Abstract

Fundo

A morbidade e mortalidade de câncer aumentam consideravelmente a cada ano. É um fardo pesado para a família e sociedade. A detecção de biomarcadores de prognóstico pode ajudar a melhorar o efeito theraputic e prolongar o tempo de vida dos pacientes. microRNAs têm um papel influente no prognóstico do câncer. Os resultados dos artigos que discutem a relação entre polimorfismos de microRNA e prognóstico do câncer são inconsistentes.

Métodos

Realizamos uma meta-análise de 19 publicações sobre a associação de quatro polimorfismos comuns, rs2910164 mir-146a , mir-149 rs2292832, rs11614913 mir-196a2 e mir-499 rs3746444, com o prognóstico do câncer. Taxas de risco agrupados com 95% Intervalos de Confiança para a relação entre quatro polimorfismos genéticos e sobrevida global, a recorrência sobrevida livre, a sobrevivência livre de doença, reincidência são calculados. análise de subgrupo pela população e tipo de tumor são conduzidas.

Resultados

genótipo GG do miR-146a pode ser o fator de proteção para a sobrevida global, especialmente na população caucasiana. C contendo os genótipos de miR-196a2 ato como um papel de risco para a sobrevivência global. O mesmo resultado existe na população asiática, em Non-Small Cell Lung Cancer e câncer digestivo. Os pacientes com C alelo de mir-149 têm uma melhor sobrevida global, especialmente em Non-Small Cell Lung Cancer. Sem resultados significativos são obtidos para mir-499 polimorfismos.

Conclusões

polimorfismos genéticos em miR-146a, mir-196a2 e mir-149 pode ser associado com a sobrevida global. Este efeito varia com diferentes tipos de cancro. polimorfismo genético in mir-499 pode não ter nada a ver com o prognóstico do câncer

Citation:. Xia L, Ren Y, Fang X, Yin Z, Li X, Wu W, et al. (2014) papel prognóstico do Common microRNA Polimorfismos em cancros: Evidência a partir de uma análise de Meta. PLoS ONE 9 (10): e106799. doi: 10.1371 /journal.pone.0106799

editor: William B. Coleman, University of North Carolina School of Medicine, Estados Unidos da América

Recebido: 15 Abril de 2014; Aceito: 01 de agosto de 2014; Publicação: 22 de outubro de 2014

Direitos de autor: © 2014 Xia et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. O autores confirmam que todos os dados subjacentes às conclusões estão totalmente disponíveis sem restrições. Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento:. Grant não. 81272293 e não. 81102194 da National Natural Science Foundation da China. ZBS e YZH recebeu os fundos. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o cancro é a principal causa de morbidade e mortalidade na grande marjority das regiões do mundo. O mundo estimada incidência e mortalidade em 2012 é de 14,09 milhões e 8,2 milhões, respectivamente [1], [2]. De acordo com a tendência de desenvolvimento, os novos casos em 2030 chegará a 22,2 milhões [3]. câncer em si e tratamento médico para o câncer ter sido um pesado fardo para a família e sociedade. A constante aumento da atenção, estes anos, centra-se na divulgação dos métodos que podem tratar os pacientes de forma eficaz e economicamente. A detecção de biomarcadores vai ajudar a diagnosticar subjacente pacientes em um breve período e a identificação de locais genéticos direcionados podem promover o efeito theraputic e prolongar o tempo de vida dos pacientes.

Com o desenvolvimento em pesquisas médicas, é amplamente reconhecido que os polimorfismos em genes microRNA pode actuar como um papel essencial na carcinogénese e progressão. microARNs (miARNs) são o endógena, pequenos RNAs não-codificante, com um comprimento de 18-25 nucleótidos. A região sementes das miARN pode reconhecer e complementarmente combinar com o 3 ‘UTR do mRNA especificado, interrompendo assim a biossíntese. Numerosos estudos têm detectado um nível maior ou menor de microRNAs em pacientes com pior prognóstico do que aqueles com bom resultado [4], [5]. Os polimorfismos em microRNAs podem alterar sua capacidade de combinar com o ARNm alvo e, consequentemente strenghen ou enfraquecer a sua capacidade de perturbar a biossíntese [6].

Uma vez detectado, microRNA ter anexado muita atenção para os seus múltiplos papéis na tumorigênese.

miR-146a mostra um papel mais importante no câncer. Ele pode ter como alvo a TRAF6 [7], [8] IRAK1, e, assim, desempenhar um papel influente no prognóstico de pacientes que sofrem inflamação após a cirurgia ou quimioradioterapia. Ele também pode sobre-regular a expressão de PDGFRA [9] para permitir a capacidade de regeneração de células endoteliais. Dois picos de miR-146a aparecem em 8 h e 24 h após a radioquimioterapia no estudo [10]. Ela pode influenciar a expressão de WASF2. WASF2 é a molecular a jusante que pode transmitir o sinal de GTPase à actina esquelética, portanto, afetar a capacidade de migrar [11].

Outros acham miR-196 da família pode direcionar para HoxC8 [12] e LSP1. E o polimorfismo do gene pode alterar a capacidade [6]. HOXC pode influenciar a capacidade de migração de células e Invasian e a capacidade depende da razão entre a expressão de miR-196a e ARNm HoxC8 [12]. A elevada expressão de LSP1 no mieloma múltiplo pode influenciar o efeito de um novo fármaco anti-cancro, bortezomib, na indução da apoptose celular.

Estudos determinaram o papel directo de miR-149 no Quadro forkhead M1 (FOXM1) para mRNA impedir o processo de TEM, que é importante na proliferação de tumores [13]. Expressão de miR-149 pode afectar a maturação puma para prolongar o tempo de vida das células [14]. No cancro gástrico, o miR-149 pode impedir o ciclo celular por regulação negativa ZBTB2 proteína na via IRA-HDM2-p53-p21 [15]. miR-149 também pode induzir Apotosis células pela expressão de Akt1, E2F1-regulação para baixo e b-Myb [16], [17].

O mecanismo biológico subjacente de miR-499 em cancro não é elucidado. Algumas ferramentas de bioinformática são usados ​​para explorar o potencial mecanismo. Dois supressores de câncer de mama, NBN e BCL2L14, são alvos de hsa-miR-499 previsto [18].

polimorfismos genéticos em miRNAs podem influenciar o prognóstico do câncer, quer por afetar a maturação [6], [19], [20] ou alterando a capacidade de combinar com os ARNm alvo [6]. Estudos mostraram que o SNP em miR-146a pode influenciar a expressão de miR-146a madura [20], [21]. polimorfismo Mir-196a2 foi observada para alterar a capacidade de combinar com o alvo [6]. polimorfismo Mir-149 pode afetar sua capacidade de regular alvos a jusante, afetando a maturação de miR-149 [22].

Recentemente, o papel emergente de polimorfismos de microRNA no prognóstico de pacientes com câncer atrai algum interesse. Em diferentes tipos de cânceres, microRNAs mostrar a ter papéis diferentes. Em glioma [23], miARNs mostrar o papel risco de mortes, enquanto que no cancro gástrico [24], que pode funcionar como um factor de protecção para a sobrevivência global. Embora no mesmo tipo de cancro, microARN podem ter funções diferentes. Isto pode resultar de pequeno tamanho da amostra em um único estudo. Com os resultados controversos, realizamos esta meta-análise para avaliar a relação entre polimorfismos genéticos comuns em quatro microRNAs (rs2910164 mir-146a, mir-149 2292832, rs11614913 mir-196a2, mir-499 rs3746444) com o prognóstico do câncer. Para o melhor de nosso conhecimento, esta é a primeira meta-análise sobre os quatro polimorfismos genéticos com o prognóstico do câncer.

Métodos

Estratégia de busca

Esta meta-análise foi realizada de acordo com as diretrizes da meta-análise de estudos observacionais no grupo Epidemiologia (MOOSE) [25]. Nós demos uma estratégia de pesquisa abrangente neste estudo. A estratégia de busca utilizados os seguintes termos variavelmente combinados por “microRNA”, “mir”, “câncer”, “carcinoma”, “tumor”, “sobrevivência”, “sobrevida global”, “recorrência”, “sobrevida livre de doença”, “sobrevida livre de recorrência”, “sobrevivência específica da doença”, “prognóstico” e “prognóstico”. Todos os bancos de dados on-line ou fontes avaliable, como PubMed, Scie, CBM, Google Scholar, CNKI, Wanfang, foram pesquisados; Depois de um browse do título e resumo, os artigos, incluindo resumo de conferências, artigos originais e revisões, foram selecionados para fora; As listas de referências foram pesquisados ​​também. A última vez para a busca de março, foram avaliados 2014. Somente comentários publicados em Inglês

Estudos elegíveis incluídos nesta meta-análise cumpridos os seguintes critérios:. (I) discutir o papel dos quatro polimorfismos de microRNA no câncer ; (Ii) Investigar o resultado sobrevida global ou de outras variáveis ​​clínicas, como RFS, DSS, DFS e recorrência; (Iii) FC e IC 95% são acessíveis. Os artigos foram excluídos com base em qualquer dos seguintes critérios: (i) artigos ou dados duplicados; (Ii) Falta de HR e 95% CI.

Os dados de extração

Dois autores extraíram independentemente os dados. Se não for consistente, o terceiro autor irá juntar-se a discutir. Qualquer controvery será resolvido pelo voto. Todos os dados foram objecto de consenso. Entramos em contato com os autores dos artigos em falta de dados por e-mail. Extraímos as informações, incluindo o nome do primeiro autor, ano de publicação, origem da população do estudo, o tamanho da população do estudo, tipo de tumor, método de genotipagem, o site polimorfismo, o método de análise de sobrevivência, HR (IC 95%), eo acompanhamento tempo -up (meses). valores 1 foram considerados indicativos de associações significativas com mau resultado

Métodos estatísticos

A heterogeneidade foi avaliada usando estatísticas Q. (P 0,05 foi considerado heterogêneo). Qualquer heterogeneidade significativa entre os estudos foi resolvido usando o modelo de efeitos aleatórios. Caso contrário, foi utilizado o modelo de efeitos fixos. A estatística I

2, que mede a percentagem da variação total entre os estudos que se deve à heterogeneidade em vez de ao acaso, foi também avaliada. O efeito de polimorfismos de miRNA em resultado de sobrevivência (OS) foram estimados utilizando parcelas florestais. A análise estratificada da HR reunidas e IC 95% para a relação entre polimorfismos com o prognóstico do câncer em vários população e câncer foi feito. HR reunido foi calculada usando um modelo de modelo de efeitos fixos ou de efeitos aleatórios, conforme apropriado. Agrupada HR 1 indicam mau prognóstico e foi considerado estatisticamente significativo se o IC 95% não continham 1 [26]. correcção de Bonferroni foi aplicado para controlar o potencial de erro falso positivo. Nesta meta-análise, a comparação múltipla para miR-146a, mir-196a2, mir-149 e miR-499 foi realizada 13, 12, 9 e 9 vezes, respectivamente. O P-valor estatisticamente significativa após correção para miR-146a, mir-196a2, mir-149 e miR-499 é 0,0038 (0,05 /13), 0,004 (0,05 /12), 0,0056 (0,05 /9) e 0,0056 (0,05 /9). viés de publicação foi avaliada utilizando o gráfico de funil e teste de Begg. P 0,05 foi considerada como um indicativo de falta de viés de publicação [27]. A análise de sensibilidade foi realizado através da eliminação de artigos um a um. Todas as análises foram realizadas utilizando STATA visão 13,0. Todo o valor P é dois lados e um valor P inferior a 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

Resultados

Características de Estudos

O diagrama de fluxo da processo de selecção de estudo é apresentado na Figura 1. Dezanove [7], [23], [24], [28] – [43] publicações elegíveis são incluídos nesta meta-análise de 8890 doentes com totalmente. Sete [44] – [50] são excluídos por falta de dados e de genótipos precisos. Estes artigos elegíveis foram publicados entre 2008 e 2014. Doze [23], [24], [28] – [35], [37], [43] estudos sobre a relação entre o polimorfismo mir-146a e prognóstico do câncer. Deles, nove artigos concentrar-se na relação com a sobrevida global, um na relação com a reincidência, três em relação à sobrevida livre de recidiva (RFS), e três do relacionamento com sobrevida livre de doença (DFS). O número de artigos sobre a relação entre polimorfismos em mir-196a2, mir-149 e miR-499 e prognóstico do câncer é, respectivamente, de quatorze [7], [24], [29] – [31], [33] – [35 ], [37] – [41], [43], oito [24], [29], [31], [33], [34], [36], [37], [42] e sete [24 ], [29] – [31], [33], [34], [37]. A população original conter americano, coreano, chinês, indiano, espanhol e alemão. O tipo de tumor inclui o cancro colorectal (CRC), câncer gástrico (GC), cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC), carcinoma de células escamosas do esôfago (ESCC), carcinoma hepatocelular (HCC), cancro da bexiga, carcinoma de células escamosas da próstata ( SCCOP), cabeça e pescoço carcinoma de células escamosas (CECP), hodgkin lymphomam, nasofaríngeo e linfoma maligno. Características dos artigos elegíveis são resumidos na Tabela S1. Os dados originais para esta meta-análise estão listadas na Tabela S2.

Nós utilizamos uma estratégia abrangente busca para filtrar os relacionados potenciais artigos na medida do possível. 26 artigos com foco na associação entre as quatro polimorfismos genéticos e prognóstico do câncer são selecionados para fora. 7 artigos são excluídos ananlysis quantitativa por falta de dados para calcular pool de RH e 95% CI.

Resultados meta-análise principal

Os resultados da meta-análise de relação entre os polimorfismos e sobrevivência global do cancro encontram-se resumidos na Tabela 1. A trama floresta e trama funil estão listados na Figura 2 e Figura 3. os resultados da análise por subgrupo população original estão resumidos na Tabela 2 e os resultados das análises de subgrupo por tipo de tumor encontram-se resumidos na tabela 3.

as parcelas florestais para HR reunidas e IC 95% estimado para demonstrar o papel da mir-146a no modelo dominante (a), mir-196a2 no modelo recessivo (b), mir-149 no Dominante modelo (c) e mir-499 na AG vs AA (d) na sobrevida global.

parcelas do funil do viés de publicação para miR-146a no modelo dominante (a), mir-196a2 em Recessiva modelo (b), mir-149 no modelo dominante (c) e mir-499 na AG vs AA (d).

Mir-146a

neste estudo, definimos modelo dominante de miR-146a como GG vs CC + CG, recessiva modelo CC vs GG + CG. Um resultado significativo existente no modelo dominante indicats o papel protetor do genótipo frequente homóloga na sobrevivência global (HR = 0,74, 95% CI 0,61-0,94, P = 0,004, Tabela 1). Quando estratificado, foi observada a associação entre os polimorfismos mir-146 A e sobrevida global na população norte-americana no modelo dominante (P = 0,004, Tabela 2). Nenhuma associação significativa entre o polimorfismo mir-146a e câncer digestivo ou NSCLC foi observado em nosso estudo (Tabela 3). Enquanto, em Wang et al. [32] e Lin et ai. estudos [49], os polimorfismos Mir-146a pode estar associada a recorrência de câncer de pulmão, além disso os polimorfismos podem estar relacionados com o DFS (por GG vs CC + CG, HR = 0,649, IC 95% 0,423-0,996, Tabela S3). Nós observamos nenhuma associação com RFS (HR = 0,669, IC 95% 0,371-1,205, Tabela S3).

Mir-196a2

Aqui, montamos modelo dominante como CC + CT vs TT, recessivo modelo CC vs CT + TT. CT genótipo de miR-196a2 tem um papel significativo do risco na sobrevivência global (CI RH = 1.710, 95% 1,070-2,735, P = 0,025, Tabela 1). No entanto, a associação foi muito enfraquecido após a correção de Bonferroni (P 0,004). Mesmo assim, observou-se uma forte associação entre o genótipo CC e sobrevida global pobre em modelo recessivo (CI HR = 1,401, 95% 1,202-1,633, P 0,001, Tabela 1). Consistentemente, a associação forte foi observado na população Asiática (CI HR = 1,361, 95% 1,163-1,592, P 0,001, Tabela 2) e no cancro digestivo (HR = 1,235, IC de 95% 1,008-1,512, P 0,001, Tabela 3) e NSCLC (HR = 1,657, IC95 1,312-2,092, P 0,001, Tabela 3). Além disso, C alelo contendo genótipos pode estar associada a RFS (para CT vs TT, HR = 0,675, IC 95% ,485-0,94; para CC + CT vs TT, HR = 0,687, IC 95% 0,504-0,936, Tabela S3). Nenhuma associação com DFS (Tabela S3) foi observado no presente meta-análise.

Mir-149

Para mir-149, montamos modelo dominante como CC + CT vs TT, modelo recessivo CC vs CT + TT. Em nosso estudo, observamos o papel protetor do alelo C na sobrevida global câncer e uma tendência na relação com o número de C alelo (para CC vs TT, HR = 0,81, 95% CI 0,615-1,065, P = 0,131; para CT vs TT, HR = 0,748, IC 95% 0,585-0,955, P = 0,020; para o modelo dominante, HR = 0,747, IC 95% ,638-,875, P 0,001, Tabela 1). Não houve associação significativa entre rs11614913 e sobrevivência global de cancro digestivo em qualquer modelo (Tabela 3). Enquanto, a variante genética pode ser significativamente associada com NSCLC (para CC vs TT, HR = 0,725, IC 95% 0,519-1,012, P = 0,058; para o modelo dominante, HR = 0,733, IC 95% 0,601-0,893, P = 0,002 , Tabela 3).

Mir-499

Nós estabelecemos modelo dominante como AG + GG vs AA para o polimorfismo mir-499. Em nossa meta-análise, não ganhou nenhum resultados significativos em qualquer modelo (Tabela 1). Os resultados da análise estratificada indicou que o polimorfismo mir-499 pode não ter nenhuma associação com o câncer sobrevida global em população asiática (Tabela 2). Não houve associação significativa entre rs3746444 e sobrevivência global de cancro digestivo ou NSCLC em qualquer modelo (Tabela 3).

Discussão

Nesta meta-análise, descobrimos que o genótipo GG do miR-146a pode ser um fator de proteção para o OS, especialmente na população asiática. Embora a associação estatisticamente significativa com recorrência e DFS foi detectado em nosso estudo, devemos notar que há apenas dois artigos incluídos. No entanto, os resultados implicam o papel da mir-146a no prognóstico do câncer e devemos lucubrate no futuro. Para mir-196a2, encontramos uma questão interessante. O alelo C é um fator de risco para a sobrevida global, que é um fator de proteção para a RFS. Isto pode resultar de diferentes tipos de cânceres, vários período de tempo de seguimento ou as diferenças nas características basais. A coisa notável é que a associação entre o polimorfismo mir-196a2 e RFS não é consistente com o relatório no artigo Chae [46] ‘s. No artigo de Chae [46], um P-valor maior que 0,05 é relatado para o relacionamento entre eles. O artigo [46] não está incluído nesta meta para ele não fornece RH e IC 95%. Esta meta-análise implica que o alelo C de miR-149 pode ter um papel protector no prognóstico do cancro. Não houve resultados significativos foram celebrados por mir-499 polimorfismos. Isto pode resultar de um número relativamente pequeno de artigos que discutem a associação de miR-499 polimorfismos com o prognóstico do cancro. A análise estratificada implica a associação dos polimorfismos em mir-196a2 e mir-149 com NSCLC, enquanto a associação dos quatro polimorfismos com a sobrevida global de cancro digestivo foi observada apenas em polimorfismos mir-196a2 nesta meta-análise.

Realizamos análise estratificada pela população para determinar a associação destes quatro polimorfismos de microRNA com prognóstico do câncer. Para os artigos na mão, observamos que a maioria dos estudos são realizados em população asiática. Apenas 4, 2 e 1 são realizados, respectivamente, em Caucasion, população europeia e indiana. A análise estratificada por tipo de câncer é conduzida. Com um pequeno número de artigos incluídos, o número de artigos para cada subgrupo 5 é a mais. É uma pena que não somos capazes de realizar análise estratificada por idade, sexo, estado somking ou outras fases patológicas para artigos insuficientes. Alguns estudos têm relatado o papel significativo para estes polimorfismos quando subdivididos por idade [7], [23], [44], sexo [23], [29], [44], ou outras fases patológicas [7], [29] .

Alguns defeitos existe em nossa meta-análise. Em primeiro lugar, o número de artigos incluídos é relativamente pequeno, especialmente para miR-149 e miR-499. Em segundo lugar, realizamos análise estratificada pela população, a maioria dos quais são asiáticos, e do tipo de tumor, a maioria dos quais são o cancro digestivo e NSCLC, em vez de outras características basais. Em terceiro lugar, alguma heterogeneidade existir na relação entre o polimorfismo mir-196a2 e prognóstico do câncer. Ao excluir o artigo do Wang [7], o disapear heterogeneidade. Isto pode resultar de diferentes papel do polimorfismo no prognóstico do câncer. Para o polimorfismo mir-196a2 no artigo de Wang, o genótipo CC é um fator de proteção (HR = 0,72, 0,55-0,95) no câncer gástrico. Excluído, o HR agrupada é igual a 1.476 e 95% intervalos de CI entre 1,222-1,782 que implicam o fator de risco para o polimorfismo mir-196a2 em todos os cânceres. Isto pode também resultar da diferença nas características da linha de base. Em quarto lugar, um P-valor de 0,04 para o viés de publicação é obtido na associação entre mir-149 polimorfismo e sobrevida global em cancros em modelo dominante. Isto pode resultar de o pequeno número de artigos incluídos nesta meta-análise.

No entanto, existem muitas vantagens em nossa meta-análise. Primeiro de tudo, esta é a primeira meta-análise sobre a relação entre os quatro polimorfismos comuns em microRNA e prognóstico do câncer. Além do mais, não existe heterogeneidade nos modelos para os polimorfismos no miR-146a e mir-499. No viés de publicação é observado nos modelos para os polimorfismos no miR-146a, mir-149 e miR-499. Consequentemente, os resultados em nossa meta-análise são estável e confiável. O último mas não menos importante, o número total de pacientes em nossa meta-análise é relativamente grande, que chega a 8057 totalmente.

Conclusões

Todos os resultados observados em nosso apoio meta-análise o papel de polimorfismos em miR-146a, miR-149 e miR-196a2 no prognóstico do cancro, com as suas funções podem ser diferentes de população para população, a partir de um tipo de cancro para o outro. Mais estudos com uma amostra maior da população diferentes são necessários para determinar o papel em vários cancros.

Informações de Apoio

Tabela S1.

Informações básicas dos artigos incluídos na meta-análise

doi:. 10.1371 /journal.pone.0106799.s001

(DOC)

Tabela S2.

Os dados originais para a meta-análise

doi:. 10.1371 /journal.pone.0106799.s002

(DOC)

Tabela S3.

A associação de polimorfismos de miRNA com DFS e RFS

doi:. 10.1371 /journal.pone.0106799.s003

(DOC)

S1 arquivo.

Os sete artigos excluídos e os motivos

doi:. 10.1371 /journal.pone.0106799.s004

(DOC)

Checklist S1.

PRISMA lista

doi:. 10.1371 /journal.pone.0106799.s005

(DOC)