Abstract

Fundo

inibidores do receptor do factor de crescimento epitelial (EGFRis) e bevacizumab (BEV) são usados ​​em combinação com quimioterapia para o tratamento de câncer colorretal metastático (mCRC). ensaios No entanto, poucos randomizados (ECR) compararam directamente a sua eficácia relativa na sobrevivência livre de progressão (PFS) e sobrevida global (OS).

Métodos

Foi realizada uma revisão sistemática de primeira RCTs -line comparando (1) EGFRis vs. BEV, com quimioterapia em ambos os braços (2) EGFRis + quimioterapia vs. quimioterapia sozinha, ou (3) BEV + quimioterapia vs. quimioterapia sozinha, utilizando a metodologia Cochrane. Dados sobre e PFS e OS foram extraídos utilizando o método Parmar. Emparelhadas meta-análises e rede meta-análises Bayesiana (NMA) foram realizados para estimar os PFS e OS taxas de risco directos, indirectos e combinadas (horas) comparando EGFRis para BEV.

Resultados

Seventeen RCTs continha dados extraível para análise quantitativa. Combinando os dados diretos e indiretos usando um NMA não mostrou diferença estatística entre EGFRis contra BEV (PFS HR = 1,11 (95% CR: 0,92-1,36) e OS HR = 0,91 (95% CR: 0,75-1,09)). meta-análise direta (3 ECR), indireta (14 RCTs) e combinadas (17 RCTs) NMA dos RHs PFS foram concordantes e não mostrou uma diferença entre EGFRis e BEV. Meta-análise de OS usando evidência direta, em grande parte influenciado por um julgamento, mostrou uma melhora com a terapia EGFRis (HR = 0,79 (95% CR: 0,65-0,98)), enquanto NMA indireta e combinado de OS não mostrou uma diferença entre EGFRis e BEV inclusões sucessivas de ensaios ao longo do tempo na NMA combinado não mostrou superioridade da EGFRis sobre BEV.

conclusões

Nossos resultados não suportam oS ou PFS benefícios de EGFRis sobre BEV em primeiro- linha de mCRC

Citation:. Kumachev A, Yan M, Berry S, Ko YJ, Martinez MCR, Shah K, et al. (2015) uma revisão sistemática e Rede Meta-Análise de agentes biológicos na primeira linha Configuração para câncer colorretal avançado. PLoS ONE 10 (10): e0140187. doi: 10.1371 /journal.pone.0140187

editor: Daniele Santini, Universidade Campus Bio-Medico, ITALY

Recebido: 28 Julho, 2015; Aceito: 22 de setembro de 2015; Publicação: 16 de outubro de 2015

Direitos de autor: © 2015 Kumachev et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

financiamento:.. os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses: Entre os autores do estudo, o Dr. Scott Berry está em os conselhos consultivos, e relatou honorários da Roche, Amgen, Bristol-Myers Squibb e Sanofi. Dr. Yoo-Joung Ko relatou honorários da Roche e Bristol-Myers Squibb. Isto não altera a adesão dos autores para as políticas PLoS ONE em dados e materiais de compartilhamento.

Introdução

O câncer colorretal (CRC) é uma das formas mais comuns de câncer em todo o mundo [1]. CRC tem a terceira maior incidência de câncer ea taxa de morte nos EUA para homens e mulheres, embora as taxas de incidência e mortalidade nacionais têm vindo a diminuir nas últimas décadas [2]. Além disso, estudos recentes [3] relatório aumentou as taxas de CRC em países economicamente transição ao redor do mundo. Entre os pacientes já diagnosticados com cancro colo-rectal, aproximadamente um quinto são diagnosticadas com metástase síncrono, e metade dos pacientes restantes irão desenvolver metástases subsequentes [4,5]. Para a maioria dos pacientes com CCR metastático (CCRm), o tratamento é paliativo em vez de curativa [6], com uma curva de sobrevida de 5 anos em cerca de 10% [2].

Eficácia

Vários agentes citotóxicos têm demonstrado no tratamento de CCRm, incluindo 5-fluorouracilo (5-FU), ácido folínico, irinotecano, oxaliplatina e capecitabina. Estas drogas são habitualmente combinados em FOLFOX (ácido folínico, fluorouracilo e oxaliplatina), Folfiri (ácido folínico, fluorouracilo e irinotecano), ou XELOX (capecetabine e oxaliplatina) regimes, e pode ser ainda combinada com a terapia de anticorpo monoclonal de [7, 8, 9 , 10, 11, 12]. Duas classes de anticorpos que foram mostrados para melhorar os resultados do tratamento para CCRm quando combinado com quimioterapia incluem anticorpos dirigidos contra o factor de crescimento endotelial vascular (VEGF), tais como bevacizumab (BEV), e orientadas para o receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR), incluindo o cetuximab e panitumumab [10,13]. A eficácia de inibidores de EGFR (EGFRis) foi encontrada para variar com populações de pacientes. Vários estudos [14,15] demonstraram que os benefícios de EGFRis estão limitados a pacientes cujos tumores são K-RAS do tipo selvagem.

Até o momento, três estudos randomizados [16, 17, 18] foram relatados ( uma fase II e dois ensaios de fase III), que, em comparação directa das eficácias de BEV com EGFRis quando combinada com um regime de quimioterapia, como tratamento de primeira linha em CCRm. Os resultados da fase III FIRE-3 estudo sugeriu cetuximab não melhorou a sobrevida livre de progressão (PFS), mas melhorou significativamente a taxa de resposta (RR) e sobrevida global (SG) em pacientes com

K-RAS

Exon 2 de tipo selvagem avançado cancro colorectal [19]. O julgamento pico da fase II, mostraram melhora semelhante no SO sem melhora no PFS entre os

K-RAS

grupo de tipo selvagem [18]. Em contraste, a fase III trial maior (CALGB 80.405) -e apenas um alimentado por OS-mostrou nenhuma melhoria no sistema operacional ou PFS com o uso de cetuximab, quando comparado com bevacizumab em pacientes com

K-RAS

wild- tipo [20]. Vários estudos [19,21] demonstraram que a adição de cetuximab ou panitumumab com bevacizumab (isto é, terapias biológicas duplas) em pacientes recebendo quimioterapia para CRC aumentou a taxa de eventos adversos, com resultados terapêuticos mistos ou pior. Escolhendo a terapia de anticorpos mais eficaz para combinar com quimioterapia de primeira linha continua a ser uma consideração importante, mas os dados informando esta escolha é conflitante.

tradicionais meta-análises são úteis em fornecer uma comparação direta entre os ensaios com a mesma intervenção e comparador. No entanto, em ambientes em que poucas ou nenhumas comparações diretas de tratamentos de existir, uma abordagem de comparação indirecta [22] permite a comparação de tratamentos entre os grupos de diferentes ensaios, se os estudos têm um parâmetro de tratamento comum [23,24]. A utilização de uma rede de meta-análise (NMA) através da combinação de evidência directa com evidência indirecta pode muitas vezes aumentar a precisão da comparação [25]. NMAs foram recentemente realizado em um número de configurações de oncologia, incluindo câncer metastático de mama [26], câncer pancreático metastático [27], o tratamento adjuvante para câncer de pâncreas [28] e linfoma de Hodgkin [29] para analisar simultaneamente a eficácia relativa de vários tratamentos por sintetizando a evidência direta e indireta.

neste estudo, foi realizada uma revisão sistemática de todos os ensaios clínicos randomizados (ECR) que compararam regimes de quimioterapia sistémica com e sem bevacizumab, cetuximab ou panitumumab para o tratamento de primeira linha de mCRC e conduzido tanto meta-análise direta e indireta NMAs e combinado para avaliar o impacto desses agentes no PFS e oS.

Métodos

critérios

estratégia de procura e selecção

Foi realizada uma revisão sistemática para identificar estudos que examinaram os resultados de sobrevivência de pacientes com CCRm. Sob consideração para inclusão foram todos os ensaios clínicos randomizados que compararam o tratamento de quimioterapia sozinha, quer i) o tratamento de quimioterapia em combinação com BEV ou ii) a quimioterapia em combinação com EGFRis. RCTs que directamente comparados tratamento quimioterápico com EGFRis contra a quimioterapia combinada com BEV também foram consideradas. Os estudos foram incluídos independentemente da espinha dorsal quimioterapia enquanto a espinha dorsal foi idêntico em ambos os braços de tratamento e de controlo. Os estudos foram incluídos apenas se os doentes estavam a ser tratados com terapia de primeira linha para o tratamento de CCRm. Esses estudos com mais de dois grupos de tratamento foram incluídos se um ou mais dos braços incluiu uma comparação elegível; apenas os braços de endereçamento comparações elegíveis foram incluídos na análise. Para ensaios EGFRis, apenas dados de

K-RAS

participantes com o tipo selvagem

K-RAS

Exon 2 tumores foi incluído.

Foram excluídos ensaios não randomizados, como bem como estudos envolvendo pacientes com câncer colorretal não metastático. Ensaios que incluíam radioterapia, terapia hormonal, terapia de gene ou outra terapia imunológica em um dos braços foram excluídos. Estudos com uma comparação da quimioterapia e um

VEGFi

ou um EGFRi contra nenhum tratamento (melhor cuidado de suporte), ou contra um

VEGFi

ou EGFRi sozinha foram excluídos. Quando vários relatórios discutido o mesmo julgamento, o relatório com os dados mais recentes foi incluído.

Foram pesquisados ​​Medline, Embase, e o Registro Central de Ensaios Controlados da Cochrane Library. Todos os bancos de dados foram atualizados até a segunda semana de setembro de 2014. Nós não coloca quaisquer restrições de linguagem na pesquisa. A estratégia completa de busca empregada foi fornecida (S1 texto). Nossa revisão foi relatada utilizando as diretrizes para relatórios PRISMA (S1 PRISMA checklist).

Os dados de extração

Os dados foram extraídos por dois revisores independentes com discrepâncias entre os revisores discutido antes de selecionar os ensaios para inclusão no a revisão sistemática e antes da inclusão na meta-análise. discrepencies não resolvidos foram revisadas por um terceiro revisor. Gravamos principal autor, ID julgamento, comparação de tratamento, primária e desfechos secundários estudados, local do julgamento, período de recrutamento, o número de pacientes randomizados e avaliados em cada braço de tratamento, idade, sexo e estado K-RAS.

Os estudos foram organizados em três grupos de tratamento; quimioterapia com BEV contra a quimioterapia sozinha, a quimioterapia com um EGFRi contra a quimioterapia sozinha, e quimioterapia com BEV contra a quimioterapia com um EGFRi. Para nossa análise, estudos examinando cetuximab ou panitumumab foram agrupadas como EGFRi. Estudos com diferentes backbones de quimioterapia, os métodos de administração de quimioterapia, ou métodos de administração terapia de anticorpos foram agrupados de acordo com o tipo de terapia de anticorpo utilizado. Nos ensaios que envolvem uma comparação com um EGFRi, apenas os dados referentes ao tipo selvagem

K-RAS

Exon 2 pacientes foi extraído.

Para cada ensaio, registramos PFS e /ou OS do tratamento e controle de armas, a taxa de risco (HR), log-rank p-valor, e intervalos de confiança, quando disponível. Em estudos em que a, p-valor, ou intervalos de confiança de RH não foram fornecidos, foi calculada a partir do valor de log P-posto, o número de eventos em cada braço e o número de pacientes randomizados em cada braço usando o método Parmar [30 ]

a análise estatística

meta-análises pareadas foram conduzidos para examinar os regimes de tratamento que foram directamente comparados nos estudos.; quimioterapia vs quimioterapia com EGFRis, quimioterapia vs quimioterapia com BEV e EGFRis vs BEV com quimioterapia em ambos os braços. Os resultados foram combinados em parcelas florestais usando Review Manager, versão 5.2, utilizando o modelo de efeitos aleatórios. Para avaliar a comparabilidade dos estudos incluídos, entre os estudos heterogeneidade foi estimado e relatado usando o I

2 Estatística; o valor de I

2 situa-se entre 0% e 100%, em que 0% indica que não há heterogeneidade observada e valores maiores mostram heterogeneidade crescente [31].

Foi realizado um Bayesian NMA para examinar a comparação indireta de EGFRis vs. BEV através do tratamento intermediário de quimioterapia sozinha, e para combinar a comparação indireta com a comparação direta, utilizando WinBUGS, versão 1.4.3. Uma explicação detalhada do método estatístico [32] utilizado para a NMA foi fornecido (S2 texto). NMAs Bayesiana foram realizadas em três momentos, o que inclui: i) ensaios publicados antes do julgamento do FIRE-3 [19], ii) Ensaios até e incluindo FIRE-3, e iii) todos os estudos publicados até e incluindo a CALGB 80405 ensaio [20], que foi o último ensaio concluiu-se pela busca literatura. Além disso, um Bayesiana NMA foi realizada em todos os ensaios excluindo FIRE-3. análises de sensibilidade foram conduzidas para explorar o efeito do ajustamento para os tipos de backbone quimioterapia (à base de oxaliplatina, à base de irinotecano ou fluoropirimidinas sozinho) e o modo de entrega fluoropirimidinas (bolus ou infusão). Esta foi realizada por incluindo esses efeitos como co-variáveis ​​na meta-regressão da Bayesian NMA.

Os resultados foram apresentados de acordo com as diretrizes da qualidade dos relatórios de meta-análises (QUOROM) e Sociedade Internacional de Farmacoeconomia e Outcomes Research (ISPOR) [33,34].

Resultados

Resultados da busca em Literatura

a nossa busca eletrônica do Medline, Embase e Cochrane Central Register of Controlled Trials bancos de dados rendeu 2435 artigos potencialmente relevantes. A nossa busca manual através das de 2013 e 2014 resumos ASCO Reunião Geral produziu um adicional de 62 resultados. Na sequência de uma deleção de resultados duplicados a partir de bancos de dados diferentes, houve 1581 registros. Em última análise, foram identificados 17 estudos originais para inclusão na meta-análise, incluindo 2 resumos ASCO (Fig 1). A Fig 2 mostra a rede de comparações de tratamento disponíveis, juntamente com o número de vezes que cada comparação foi efectuada num estudo.

Os números representam o número de estudos que fornecem a comparação entre os regimes de tratamento. As linhas contínuas e tracejadas representam comparações de tratamentos diretos e indiretos de estudos incluídos em nossa análise, respectivamente.

Estudo de Qualidade

A qualidade dos estudos incluídos na NMA foi avaliada utilizando o Cochrane risco de ferramenta viés [35]. Uma lista de viés foi resumido (S1 e S2 Figs). viés de publicação foi avaliada através da construção de parcelas de funil para os estudos incluídos em cada comparação direta para OS (S3 Fig). Os três lotes para OS estavam todos simétrica e não mostram evidência de viés de publicação. Todos os estudos incluídos foram randomizados e seguido de análise de intenção de tratamento para os endpoints primários (PFS e OS). Dois dos estudos (CALGB 80.405, ITACA) foram publicados apenas de forma abstrata, e não fomos capazes de julgar se a seleção, alocação, avaliação, atrito e /ou preconceito relatórios estavam presentes. Todos os estudos relataram PFS mediana, e todos com exceção de um (Kabbinavar et al, 2003), forneceu dados extraíveis para OS. Nove dos estudos não cegar os pacientes e avaliadores, levando a um viés de aferição possível com relação ao nosso objectivo primário, PFS. Heterogeneidade estava presente em algumas comparações de tratamento entre pares com base em I

2; no entanto, os estudos eram comparáveis ​​em termos de características e os resultados dos pacientes.

Julgamento Características

Todos os estudos incluídos foram randomizados e específico para o tratamento de primeira linha de câncer colorretal metastático. A tabela 1 resume as características basais dos estudos incluídos. Cada ensaio teve um regime de quimioterapia em ambos os braços, e quer BEV ou EGFRi em pelo menos um braço do estudo. No total, BEV mais quimioterapia foi comparada com a quimioterapia sozinha em oito estudos, um EGFRi mais quimioterapia foi comparada com a quimioterapia sozinha em seis estudos, e BEV foi comparado com um EGFRi-administrado com a quimioterapia, tanto arms- em três estudos. Todos os ensaios clínicos incluídos na meta-análise relatou mediana PFS e OS.

Os dados demográficos incluídos na tabela acima referem-se apenas aos pacientes incluídos em nossa análise.

Todos os estudos incluídos eram comparáveis ​​em termos de características do paciente. O PFS dos quimioterapia única referência braços variou entre 5,2-8,7 meses, enquanto o OS destes braços de referência variou entre 13.8-22.0 meses. PFS mediana e OS foram menores no braço de referência quimioterapia em ensaios que examinam a eficácia do BEV do que em estudos que examinam um EGFRi. Dos catorze ensaios que compararam uma EGFRi ou BEV apenas com quimioterapia, onze encontrou uma diferença estatisticamente significativa na PFS e cinco encontrou uma diferença estatisticamente significativa na OS. Três estudos comparando BEV e EGFRis diretamente não encontrou diferenças estatisticamente significativas na PFS, e um estudo encontrou uma diferença no OS

Comparação de regimes:. Pairwise direta meta-análises

comparações par a par de ensaios examinar a eficácia do mesmo a terapia com anticorpos foram feitos primeiro utilizando um modelo de efeitos aleatórios. meta-análises de pares direta comparando EGFRis contra BEV com quimioterapia em ambos os braços não detectar uma diferença entre os dois braços com relação a PFS, HR = 1,02 (CI: 0,93-1,13). No entanto, em relação ao sistema operacional, uma diferença estatisticamente significativa foi observada em favor do braço EGFRis, HR = 0,79 (IC: 0,65-0,98). Os resultados das comparações PFS e OS são mostrados nas Figuras 3 e 4, respectivamente. parcelas florestais das taxas de risco para PFS e OS entre EGFRis vs. quimioterapia sozinha, e entre BEV e quimioterapia por si só são disponíveis (S4 e S5 Figos, respectivamente).

indireta e rede de meta -analyses

comparações indiretas de EGFRis contra BEV (através do intermediário da quimioterapia apenas: 6 ECR comparando a EGFRis e quimioterapia contra a quimioterapia somente, 8 ECR comparando a BEV e quimioterapia vs. quimioterapia sozinha) mostrou que PFS HR = 1,26 ( 95% CR: 0,93-1,75) e OS HR = 1,05 (95% CR: 0,81-1,35). Combinando as comparações directas e indirectas (17 ECR) mostraram um HR PFS = 1,11 (95% CR: 0,92-1,36) em favor da terapia BEV, enquanto o OS foi em favor da terapia EGFRi, HR = 0,91 (95% CR: 0.75- 1,09), embora nenhum resultado foi estatisticamente significativa. A Fig 5 mostra os resultados de meta-análise directa em termos de pares comparação indirecta, e a análise combinada de comparação de EGFRis com BEV. Um resumo destes resultados foi fornecido (Fig S6). Figura 6 mostra uma comparação de horas para comparação combinada de: ensaios antes da FIRE-3, ensaios até e incluindo 3-FOGO, todos os ensaios até um incluindo CALGB 80405, e todos os ensaios excluindo FIRE-3. As inclusões sucessivas de ensaios FOGO-3 e CALGB ao longo do tempo não alterou os resultados que nem EGFRis nem BEV era superior ao outro estatisticamente, com o aumento da precisões com mais ensaios incluídos.

Para comparações diretas foi calculada uma CI e por comparações indiretas e combinadas, a CR foi calculado.

Análise de sensibilidade

os resultados de análises de sensibilidade para ajustar o efeito dos tipos de backbone quimioterapia e modo de da entrega fluoropirimidina (bolus vs. infusão) foram fornecidos (S7 Fig). Os resultados são os mesmos que os principais resultados do caso base da rede de meta-análises para OS e PFS.

Discussão

Foi realizada uma revisão sistemática e NMA de ensaios clínicos randomizados para examinar se EGFRis ou BEV está associado com PFS melhorados e oS no tratamento de primeira linha de pacientes com CCRm. Os ensaios incluídos em nosso estudo comparou quer EGFRis com quimioterapia vs. quimioterapia sozinha, BEV com quimioterapia vs. quimioterapia sozinha, ou EGFRis vs. BEV com quimioterapia em ambos os braços. meta-análises foram realizadas em pares para comparar a evidência directa, e uma NMA foi realizada utilizando o tratamento intermediário de quimioterapia para uma comparação indirecta. A evidência direta e indireta foi combinado para determinar qual a terapia melhora melhor os resultados de sobrevivência.

Os resultados do nosso NMA não mostrou um benefício para OS com a terapia EGFRi, uma tendência que também foi visto pela comparação indireta do tratamento regimes. No entanto, os resultados da meta-análise direta mostrou uma melhora na sobrevida com a terapia EGFRi. Isto pode ser devido ao grande peso do julgamento de FIRE-3 (592 pacientes) em nossa análise direta, que encontrou uma melhoria estatisticamente significativa na OS com a terapia EGFRi (HR = 0,77, p = 0,017). Os resultados da comparação direta maior CALGB 80.405 julgamento (1137 doentes) -o único alimentado por OS-são congruentes com os nossos resultados NMA. Examinando o HR OS com e sem a inclusão de fogo de 3 resultados demonstra o impacto do julgamento de FIRE-3 em nossos resultados combinados (HR = 0,91 (95% CR: 0,75-1,09) e HR = 0,94 (95% CR: 0,76 -1,15)), respectivamente. No ensaio FIRE-3, a separação entre as curvas de Kaplan-Meyer OS somente após 18 meses de tratamento, o que combinado com a ausência de diferenças no PFS, sugere a melhoria no sistema operacional pode estar relacionada com acontecimentos pós-progressão. Este fenômeno, que FOGO-3 investigadores sugeriram pode estar relacionada com o aumento da profundidade de resposta à terapia EGFRi, não foi observado em outros estudos comparando EGFRi vs. quimioterapia sozinha [36], CALGB 80.405, nossas comparações indiretas de EGFRis vs. BEV, ou o nosso combinado NMAs. A discrepância sobre o endpoint OS entre o NMA combinados e a comparação direta, influenciado por FIRE-3, pode sugerir que FIRE-3 é um outlier estatisticamente. Os resultados de PFS do nosso NMA foram concordantes com os resultados de nossa meta-análise de pares direta, não mostrando nenhuma melhoria da PFS com a terapia EGFRi. Os resultados em todos os outros ensaios (incluindo PFS no julgamento de FIRE-3) não mostraram um benefício com EGFRis.

Dois sensibilidade separada análises foram realizadas para ajustar para o efeito possível confusão de 1) backbone quimioterapia e 2 ) modo de entrega fluoropirimidina (bolus vs. infusão) em nossos resultados. PFS e OS foram apresentados na literatura [37,38] -como bem como no controle de armas de ensaios incluídos em nosso estudo (Tabela 1) -para variam de acordo com o regime de quimioterapia utilizada e foram ajustados para. Da mesma forma, ajustados para o potencial fator de confusão de modo de entrega fluoropirimidina (bolus vs. infusão) [39]. Nossas análises de sensibilidade mostrou resultados semelhantes entre cada análise de sensibilidade, eo NMA não ajustada, tanto para PFS e OS, sugerindo a robustez dos resultados.

Os resultados dos nossos meta-análises de pares mostrou uma melhoria na sobrevivência com o além de EGFRis ou BEV à quimioterapia, o que é consistente com estudos semelhantes na literatura e meta-análises de pares anteriores [40, 41, 42,43]. A heterogeneidade no nosso estudo pode ser devida às diferentes cadeias principais de quimioterapia utilizados nos estudos, como variação nos resultados de sobrevivência também foi observada nos braços de referência quimioterapia. Além disso, embora as parcelas funil eram simétricos e não sugerem evidência de viés de publicação, a sua capacidade para detectar viés de publicação foi menos sensível devido ao número relativamente pequeno de ensaios em cada parcela florestal [44]. A meta-análise de pares EGFRi também incluiu estudos com diferentes produtos biológicos adicionados (cetuximab e panitumumab), que podem ter contribuído para a heterogeneidade. Estudos incluídos na NMA foram comparáveis ​​em termos de características do paciente.

Em nossa análise, vamos examinar K-RAS tumores tipo selvagem porque K-RAS foi previamente reconhecido e aceite como o biomarcador de escolha para a seleção de pacientes para EGFR inibidores antes de 2014. recentemente, o RAS pan (como é conhecido como RAS estendido) tem sido reconhecido como o biomarcador de escolha para a selecção de pacientes para EGFRis desde 2014 [45]. Portanto, nas análises futuras, seria importante olhar para a forma como os BEV vs. EGFRi terapias comparar em termos de resultados com RAS pan tipo de largura (ou seja, também com o exão 3 e do tipo selvagem pacientes ARN) [44]. Dados atualizados do fogo-3, PEAK, e CALGB 80405 ensaios também irá fornecer mais evidências para refinar esses achados.

Conclusão

Nossa NMA revistos e analisados ​​a literatura existente para ensaios clínicos randomizados examinando EGFRi e BEV tratamentos para o cancro colo-rectal metastático no cenário de primeira linha. Os resultados do nosso NMA não mostrou diferença estatística entre EGFRis e BEV terapias com relação a ambos PFS e OS. Os resultados do NMA eram congruentes com análise indirecta com respeito a ambos PFS e OS, assim como com análise directa com respeito a PFS. As conclusões do CALGB parecia ser congruente com a síntese coletiva da literatura existente, enquanto os resultados de fogo-3 parece ser incongruente com a literatura restante. Outras evidências de estudos em curso, que comparam directamente EGFRis e BEV terapias, continuará a validar os nossos resultados.

Informações de Apoio

S1 Fig. Risco de resumo viés para ensaios incluídos organizados por domínio

doi:. 10.1371 /journal.pone.0140187.s001

(TIF)

S2 Fig. Risco de resumo viés para ensaios incluídos organizados pelo estudo

doi:. 10.1371 /journal.pone.0140187.s002

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S3 Fig. avaliação de viés de publicação de sobrevida global para os ensaios

a) BEV + Quimioterapia versus quimioterapia isoladamente, b) EGFRis + Quimioterapia versus quimioterapia isoladamente e c) EGFRis + quimioterapia vs. BEV + Quimioterapia

doi: 10.1371. /jornal .pone.0140187.s003

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S4 Fig. parcelas florestais de taxas de risco para a sobrevivência livre de progressão comparando a) EGFRis com quimioterapia contra a quimioterapia sozinha e b) BEV com quimioterapia contra a quimioterapia sozinha

doi: 10.1371. /journal.pone.0140187.s004

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S5 fig. parcelas florestais de taxas de risco para a sobrevida global comparando a) EGFRis com quimioterapia contra a quimioterapia sozinha e b) BEV com quimioterapia contra a quimioterapia sozinha

doi: 10.1371. /journal.pone.0140187.s005

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S6 Fig. Resumo das taxas de risco com as regiões credíveis para comparações directas entre os regimes de tratamento para um) sobrevida livre de progressão e b) a sobrevida global

doi:. 10.1371 /journal.pone.0140187.s006

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S7 FIG. parcelas florestais mostrando taxas de risco para a sobrevivência livre de progressão ea sobrevida global calculada para valores não corrigidos de análise combinada de EGFRis vs. BEV regimes de tratamento, quimioterapia backbone ajustada horas e modo de entrega fluoropirimidina ajustado RHs

doi:. 10.1371 /journal.pone .0140187.s007

(TIF)

S1 PRISMA lista de verificação. PRISMA lista de verificação para relatar nossa revisão sistemática e meta-análise

doi:. 10.1371 /journal.pone.0140187.s008

(PDF)

S1 texto. estratégia de busca utilizada para identificar ensaios

doi:. 10.1371 /journal.pone.0140187.s009

(DOCX)

S2 texto. método de análise estatística usada para criar a Bayesian MTC

doi:. 10.1371 /journal.pone.0140187.s010

(DOCX)