
A glutationa S-transferase M1 (GSTM1) é pensado para ser envolvidos a desintoxicar várias substâncias cancerígenas e podem desempenhar um papel vital na tumorigênese. Numerosos estudos avaliaram a associação entre GSTM1 nulo presente polimorfismo /eo risco de câncer de próstata (PCA). No entanto, os resultados permanecem inconsistentes. Para obter uma estimativa mais precisa, foi realizada uma meta-análise.
Metodologia /Principais Achados
Uma pesquisa abrangente foi realizado para identificar todos os estudos de caso-controle elegíveis. Utilizou-se odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC) para avaliar a força da associação. A associação global foi significativa (OR = 1,28 IC 95%: 1,11-1,48,
P
= 0,001). Além disso, as análises de subgrupo mostrou GSTM1 genótipo nulo significativamente associada com o risco de CaP entre os asiáticos (OR = 1,35, 95% CI: 1,03-1,78,
P
= 0,03), mas não entre os caucasianos (OR = 1,12, 95% CI : 0,96-1,31,
P
= 0,16). Além disso, não encontramos que o tabagismo modificaram o efeito do genótipo sobre o risco de CaP.
Conclusões /Significado
A presente meta-análise sugeriu que GSTM1 alelo nulo era um risco baixo penetrante fator para CaP entre asiáticos
Citation:. Wei B, Xu Z, Zhou Y, Ruan J, Cheng H, Xi B, et al. (2012) Associação de GSTM1 nulo Alelo com Prostate Cancer Risk: Evidências de 36 Estudos de Caso-Controle. PLoS ONE 7 (10): e46982. doi: 10.1371 /journal.pone.0046982
editor: Olga Y. Gorlova, da Universidade do Texas M. D. Anderson Cancer Center, Estados Unidos da América
Recebido: 21 Abril, 2012; Aceito: 07 de setembro de 2012; Publicado: 10 Outubro 2012 |
Direitos de autor: © Wei et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Nenhuma corrente fontes de financiamento externas deste estudo
Conflito de interesses:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
O câncer de próstata (PCA) é pensado agora para ser um dos mais importantes problemas de saúde na população masculina [1]. Nos países europeus, é reconhecida como a neoplasia mais comum sólida, com uma taxa de incidência de 214 casos por 1.000 homens, ultrapassando pulmão e cancro colorectal [2]. Além disso, o PCA é atualmente a segunda causa mais comum de morte por câncer em homens [3]. predisposição genética e fatores ambientais são susceptíveis de contribuir para o risco de CaP [4]; No entanto, a etiologia de CaP permanece obscura. CaP taxa de incidência varia consideravelmente em diferentes populações, a mais alta entre os africanos, intermediário entre os caucasianos e menor entre os asiáticos [5]. A variação em diferentes etnias sugere que o factor genéticos e ambientais podem desempenhar um papel importante na etiologia de CaP.
Geralmente, a susceptibilidade genética pode modificar o efeito de exposição ambiental, possivelmente, explicar a diferença de taxa de incidência ao longo de CaP o mundo. É possível que a susceptibilidade à PCA é determinado pelas diferenças inter-individuais na bioactivação dos pró-carcinogéneos e desintoxicação de substâncias cancerígenas por causa dos polimorfismos em genes metabólicos. A glutationa-S-transferase M1 (GSTM1) é pensado para ser envolvido na desintoxicação de substâncias cancerígenas, que tem sido considerado como um gene de susceptibilidade CaP [6].
GSTM1, localizado no cromossoma 1p13.3, desintoxica numerosas substâncias electrofílicos , incluindo agentes cancerígenos, tais como os hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, óxido de etileno, epóxidos, e estireno. GSTM1 expressão pode ser controlada hormonalmente e induzido pelo fenobarbital ou Propiltiouracil [7]. Três polimorfismos genéticos, nomeadamente GSTM1 * 0 (polimorfismo nulo GSTM1), GSTM1 * A e GSTM1 * B, foram identificados. GSTM1 * 0 é um alelo suprimido, e o alelo homozigoto (GSTM1 genótipo nulo) é pensada para ser associada com a baixa capacidade de desintoxicar vários xenobióticos, reduzida capacidade de defesa contra o estresse oxidativo, e dano celular mediada por radicais livres [8] – [10 ]. Muitos estudos sobre GSTM1 nulo genótipo e CaP compararam o genótipo deleção homozigótica com os genótipos que contêm pelo menos um alelo funcional (null contra presente) [11] – [44]. Porque GSTM1 genótipo nulo poderia afetar o risco de CaP mediando a desintoxicação de substâncias cancerígenas do tabaco ativados, é com grande interesse que o tabagismo pode afetar a associação entre GSTM1 genótipo nulo e risco de CaP. Nos últimos anos, vários estudos têm avaliado este possível efeito [11] – [44]. No entanto, os resultados são contraditórios por causa do tamanho relativamente pequeno da amostra com baixo poder estatístico. Nós, portanto, realizou uma meta-análise, a fim de fornecer uma estimativa precisa da associação.
Métodos
Identificação e Qualificação de Estudos
PubMed (1956 a julho 2012) e Embase (1947 a julho de 2012) a pesquisa de banco de dados foi realizada utilizando os seguintes termos de pesquisa: “GSTM1 ou GST”, “polimorfismo ou variante” e “de próstata ou de próstata”. estudos adicionais relevantes foram identificados por uma revista manual das referências de estudos originais. Destes estudos com os dados iguais ou sobrepostos, foram selecionados os mais recentes com o maior número de assuntos. Estudos incluídos nesta meta-análise deve seguir os seguintes critérios: (a) avaliação da associação de GSTM nulo /polimorfismo presente e risco CaP publicada no idioma Inglês, (b) estudo caso-controle, (c) que contém dados suficientes para estimar a odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC 95%).
os quadrados e linhas horizontais correspondem ao CI específico do estudo OR e 95%. A área dos quadrados reflecte o peso (inverso da variância). Os diamantes representam o resumo OR e IC 95%.
Data Extraction
Dois autores extraíram independentemente os dados e chegaram a um consenso em todos os itens. Para cada estudo, a seguinte informação foi recolhida: primeiro autor, ano de publicação, etnia de assuntos, fonte de controles, o número de casos e controles, método de genotipagem. Diferentes descidas étnicos foram classificados como caucasianos, asiáticos e africanos. Se um estudo não especificou a etnia ou se não foi possível separar os participantes de acordo com tais fenótipo, o grupo foi denominado “mestiça”. Para o estudo [21] incluindo indivíduos de diferentes populações étnicas, os dados foram recolhidos separadamente, sempre que possível e reconhecido como um estudo independente.
Os quadrados e linhas horizontais correspondem ao CI específico do estudo OR e 95%. A área dos quadrados reflecte o peso (inverso da variância). Os diamantes representam o resumo OR e IC 95%.
Os quadrados e linhas horizontais correspondem ao CI específico do estudo OR e 95%. A área dos quadrados reflecte o peso (inverso da variância). Os diamantes representam o resumo OR e IC 95%.
Análise Estatística
A força da associação entre GSTM1 nulo presente polimorfismo /e risco de CaP foi medida por RUP com 95% IC . A significância estatística do resumo ou foi determinada pelo teste-Z. Para o polimorfismo nulo GSTM1, estimou-se o risco de o genótipo “nulo” sobre o risco de CaP, em comparação com o genótipo “Presente”. análises estratificadas foram realizadas por etnias e tabagismo.
Cada ponto representa um estudo separado para a associação indicada. Log [ou], logaritmo natural de OR. linha horizontal, a média de tamanho do efeito.
A heterogeneidade foi avaliada por χ
Q-teste de 2-based. A
valor P
superior a 0,10 indica uma falta de heterogeneidade entre os estudos eo modelo de efeitos fixos foi utilizado para estimar o pool ou de cada estudo (o método de Mantel-Haenszel). Caso contrário, foi utilizado o modelo de efeitos aleatórios (o método DerSimonian e Laird) [45], [46]. A análise de sensibilidade foi realizada para avaliar a estabilidade dos resultados. gráfico de funil de Begg e teste de Egger foram realizados para avaliar o viés de publicação de literaturas;
P
. 0,05 foi considerado estatisticamente significativo
Todos os testes estatísticos para esta meta-análise foram realizadas com STATA (versão 10.0; Stata Corporation, College Station, TX).
Resultados
elegível Estudos
para o risco de CaP relacionadas com polimorfismo nulo GSTM1, os artigos foram recuperados com base nos critérios de pesquisa acima. processo de seleção do estudo é mostrado na Figura 1. Noventa e cinco artigos foram recuperados. No entanto, havia sobreposição óbvio dados entre um número de estudos [23], [34], [39], [42], [47] – [51]. De acordo com os critérios de inclusão, algumas delas foram incluídas [23], [34], [39], [42], [51]. Finalmente, um total de 36 estudos, incluindo 6.202 casos e 8.209 controles eram elegíveis para o meta-análise. características dos estudos estão resumidos na Tabela S1. Havia 7 estudos sobre temas de Asiático, 17 de Caucasiano, 3 de Africano e 9 de etnia mista. Entre eles, 6 estudos avaliaram o efeito do status de fumante sobre a associação. Os controles de todos os estudos elegíveis foram controles pareados por freqüência para casos por idade e etnia. Um ensaio de PCR PCR ou múltipla clássica foi realizada em 31 estudos
Meta-análise
No geral, descobrimos que GSTM1 genótipo nulo foi significativamente associada com maior risco de PCA (Null contra Presente:. OR CI = 1,28, 95%: 1,11-1,48,
P
= 0,001; Tabela S2, Figura 2). Além disso, as análises de subgrupo mostrou que houve associação significativa entre os asiáticos (Null contra Presente: OR = 1,35 IC 95%: 1,03-1,78,
P
= 0,03; Tabela S2, Figura 3), mas nem em caucasianos (Null contra Presente: OR = 1,12, 95% CI: 0,96-1,31,
P
= 0,16; Tabela S2, Figura 4), nem os africanos (dados não mostrados)
GSTM1-. Interação fumar
Os dados sobre GSTM1 genótipo nulo estratificados por tabagismo estavam disponíveis em seis estudos. Não-fumantes com o genótipo nulo GSTM1 não têm um risco significativamente aumentado APC, em comparação com o genótipo Presente (Null contra Presente: OR = 1,25 IC 95%: 0,64-2,45,
P
= 0,52; Tabela S2 ). Além disso, não houve associação significativa entre GSTM1 nulo e risco CaP entre os fumantes (Null contra Present: OR = 1,16, 95% CI: 0,95-1,43,
P
= 0,15; Tabela S2). Este resultado foi confirmado por análise de regressão logística (dados não mostrados).
Teste de heterogeneidade
A heterogeneidade foi contado entre cada um dos estudos utilizando Q-teste. heterogeneidade significativa geral foi detectada através dos estudos (Null contra Presente:
P
heterogeneidade Art 0,01; Tabela S2). Na análise estratificada por etnia, houve heterogeneidade significativa entre os asiáticos (
P
heterogeneidade =
0,01), caucasianos (
P
heterogeneidade Art 0,01; Tabela S2).
análise de sensibilidade
na análise de sensibilidade, a influência de cada estudo sobre o pool ou foi examinado pela repetição da meta-análise omitindo cada estudo, um de cada vez. Este procedimento confirmou a estabilidade do nosso resultado global (dados não mostrados).
viés de publicação
plot funil de Begg e teste de Egger foram conduzidos para avaliar um possível viés de publicação na literatura. As formas de parcelas de funil não revelou qualquer evidência de assimetria gráfico de funil. testar os resultados de Egger partir mostrou nenhuma indicação de viés de publicação (
P
= 0,08; Figura 5)
Discussão
Foi realizada uma pesquisa sistemática da literatura e combinados os resultados disponíveis. na presente meta-análise, que é uma estratégia útil para a elucidação factores genéticos no cancro [52]. GSTM1 é pensado para ser envolvido na desintoxicação de electrófilos hidrofóbicos ou lípidos derivadas do metabolismo de xenobióticos [53], [54] oxidado. A associação do polimorfismo GSTM1 nulo com diferentes tipos de câncer, como câncer de pulmão [55], câncer gástrico [56], e cancro da bexiga [57], tem sido amplamente explorado. Os resultados dos estudos publicados sobre a associação entre GSTM1 nulo e risco CaP permanecem conflitantes e contraditórias. Os resultados inconclusivos pode ser devido a um pequeno efeito do polimorfismo nulo GSTM1 em risco CaP. O poder estatístico relativamente baixa de estudos publicados com pequeno tamanho da amostra pode ser uma razão bem. Mo et al [58] avaliaram a associação entre GSTM1 nulo e risco CaP por meta-análise de 3 anos atrás, mas seu estudo incluiu dados de sobreposição que pode causar o viés. Além disso, o uso de escalas de avaliação de qualidade ou de risco de viés é explicitamente desencorajado em comentários Cochrane [59]. Além disso, recentemente, muitos estudos originais têm de sair e forneceu uma variedade de resultados. Por isso, foi realizada uma meta-análise de atualização para fornecer uma abordagem quantitativa para a combinação de todos os disponíveis dentro mesmo tema. Relativa às regras de metodologia razão de meta-análise [60], [61], o nosso estudo pode fornecer uma estimativa mais precisa.
A presente meta-análise, incluindo 6.202 casos e 8.209 controles, explorou a associação entre GSTM1 nulo /presente polimorfismo eo risco de CaP. No geral, descobrimos que GSTM1 genótipo nulo foi significativamente associada com o risco de CaP. Além disso, a associação permaneceu significativa entre os asiáticos, mas não caucasianos. GSTM1 é pensado para ser envolvido na desintoxicação de electrófilos hidrofóbicos ou lípidos oxidados derivados do metabolismo de xenobióticos [53], [54], e desempenham um papel vital na carcinogénese. O genótipo nulo GSTM1 não tem atividade enzimática e pode afetar a desintoxicação de substâncias cancerígenas. Assim, pode ser capaz de alterar a susceptibilidade para CaP entre asiáticos. Dadas as funções biológicas importantes, a associação significativa entre GSTM1 nulo e risco PCA é razoável e convincente.
Neste estudo, foi observada uma associação significativa entre o polimorfismo GSTM1 nulo e risco CaP entre os asiáticos, mas não caucasianos. Etnia é um fator de confusão bem estabelecido para CaP. Nosso resultado sugeriu um possível papel da diferença étnica nas origens genéticas e do ambiente em que viviam [62]. Na verdade, um número de estudos demonstraram que GSTM1 nulo genótipo está significativamente associado com alguns outros cancros única em asiáticos. Zhuo et al [63] descobriu que GSTM1 genótipo nulo aumentou significativamente a susceptibilidade ao câncer bucal entre os asiáticos, mas não caucasianos. Wang et al [64] informou que o genótipo nulo de GSTM1 foi um fator de risco para o cancro do colo do útero entre os asiáticos, mas não caucasianos. Um estudo recente realizado por Wang et al [65] mostrou que um aumento do risco de carcinoma hepatocelular foi significativamente afetada pelo genótipo nulo de GSTM1 entre os asiáticos. Além disso, uma meta-análise de Qiu et al [66] forneceu evidências de que o genótipo nulo GSTM1 é um fator de baixa penetrante de risco para o desenvolvimento de câncer gástrico apenas na população asiática.
Até o momento, não há nenhuma mecanismo molecular razoável para explicar o resultado. Na população caucasiana, o efeito do genótipo nulo GSTM1 de CaP em risco pode ser mascarado pela presença de outros genes causais como-ainda não identificados que participam no desenvolvimento de CaP. Além disso, os padrões de exposição heterogêneos para produtos químicos e fatores de risco ambiental pode também ser tidos em conta em conta para a diferença. Porque havia o tamanho relativamente pequeno da amostra para a população Africano, o resultado sobre os africanos devem ser interpretados com cautela.
GSTMl está envolvido na desintoxicação de epóxidos a partir de hidrocarbonetos aromáticos policíclicos carcinogénicos e combinação de exposição ao fumo do cigarro. Falta de atividade GSTMl aumentaria a carga com epóxidos cancerígenas finais [33]. Na análise de subgrupo por tabagismo, a associação significativa foi nem detectado entre os não-fumantes, nem fumantes. Isto sugere que o tabagismo pode não alterar significativamente o efeito do polimorfismo GSTM1 nulo sobre o risco de CaP. No entanto, o resultado sobre o efeito não detectado devem ser interpretados com precaução devido ao tamanho relativamente pequeno da amostra incluídas no estudo.
Vários limitação do nosso estudo devem ser abordadas. (I) Embora viés caso misclassification era improvável que existe neste estudo, pois todos os casos de CaP foram confirmados com base em critérios histológicos, não foi possível excluir a possibilidade de que alguns indivíduos de controle tinham CaP latente que não tinha sido detectável por análise de PSA ou digital exame retal (DRE). O APC não detectada nos controles podem produzir viés estima em direção ao nulo, e a força de correlação positiva pode ser subestimada. (Ii) Nosso resultado foi baseado em estimativas não ajustadas por causa da pouca informação disponível. Uma análise mais precisa deve ser conduzida com base no ajuste para fatores de confusão, como idade. (Iii) Os dados sobre os africanos foi limitado.
Em resumo, esta meta-análise apresentada a evidência de que GSTM1 genótipo nulo pode ser um marcador de susceptibilidade low-penetrante para CaP entre os asiáticos.
Informações de Suporte
Tabela S1.
As características dos estudos incluídos na meta-análise.
doi: 10.1371 /journal.pone.0046982.s001
(DOC)
Tabela S2. resultado
principal do RUP reunidos na meta-análise.
doi: 10.1371 /journal.pone.0046982.s002
(DOC)