Abstract
Background
Os microRNAs (miRNAs) são pequenos moléculas de ARN que regulam a expressão de RNAs mensageiros (mRNAs correspondentes). polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) em miRNAs pode contribuir para a suscetibilidade ao câncer devido a alterações nas propriedades e /ou de maturação do microRNA. O presente estudo teve como objetivo investigar a associação entre dois polimorfismos de miRNA (miR-499 rs3746444 e miR-149 rs2292832) e o risco gastrointestinal (GI) câncer.
Metodologia /Principais Achados
Foi realizada uma pesquisa de estudos de caso-controle no PubMed, Wiley online Biblioteca, Web of Science e o banco de dados CNKI. Onze estudos rs3746444 e seis estudos rs2292832 foram incluídos em nossa meta-análise. A única associação óbvia entre o polimorfismo miR-499 e suscetibilidade ao câncer colorretal foi encontrado na comparação homozigoto (GG vs. AA: OR IC = 1,66, 95%: 1,02-2,70,
P
h = 0,10,
P
= 0,04). Nenhuma associação significativa foi encontrada na análise de subgrupo para a etnia eo risco de câncer hepatocelular e gástrico. Um risco de câncer de GI marginalmente elevada foi descoberto no modelo recessivo para miR-149 (TT vs. TC + CC: OR = 1,15, 95% CI: 1,03-1,30,
P
h = 0,68,
P
= 0,02). Estratificar os resultados por etnia revelou uma ligeira associação entre o modelo recessivo e da população asiática (TT vs. + CC TC: OR = 1,14, 95% CI: 1,01-1,29,
P
h = 0,79 ,
P
= 0,03).
Conclusões /Significado
a presente meta-análise indica que miR-499 pode ser associado com o risco de câncer colorretal. MiR-149 pode conferir um risco ligeiramente aumentado de suscetibilidade ao câncer gastrointestinal, especialmente para os asiáticos.
Citation: Li L, Sheng Y, Lv L, Gao J (2013) A associação entre duas MicroRNA variantes (miR-499, miR-149) e Gastrointestinal Cancer Risk: A Meta-Analysis. PLoS ONE 8 (11): e81967. doi: 10.1371 /journal.pone.0081967
editor: Steven George Rozen, Duke-NUS, Singapore
Recebido: 16 de abril de 2013; Aceito: 18 de outubro de 2013; Publicação: 29 de novembro de 2013
Direitos de autor: © 2013 Li et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este trabalho foi apoiado pelo projecto fundamental de Chongqing Medical Science Foundation (20111055) ea National Science Foundation Natural da China (81.101.827). Os financiadores não tiveram papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declaram que não há interesses concorrentes existem
Introdução
os microRNAs (miRNAs) são um subconjunto de curtas e RNAs endógenos não-codificantes que desempenham um papel-chave no controle da expressão de muitas proteínas celulares. Estimou-se que uma única miARN pode potencialmente atingir centenas de ARNm e que quase 30% dos genes codificadores de proteínas no genoma humano pode ser regulada por miARNs [1]. Até à data, mais do que 1200 sequências de miARN foram identificados em seres humanos; No entanto, as funções específicas não foram ainda identificados para a maior parte destas sequências. MiRNAs pode funcionar na desregulamentação dos genes importantes que desempenham um papel-chave na tumorigênese, o desenvolvimento do tumor e angiogênese ou pode ter funções supressoras tumorais oncogênicos ou [2]. MiRNAs que estão localizados em regiões cromossómicas que são amplificados em cancros podem funcionar como oncogenes, enquanto miARNs localizados em regiões que são eliminados em cancros podem actuar como supressores de tumor [3,4]. As evidências também mostrou que uma redução global no processamento de miRNA aumenta a susceptibilidade câncer, e miRNA perfil foi utilizado com sucesso para classificar tumores [4,5].
polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) ou mutações em sequências de miRNA pode alterar a expressão e /ou a maturação de miARN, além de alterar os efeitos de miARNs seus genes-alvo. SNPs são o tipo mais comum de variação genética e estão associados a diversidade populacional, susceptibilidade à doença e da resposta individual aos medicamentos [6]. SNPs podem perturbar a interacção miARN-alvo, resultando na desregulação da expressão do gene alvo, como se mostra no cancro do pulmão de células não pequenas [7]. Hoffman et ai. revelou que o miR-196a-2 pode ter um papel potencialmente oncogénica na tumorigénese da mama, e uma variante genética funcional na região madura de miR-196a-2 pode servir como um biomarcador novo para susceptibilidade a cancro da mama [8]. Em outro estudo, Zeng et al. descobriram que o SNP rs2910164 em miR-146a foi associada a um risco elevado de cancro gástrico na população chinesa [9]. Em contraste, nenhum dos polimorfismos do gene 40 relacionadas com o miRNA foram identificados como marcadores prognósticos independentes para pacientes coreanos com câncer colorretal cirurgicamente ressecado [10].
O papel das variações genéticas na miRNAs na suscetibilidade ao câncer GI permanece em grande parte desconhecido . Vários relatórios recentes identificaram uma associação entre duas variantes genéticas de miRNA (miR-499 rs3746444 e miR-149 rs2292832) e o risco de câncer gastrointestinal. Por exemplo, Xiang et al. descobriram que os indivíduos com o genótipo miRNA-499 GG foram cerca de três vezes mais suscetíveis a carcinoma hepatocelular (HCC) (OR IC = 3,63, 95%: 1,545-8,532) do que os indivíduos com o genótipo AA [11]. Em contraste, Kim et al. demonstraram que indivíduos com os genótipos AG + GG do miR-499 A G rs3746444 variantes têm um fi signi cativamente menor risco de HCC do que os indivíduos com o genótipo AA. Os pacientes com a miR-149c T CT e CT + genótipos CC têm um risco significativamente reduzido de HCC (CT; AOR = 0,542, IC 95%: ,332-,886, CT + CC; AOR = 0,536, IC 95%: 0.335- 0,858) [12]. Um estudo realizado em Taiwan não encontrou associação significativa entre polimorfismos do gene miRNA149 e o risco de câncer oral [13]. Estes resultados são inconsistentes e pouco confiáveis. Por isso, foi realizada uma meta-análise de todos os estudos elegíveis para obter uma avaliação mais precisa da associação entre esses dois SNPs e o risco de câncer gastrointestinal.
Materiais e Métodos
Publicação de sua procura |
foram pesquisados PubMed, Wiley Library online, web of Science e o banco de dados CNKI para estudos publicados entre 1º de janeiro de 2000 e 1º de janeiro de 2013. a pesquisa foi limitada aos seres humanos. As palavras-chave utilizadas na busca foram: “microRNA ou miRNA”, “cancro ou tumor, gene ou polimorfismo ou uma variação” e “miR-499 ou rs3746444, miR-149 ou rs2292832”. Foram incluídos apenas estudos publicados com artigos em texto completo. Todos os estudos que correspondem aos critérios de elegibilidade foram incluídos em nossa meta-análise.
Os critérios de inclusão e exclusão
Os estudos incluídos na meta-análise cumpridos os seguintes critérios: 1) O estudo foi desenhado como um estudo de caso-controle, 2) A associação entre o miR- 499 polimorfismo, miR-149 polimorfismo eo risco de câncer gastrointestinal foi explorada e 3) o estudo continha dados suficientes para o cálculo de odds ratio e correspondentes intervalos de confiança de 95% (RUP, IC de 95%). artigos não originais, estudos de não-caso-controle, estudos que duplicados publicações anteriores, estudos envolvendo células e estudos que investigam modelos animais de câncer foram excluídos.
Os dados de extração
Foram extraídos os dados necessários a partir dos fi nal artigos elegíveis que utilizam de forma independente os critérios de inclusão listados acima. As informações a seguir foi extraído de cada um dos artigos incluídos: o nome do primeiro autor, ano de publicação, país de origem, etnia do paciente (branca, asiática ou outro), tipo de câncer, o método de genotipagem, o número total de casos e controles, o número de casos genotipados e controles e
P
-Valores de Hardy-Weinberg (HWE) de grupos de controle.
Quality avaliação
a qualidade do estudos foi avaliada de forma independente usando um conjunto de critérios predeterminados que foi extraído e modificados a partir de estudos anteriores [14,15,38] (Tabela 1). Estas pontuações foram baseadas em considerações epidemiológicas tradicionais e questões de genética do câncer. As notas variaram de um mínimo de zero a uma alta de 18 com pontuações mais elevadas apresentaram melhor qualidade. Esses artigos marcando 12 foram classificados como ” baixa qualidade ”, e esses artigos de pontuação ≥12 foram consideradas ” de alta qualidade ”.
Critério
Pontuação
Fonte de casos selecionados de uma população ou câncer de registo 3 selecionada de hospital2 seleccionado a partir de arquivos de patologia, mas sem description1 Não descrito 0Source de controles Os doadores de sangue População-based3 ou (pacientes livres de câncer) baseada em Hospital volunteers2 1 Não match-controle described0Case pareados por idade e sexo 3 Não pareados por idade e gender0Specimens utilizado para determinar genótipos de glóbulos brancos ou tecidos normais 3 tecidos tumorais ou células esfoliadas de tissue0Hardy-Weinberg em controles de Hardy-Weinberg 3 Hardy-Weinberg disequilibrium0Total tamanho 10003 500 e 10002 200 e 5001 2000Table 1. Escala para avaliação de qualidade.
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métodos estatísticos
Nós usamos Cochrane Review Manager versão 5.1 (https://ims.cochrane.org/revman/download) e Stata /software SE 12.0 (Stata Corporation, College Station, Texas) para analisar os dados de cada estudo. RUP e ICs de 95% foram calculados para calcular a força da associação entre os dois SNPs (miR-499 rs3746444, miR-149 rs2292832) e a suscetibilidade ao câncer de GI usando as freqüências alélicas e genotípicas relatados nos casos e controles. As RUP reunidas foram calculados para os modelos genéticos (G contra A), comparação homozigótico (GG contra AA), a comparação heterozigótico (AG contra AA), modelo dominante (GG + AG contra AA), e um modelo recessivo (GG contra AG + AA ), como era o miR-149. Análises de subgrupo foram realizadas para a descida racial e tipo de tumor
A importância das RUP em pool foi determinada utilizando o Z-teste.; um valor de P 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. A Q-teste baseado em qui-quadrado foi realizado para verificar se há heterogeneidade. Um valor de P superior a 0,10 no Q-teste indica que não há heterogeneidade significativa entre os estudos, permitindo assim um modelo de efeitos fixos a ser utilizado para calcular a ou combinadas. Se o valor P dos testes Q é abaixo de 0,10, um modelo de efeitos aleatórios poderia ser mais adequado. O
I
2 índice expressa o percentual da variação total de estudo cruzado que ocorre devido à heterogeneidade.
I
2 valores de 25, 50 e 75% foram usados como evidência de baixa, moderada e alta heterogeneidade, respectivamente. Hardy-Weinberg (HWE) foi avaliada para cada estudo por meio do teste do qui-quadrado nos grupos de controlo. Um valor de P 0,05 foi considerado como indicativo de uma saída de HWE. Além disso, o viés de publicação foi avaliada utilizando o método de regressão linear de Egger e enredo funil de Begg (significância estatística foi definida como
P Art 0,05).
Resultados
Características de os estudos
dos 69 estudos inicialmente identificados, 5 estudos eram revisões, 9 estudos foram meta-análises, 24 estudos não foram cerca de cancros gastrointestinais, e 19 estudos não têm um grupo de controle. Portanto, 12 estudos de caso-controle foram incluídos nesta meta-análise. O fluxograma na Figura 1 resume este processo de revisão da literatura. Um total de 11 estudos envolvendo [11-13,16-23] 3.275 3.794 casos e controlos foram analisadas em última análise, para miR-499, e 6 estudos [12,13,21-24] envolvendo 2,413 e 2,457 casos os controlos foram analisados para miR -149. Dois dos estudos miR-499 investigado caucasianos e nove estudos investigaram os asiáticos. Apenas um estudo miR-149 investigado caucasianos, enquanto 5 estudos investigaram os asiáticos. Foram considerados pacientes com câncer oral como grupo separado e reunido esses pacientes para a análise quantitativa de forma independente. Todos os controles nos estudos foram livre do câncer e pareados por sexo e idade. As características dos estudos seleccionados estão resumidos na Tabela 2 e a distribuição de frequência do genótipo foi mostrado na Tabela S1. O teste de Hardy-Weinberg de grupos de controle foi mostrada na Tabela S2.
Autor e ano
Etnia
tipo cancro
fonte Controle
método de genotipagem
SNP
Case /controle
HWE do controle de Quality score
Xiang2012AsianHCCHBPCR-RFLPrs3746444100/1000.2810Zhou2012AsianHCCHBPCR-RFLPrs3746444186/4830.1014Kim2012AsianHCCPBPCR-RFLPrs3746444159/2010.2713PBPCR-RFLPrs2292832159/2010.3413Akkiz 2011CaucasianHCCHBPCR-RFLPrs3746444222 /2220.0313Ahn 2012AsianGCPBPCR-RFLPrs3746444461/4470.8213PBPCR-RFLPrs2292832461/4470.9713Okubo2010AsianGCHBPCR-RFLPrs3746444552/6970.049Vinci2012CaucasianCRCNRHRMArs3746444160/1780.0210NRHRMArs2292832160/1780.9113Min2011AsianCRCPBPCR-RFLPrs3746444446/5020.4514PBPCR-RFLPrs2292832446/5020.9514Srivastava2010AsianGBCPBPCR-RFLPrs3746444230/2300.5615Chu2012AsianOSCCHBPCR-RFLPrs3746444470/4250.9711HBPCR-RFLPrs2292832470/425 0.018Umar 2012AsianESCCPBPCR-RFLPrs3746444289/3090.0813Zhang2012AsianCRCNRPCR-RFLPrs2292832435/4430.5813GCNRPCR-RFLPrs2292832274/2690.6913Table 2. Características dos 12 estudos de caso-controle sobre miR-499 e miR-149
CRC:. Câncer colorretal; ESCC: carcinoma epidermóide de esôfago; GBC: câncer de vesícula biliar; GC: câncer gástrico; HCC: câncer hepatocelular; CEB: cavidade oral câncer escamoso; HWE: equilíbrio de Hardy-Weinberg em grupos de controle; PCR-RFLP: em cadeia da polimerase polimorfismo reacção restrição do comprimento do fragmento; HRMA: análise de fusão de alta resolução; HB: base hospitalar; PB: de base populacional; NR: não relatados. CSV Baixar CSV resultados
Meta-análise
Não havia nenhuma evidência de uma associação entre o miR-499 A polimorfismo G e cancros gastrointestinais nos quatro modelos genéticos eo contraste alelo quando todos os tipos de câncer foram consideradas em conjunto na meta-análise (todos os
P
-Valores 0,05, Tabela 3). No entanto, como mostrado na Tabela 3, o risco de cancro colo-rectal foi aumentado em comparação homozigoto quando a análise foi estratificada de acordo com o tipo de tumor (GG contra AA: OR IC = 1,66, 95%: 1,02-2,70,
P
h = 0,10,
P
= 0,04) (Tabela 3). Não fomos capazes de identificar uma associação significativa entre o miR-499 rs3746444 polimorfismo e câncer hepatocelular (G contra A: OR IC = 1,12, 95%: 0,77-1,62,
P
h = 0,004,
P
= 0,55; GG + AG contra AA: OR = 1,09, 95% CI: 0,73-1,64,
P
h = 0,02,
P = 0,67
; GG contra AG + AA: OR = 1,26, 95% CI: 0,92-1,73,
P
h = 0,11,
P
= 0,14; GG contra AA: OR = 1,27 , 95% CI: 0.60- 2,69,
P
h = 0,04,
P
= 0,54; AG contra AA: OR = 0,99, 95% CI: 0,78-1,26,
P
h = 0,16,
P
= 0,96) (Tabela 3). Da mesma forma, o efeito também não foi significativa no grupo de cancro gástrico. Etnia também foi levado em consideração na análise de subgrupo. Não houve associação significativa entre o miR-499 rs3746444 polimorfismo e câncer GI risco para os quatro modelos genéticos e o contraste alelo em asiáticos [(G contra A: OR = 1,11, 95% CI: 0.91-1.35,
P
h 0,0001,
P
= 0,30), (GG + AG contra AA: OR IC = 1,09, 95%: 0,88-1,35,
P
h = 0,0003,
P
= 0,41), (GG contra AG + AA: OR = 1,27, 95% CI: 0,99-1,63,
P
h = 0,10,
P
= 0,06), (GG contra AA: OR IC = 1,26, 95%: 0,84-1,89,
P
h = 0,03,
P
= 0,27) (AG contra AA: OR = 1,06, 95% CI: 0,87-1,28,
P
h = 0,006,
P
= 0,57)]. Resultado semelhante também foi observada em caucasianos (G contra A: OR = 1,20, 95% CI: 0,97-1,48,
P
h = 0,29,
P
= 0,09) ( tabela 3).
miR-499
GG vs AA
AG vs AA
G vs A
GG + AG vs AA
GGVS AG + AA
NOR (IC 95%)
P
Hor (IC 95%)
P
Hor (IC 95%)
P
h ou
(IC 95%)
P
Hor (IC 95%)
P
hTotal111.33 (0.96,1.85) 0,031 .02 (0.85,1.21) 0.0061.13 (0.96,1.33) 0.00011.08 (0.90,1.30) 0.0011.34 (0.99,1.80) 0.04Cancer typeHCC41.27 (0.60,2.69) 0.040.99 (0.78,1.26 ) 0.161.12 (0.77,1.62) 0.0041.09(0.73,1.64)0.021.26(0.92,1.73)0.11GC21.28(0.85,1.93)0.420.92(0.76,1.11)0.481.01(0.87,1.18)0.220.96(0.80,1.15)0.311.31(0.87,1.96)0.47CRC21.66(1.02,2.70)0.120.94(0.74,1.20) 0.101.14 (0.94,1.37) 0.161.05 (0.83,1.31) 0.961.64(0.61,4.43)0.05Others31.39(0.51,3.78)0.021.21(0.74,1.97)0.0071.25(0.75,2.00)0.00011.23(0.72,2.11)0.00051.33(0.55,3.21)0.04EthnicityCaucasian21.59(0.79,3.16)0.090.80(0.56,1.14)0.261.20(0.97,1.48)0.291.05(0.76,1.43)0.951.69(0.76,3.78)0.03Asian91.26(0.84,1.89)0.031.06(0.87,1.28)0.0061.11(0.91,1.35) 0.00011.09(0.88,1.35)0.00031.27(0.99,1.63)0.10MiR-149TT vs CCTC vs CCT vs CTT + TC vs CCTT vs TC + CCNOR (IC 95%)
P
Hor (IC 95%)
P
Hor (IC 95% )
P
Hor (IC 95%)
P
Hor (95%CI)
P
hTotal71.02(0.84,1.24)0.790.83(0.69,1.00)0.991.06(0.97,1.16)0.810.92(0.77,1.10)0.981.15(1.03,1.30)0.68Cancer typeCRC31.07(0.81,1.42)0.620.86(0.66,1.11)1.001.06(0.94,1.21)0.980.94(0.74,1.20)0.991.16(0.97,1.38)0.63GC20.99(0.70,1.40)0.980.79(0.56,1.12)0.631.07(0.92,1.25)0.880.89(0.64,1.24)0.791.18(0.96,1.45)0.61Others20.95(0.62,1.46)0.170.82(0.52,1.30)0.541.07(0.76,1.51)0.090.90(0.59,1.36)0.311.11(0.87,1.42)0.10EthnicityAsian60.99(0.81,1.21)0.850.83(0.67,1.02)0.981.06(0.97,1.16)0.710.91(0.75,1.11)0.951.14(1.01,1.29)0.69Table 3. Meta-análise de miR-499 e miR-149 com suscetibilidade ao câncer gastrointestinal
P
h:.
P valor de Q-teste Compra de test.Random heterogeneidade -Efeitos modelo foi utilizado quando um valor de P 0,10 para o ensaio de heterogeneidade; Caso contrário, foi utilizado o modelo de efeitos fixos. CSV Baixar CSV
Para miR-149, houve um acréscimo marginal risco global de cancro no modelo recessivo (TT contra TC + CC: OR = 1,15, 95% CI: 1,03-1,30,
P
h = 0,68,
P
= 0,02). Uma ligeira associação também foi encontrada em populações asiáticas no modelo recessivo (TT contra TC + CC: OR = 1,14, 95% CI: 1,01-1,29,
P
h = 0,69,
P
= 0,03) (Figura 2). No entanto, não foram encontradas associações significativas entre o polimorfismo miR-149 e câncer colorretal e câncer gástrico em qualquer um dos modelos genéticos quando a análise foi estratificada por tipo de câncer. Os resultados são mostrados na Tabela 3.
B: Lote Floresta de risco de cancro associado com o miR-149 (TT vs TC + CC) na etnicidade diferente.
Teste de análise de heterogeneidade e sensibilidade
Houve heterogeneidade significativa nos estudos de miR-499. Em seguida, avaliou-se a fonte de heterogeneidade em todas as comparações e subgrupos. Após a estratificação, as heterogeneidades diminuído obviamente nos subgrupos de HCC, GC, CRC (
P
h 0,10 e I
2 50% na maioria das comparações genéticas) (Tabela 3) . Além disso, meta-regressão foi utilizado em nosso estudo. Como mostrado na Tabela 4, todos os factores extraídos a partir das publicações, incluindo o método de genotipagem (PCR-RFLP ou HRMA), fonte de controlo (base hospitalar ou de base populacional), tamanho (mais de 500 cem número total ou então,
P
de HWE (
P Art 0,05 ou mais). não foram a fonte da heterogeneidade
Fatores
GG vs AA
AG vs AA
G vs a
GG + AG vs AA
GG vs AG + AA
Fonte de control0.110.100.080.070.13Genotyping method0.300.210.560.900.11Size0.320.560.600.930.29HWE0.580.370.850.830.44Table 4. A resultados da Meta-regressão do rs3746444 (P).
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em seguida, análise de sensibilidade foi realizada. Nós eliminados um único estudo a partir da análise global combinada de cada vez para verificar a influência dos dados removidos definidos para o global . RUP para miR-499, um estudo [13] mudou a heterogeneidade entre os estudos materialmente (AG vs AA: Ph aumentou 0,004-,34, GG + AG vs AA: Ph aumentou 0,001-,15). Após a exclusão de outro estudo [18], em nosso estudo, a heterogeneidade entre estudo e RUP agrupados mudou significativamente. Os resultados da comparação homozigoto (GG vs AA) passou de OR IC = 1,33, 95%: 0,96-1,85,
P
h = 0,003,
P
= 0,09 a OR = CI 1,45, 95%: 1,06-1,99,
P
h = 0,08,
P
= 0,02. Os resultados do modelo recessivo (GG vs AG + AA) passou de OR = 1,34, 95% CI: 0,99-1,80,
P
h = 0,04,
P
= 0,06 a OR = 1,43, 95% CI: 1,16-1,76,
P
h = 0,11,
P
= 0,0006 (Figura 3). O cuidado deve ser feita ao interpretar o resultado destes dois comparação. Para miR-149, a heterogeneidade entre os estudos e RUP pool não foram materialmente alterado.
A. Antes de exclusão do estudo do estudo de Umar et al. B. Após a exclusão do estudo de Umar et al.
O viés de publicação
Foi utilizado o teste de Egger e teste de Begg para acessar o viés de publicação de literaturas em qualquer modelo de comparação para dois SNPs. O resultado do teste de Egger não mostram qualquer evidência estatisticamente significativa para o viés de publicação para os dois SNPs (todo o
P
-Valores 0,05, Tabela S3). E nenhuma assimetria óbvia foi observada em parcelas funil de Begg (miR-499 rs3746444, AG vs AA, miR-149 (TC vs. CC) (Figura 4).
Cada ponto representa um estudo separado com o indicado .. associação Log (ou), logaritmo natural ou linha horizontal significa efeito do tamanho A:. miR-499 (AG vs AA), B:. miR-149 (TC vs. CC)
Discussão
SNPs são a variação da sequência genética mais comum no genoma humano. Essas variações podem afetar a codificação e splicing de sequências de miRNAs, o que pode influenciar a suscetibilidade ao câncer em uma população [25]. SNPs em miRNAs pode afetar miRNA ligações função, modulando a transcrição do transcrito primário, processamento pri-miRNA e pré-miRNA e maturação, ou interações miRNA-miRNA, potencialmente contribuindo para a suscetibilidade ao câncer [26]. Alguns estudos de caso-controle e meta-análises revelaram entre o câncer riscos e variações genéticas em regiões miRNA-codificantes. Uma meta-análise relatou que o polimorfismo rs11614913 miR-196a2 pode aumentar a susceptibilidade ao câncer do sistema digestivo [34]. O rs2910164 miR-146a e os polimorfismos rs11614913 miR-196a2 não pode ser associada com o risco de carcinoma hepatocelular [35]. O genótipo CC do polimorfismo rs2910164 tem-miR-146a foi encontrado para ser associado a um risco aumentado de cancro da mama em europeus [36]. Não foram identificadas associações significativas entre o risco miR-146a G /polimorfismo C e câncer quando os estudos elegíveis foram agrupados em meta-análise [37]. Neste estudo, foi realizada uma meta-análise sobre todos os estudos publicados disponíveis para examinar a associação entre o miR-499 polimorfismos (rs2910164) eo polimorfismo miR-149 (rs292832) e suscetibilidade ao câncer gastrointestinal, a fim de esclarecer os resultados conflitantes a partir de relatórios anteriores.
MIR-499 merece atenção adicional como um biomarcador ideal para carcinogênese devido à sua participação nos processos biológicos, tais como a senescência celular, apoptose, inflamação e da resposta imune, os quais são cruciais para o desenvolvimento e progressão do câncer [27-29]. Um estudo anterior de cancro colorectal descobriram que a sobre-expressão de miRNA- 499 pode facilitar a migração e a invasão de células cancerosas in vitro, bem como metástase para o pulmão e fígado in vivo. box Além disso, este estudo também identificou forkhead O4 (FOXO4) e morte celular programada 4 (PDCD4) como alvos funcionais diretas de miRNA499 [30]. Devido a Umar er al. (CCEE) tem uma influência na conjugação RUP para comparação homozigoto recessivo e modelo, os resultados da meta-análise pode ter sido afetado. A interação gene-ambiente (fumantes, chewers tabaco, bebedouros, exposição ocupacional) pode ser o fator principal. Estudos mais bem concebido com base em amostras maiores são necessários para limpar a associação. Na análise de subgrupo por tipo de câncer, Umar er al. (ESCC) não tem qualquer influência no CRC, HCC e GC. Assim, os resultados foram estabilizados. Nossa meta-análise mostrou um aumento do risco de câncer colorretal em indivíduos que são homozigotos para o polimorfismo miR-499. Esta foi a primeira meta-análise para descobrir que miR-499 contribui para a suscetibilidade ao câncer colorretal. No entanto, nós não encontrou qualquer correlação entre o polimorfismo miR-499 e outros tipos de cancro, incluindo o carcinoma hepatocelular e câncer gástrico.
miR-149 tem mostrado funcionar como um supressor de tumores [31] e um oncogene [32] no desenvolvimento de vários tipos de tumores sólidos. MiR-149 pode funcionar como um supressor de tumor em células de cancro gástrico e desempenham um papel importante na inibição
ZBTB2
. Portanto, a regulação negativa de miR-149 promove a proliferação de células de cancro gástrico e progressão do ciclo celular [33]. No entanto, outro estudo descobriu que nem homozigotos nem heterozigotos com mutantes miR-149 genótipos apresentaram um aumento do risco de colorectal e cancro gástrico [23]. A presente meta-análise explorou a associação entre o miR-149 C T polimorfismo eo risco de câncer em geral no modelo recessivo (TT contra TC + CC: OR IC = 1,15, 95%: 1,03-1,30,
P
h = 0,68,
P
= 0,02). Além disso, um risco aumentado marginalmente foi encontrado em populações asiáticas nos modelos recessivos (TT contra TC + CC: OR IC = 1,14, 95%: 1.01-1.29,
P
h = 0,79,
P
= 0,03). Estes dois pontos foram diferentes do meta-análise anterior. No entanto, não conseguimos encontrar uma associação entre o miR-149 C T polimorfismo e cancros gástricos e colorretais, entre outros tipos de câncer. Por causa de apenas um estudo investigou caucasianos, não fomos capazes de RUP para a piscina.
Esta meta-análise (3.275 casos e 3.794 controles para miR-499, 2.413 casos e 2.457 controles para miR-149), que podem fornecer poder estatístico adequado e reforçar a fiabilidade dos nossos resultados. No entanto, algumas limitações devem ser abordadas. Em primeiro lugar, apenas estudos publicados foram incluídos nesta meta-análise, dados não publicados e estudos em curso não foram procurados, o que pode ter influenciado nossos resultados. Em segundo lugar, a falta de estudos elegíveis suficientes limitamos nossa análise estratificada de tipos adicionais de câncer, como o carcinoma de células escamosas do esôfago, câncer de vesícula biliar e câncer epidermóide de cavidade oral. Em terceiro lugar, o potencial de interação gene-gene e interação gene-ambiente foram avaliados neste meta-análise, não há dados suficientes poderia ser extraído dos estudos incluídos. Em quarto lugar, como a maioria das meta-análises, os resultados devem ser interpretados com cautela por causa da óbvia heterogeneidade entre os estudos em algumas comparações. Con fi rmando o papel do rs3746444 polimorfismo miR-499 e miR-149 no risco de câncer GI requer grandes estudos adicionais em diferentes populações e em diferentes tipos de câncer.
Em conclusão, apesar de ensaios clínicos randomizados limitados dados disponíveis para especial comparações, o polimorfismo de miR-499 (rs2910164) pode ser conectado a um aumento da susceptibilidade para o cancro colo-rectal. O polimorfismo de miR-149 (rs292832) podem contribuir para a susceptibilidade marginalmente cancro gastrointestinal, com base nos estudos agrupados, especialmente para asiáticos. No entanto, maiores estudos bem desenhados com indivíduos da mesma origem étnica e caracterização biológica são necessários para validar esses resultados.
Informações de Apoio
Checklist S1.
PRISMA Checklist.
doi: 10.1371 /journal.pone.0081967.s001
(DOC)
Figura S1.
A entrada de dados em Cochrane Review Manager em forma legível por máquina
doi:. 10.1371 /journal.pone.0081967.s002
(RM5)
Tabela S1. distribuição
Genótipos de estudos incluídos para rs3746444 e rs2292832.
doi: 10.1371 /journal.pone.0081967.s003
(DOC)
Tabela S2.
Hardy-Weinberg Teste de Equilíbrio por rs3746444 e rs2292832 em grupos de controle
doi:. 10.1371 /journal.pone.0081967.s004
(DOC)
Tabela S3. O teste de
Egger e teste de viés de publicação de Begg
doi:. 10.1371 /journal.pone.0081967.s005
(DOC)
Tabela S4.
A lista de 69 estudos considerados e as razões para inclusão ou exclusão.
doi: 10.1371 /journal.pone.0081967.s006
(DOC)