Abstract

Fundo

Os estudos recentes sobre a associação entre glutationa S -transferase T1 (

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) polimorfismo eo risco de câncer de próstata apresentaram resultados inconclusivos. Para esclarecer essa possível associação, foi realizada uma meta-análise de estudos publicados

Métodos

Os dados foram coletados a partir dos seguintes bancos de dados eletrônicos:. Pubmed, Embase, e base de dados biomédica Chinês (CBM). A razão de probabilidade (OR) e o seu intervalo de confiança de 95% (IC 95%) foi utilizado para avaliar a força da associação. Nós resumimos os dados sobre a associação entre

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genótipo nulo eo risco de câncer de próstata na população em geral, e subgrupo realizadas análises por etnia, OR ajustados, e os tipos de controles.

Resultados

em última análise, um total de 43 estudos com um total de 26,393 indivíduos (9,934 casos e 16.459 controles) eram elegíveis para meta-análise. No geral, houve uma associação significativa entre o

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genótipo nulo e aumento do risco de câncer de próstata (OR = 1,14; IC 1,01-1,29 95%, P = 0,034). Meta-análise de OR ajustados também mostrou uma associação significativa entre o

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genótipo nulo e aumento do risco de câncer de próstata (OR = 1,34; IC 1,09-1,64 95%, P = 0,006). Resultados semelhantes foram encontrados na análise de subgrupo por etnia e tipos de controles.

Conclusão

Esta meta-análise demonstra que

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genótipo nulo está associada a suscetibilidade ao câncer de próstata, e

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genótipo nulo contribui para o aumento do risco de câncer de próstata

Citation:. Yang Q, Du J, Yao X (2013) Associação significativa de glutationa S-transferase T1 Null genótipo com câncer de próstata risco: Uma meta-análise de 26,393 assuntos. PLoS ONE 8 (1): e53700. doi: 10.1371 /journal.pone.0053700

editor: Georgina L. Segure, University of Aberdeen, Reino Unido

Recebido: 08 de agosto de 2012; Aceito: 03 de dezembro de 2012; Publicação: 24 de janeiro de 2013

Direitos de autor: © 2013 Yang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

O câncer de próstata é uma causa comum de mortalidade por câncer e uma das neoplasias mais frequentemente diagnosticada em homens [1], [2]. Identificar fatores de risco para câncer de próstata é extremamente importante para desenvolver intervenções potenciais e ampliar nossa compreensão da biologia desta doença [2], [3]. produtos endógenos e factores ambientais poderia resultar na produção de espécies reactivas de oxigénio (ROS) e metabolitos de azoto causando lesão celular e instabilidade genética, e mais em resultado na carcinogénese da próstata em [2]. (GSTs) glutationa S-transferases desempenhar um papel activo na desintoxicação de uma variedade de agentes cancerígenos endógeno ou exógeno por glutationa (GSH) conjugação [4], [5]. Estas enzimas também desempenham um papel crucial na protecção de ADN de danos oxidativos por ROS [4], [5]. Nos seres humanos, GST super-família é composta de muitos citosólica, mitocondrial e proteínas microssomais, ea família citosólica tem oito classes distintas alfa, kappa, mu, omega, pi, sigma, theta, e zeta [6]. A classe teta de GST é codificada pelo T1 glutationa S-transferase (

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) gene localizado no braço longo do cromossoma 22 (22q11.23), e a deleção homozigótica (genótipo nulo) de

gene GSTT1

provoca ausência completa de GST atividade de enzimas [7], [8]. Em 2009, uma meta-análise sobre a associação entre

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nulo risco genótipo e próstata foi relatado. Esta meta-análise incluindo 22 estudos (3.837 casos e 4.552 controles) concluiu que não houve associação entre o

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nula genótipo e próstata risco [9]. No entanto, esta meta-análise incluiu amostra relativamente pequena, e muitos novos estudos recentemente examinaram a associação entre o

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nula genótipo e próstata risco [10] – [20], mas os resultados ainda não são conclusivos e inconsistente. Por isso, para esclarecer essa possível associação, foi realizada uma meta-análise atualizada de estudos publicados, o que pode proporcionar uma evidência para a associação de

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genótipo e próstata risco nulo.

Materiais e Métodos

Identificação e Qualificação de relevante Estudos

os dados foram coletados a partir dos seguintes bancos de dados eletrônicos: PubMed, Embase, e e chinês Biomedical banco de dados (CBM). publicações relevantes foram identificados através de uma pesquisa bibliográfica com a seguinte estratégia de busca: ( “A glutationa S-transferase T1” ou “

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” ou “

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“) e ( “cancro da próstata” ou “carcinoma da próstata”). literatura adicional foi coletado de referências cruzadas dentro de ambos os artigos originais e de revisão. Foram aplicados há restrições de linguagem. Um estudo foi incluído na meta-análise atual se: (1) que foi publicado até maio de 2012; (2) foi um estudo de caso-controle; (3) os indivíduos de controlo são o cancro da próstata-livre, independentemente de eles tiveram hiperplasia benigna da próstata (HBP) ou não. Foram excluídos os estudos baseados na família de pedigrees com vários casos afetados por família, porque a análise foi baseada em considerações de ligação. Quando um estudo relatou os resultados em diferentes etnias, nós tratados-los como estudos separados.

Data Extraction

A informação foi cuidadosamente extraído de todas as publicações elegíveis de forma independente por dois dos autores de acordo com a inclusão critérios listados acima. O desacordo foi resolvido por discussão entre todos os autores. Dados extraídos dos estudos selecionados incluíram autor, ano de publicação, país, etnia, definição de casos, características de controles, o número total de casos e controles, a freqüência do genótipo de

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polimorfismo e odds ratio ajustada ( OR) e o seu intervalo de confiança de 95% (IC 95%). Diferentes descidas foram classificados como caucasianos, asiáticos, africanos, índios e outros. Se os dados de frequência original de genótipos não estavam disponíveis em artigos relevantes, uma solicitação foi enviada ao autor correspondente para dados adicionais. Na ação, apenas dois pedidos foram enviados, mas não responderam aos questionários.

Métodos estatísticos

A força da associação entre o

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nulo risco genótipo e câncer de próstata foi avaliado através do cálculo da pool ou com o seu IC de 95%. As RUP reunidas foram obtidos utilizando o de efeitos fixos (método de Mantel-Haenszel) [21] ou de efeitos aleatórios (método DerSimonian e Laird) modelos [22], e o significado do pool ou foi determinada pelo Z-teste. Heterogeneidade hipótese foi verificada pelo teste do qui-quadrado com base Q-estatística [23] e do I

2 estatística [24]. Uma estatística significativa Q (P 0,10) ou I

2 Estatística (I

2 50%) indicou heterogeneidade óbvia entre os estudos eo modelo de efeito aleatório foi selecionado para reunir as RUP. Caso contrário, o modelo de efeito fixo foi selecionado para reunir as RUP. análises de subgrupos foram realizadas por etnia, OR ajustados, e os tipos de controles. Análises de subgrupo foram primeiramente realizados por OR ajustadas incluindo análise de subgrupo de OR ajustados e análise de subgrupo das RUP não ajustados. Análises de subgrupo foram então realizadas etnia e etnias foram classificados como caucasianos, asiáticos, africanos, índios e outros. Finalmente, análises de subgrupos foram realizadas pelos tipos de controlos. viés de publicação foi investigada com o enredo funil. O gráfico de funil deve ser assimétrica quando há um viés de publicação, e a assimetria gráfico de funil foi ainda avaliado pelo método de teste de regressão linear de Egger [25]. As análises foram realizadas utilizando o software Stata versão 11 (StataCorp LP, College Station, TX). Um valor de p inferior a 0,05 foi considerado estatisticamente significativo, e todos os valores de P foram dois lados.

Resultados

Características dos estudos elegíveis

Foram 97 trabalhos relevantes para a busca palavras, e 50 artigos foram excluídos (39 registros sobrepostos; 4 não eram estudos caso-controle; 3 não explorar

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polimorfismo; 2 eram meta-análise; 2 foram avaliados), deixando 47 estudos para publicação completa avaliação [10] – [20], [26] – [61] (Figura S1). Destes, foram excluídos 6 estudos (2 foram comentários; 2 eram de casos únicos estudos; 1 foi o estudo de caso-controle de base familiar; 1 foi o estudo de sobreposição) [56] – [61], deixando 41 estudos [10] – [ ,,,0],20], [26] – [55] (Figura S1). Um estudo relatou os resultados em duas etnias diferentes [37] e um estudo relatou os resultados em dois grupos [11], e nós tratados-los como estudos separados. Finalmente, um total de 43 estudos independentes, incluindo um total de 26, 393 indivíduos (9, 934 casos e 16, 459 controlos) foram usadas na meta-análise de corrente [10] – [20], [26] – [55] . Características dos estudos elegíveis para a meta-análise atual foram apresentados na Tabela 1. 43 estudos independentes consistiu de 21 caucasianos, asiáticos 6, 6 Indins, 2 africanos e 6 populações mistas. OR ajustadas com correspondente ICs de 95% foram relatados em 13 estudos [11] – [13], [26], [28],. Havia 7 estudos utilizados doentes com HBP, como os controles [10], [12], [17], [18], [29], [35], [51], enquanto que apenas 4 estudos utilizaram os controles excluindo doentes com HBP [10 ], [12], [17], [28].

meta-Analysis

O resumo da meta-análise para a

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genótipo nulo com câncer de próstata o risco de câncer foi mostrada na Tabela 2.

no geral, houve uma associação significativa entre o

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genótipo nulo e aumento do risco de câncer de próstata (OR = 1,14, 95% CI 1.01- 1,29, P = 0,034) (Figura 1). Meta-análise de OR ajustados também mostrou uma associação significativa entre o

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genótipo nulo e aumento do risco de câncer de próstata (OR = 1,34, 95% CI 1,09-1,64, P = 0,006) (Figura 2).

no subgrupo análises foram primeiramente realizados por etnia (caucasianos, asiáticos, africanos e índios). Houve uma associação óbvia entre

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genótipo nulo e aumento do risco de câncer de próstata em caucasianos (OR = 1,17, 95% CI 1,01-1,35, P = 0,044), asiáticos (OR = 1,28, 95% CI 1,07-1,54, P = 0,007), e índios (OR = 2,09, IC de 95% 1,60-2,74, P . 0,001), mas não em africanos (OR = 0,72, IC de 95% 0,23-2,34, P = 0,571)

na análise de subgrupo de controles BPH, não houve associação óbvia entre

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genótipo nulo e aumento do risco de câncer de próstata (OR = 1,15, 95% CI 0,73-1,80, P = 0,549) . Na análise de subgrupo de controles sem BPH, houve uma associação óbvia entre

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genótipo nulo e aumento do risco de câncer de próstata (OR = 1,41, 95% CI 1,06-1,88, P = 0,020).

Avaliação do viés de publicação

Ambos gráfico de funil e teste de Egger foram realizados para avaliar o viés de publicação dos estudos. A forma das parcelas de funil não revelou qualquer evidência de assimetria óbvia para qualquer modelo genético na meta-análise global e subgrupo (Figura 3). Em seguida, o teste de Egger foi usado para fornecer evidência estatística da simetria gráfico de funil. Os resultados ainda não sugerem qualquer evidência óbvia de viés de publicação para qualquer modelo genético (P

teste de Egger = 0,117). Assim, não houve um risco óbvio de viés nesta meta-análise.

Discussão

A predisposição genética ao câncer tem sido um foco de investigação e muitos de associação genética meta-análises têm sido publicados para encontrar alguns possíveis polimorfismos de susceptibilidade [3], [10] – [20], [26] – [55]. Estudos anteriores que avaliaram a associação entre o

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nula genótipo e cancro da próstata risco relataram resultados inconclusivos e inconsistentes. Portanto, para obter uma conclusão confiável para a associação de

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nula genótipo e próstata risco, realizamos a presente meta-análise de 43 estudos independentes, incluindo um total de 26, 393 indivíduos (9, 934 casos e 16 459, controlos). No geral, houve uma associação significativa entre o

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genótipo nulo e aumento do risco de câncer de próstata (Tabela 2). Meta-análise de OR ajustados também mostrou uma associação significativa entre o

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genótipo nulo e aumento do risco de câncer de próstata (Tabela 2). Associação semelhante foi também encontrado em análise de subgrupo por etnia e tipos de controles (Tabela 2). Portanto, a nossa meta-análise demonstra que

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genótipo nulo está associada a suscetibilidade ao câncer de próstata, e

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genótipo nulo contribui para o aumento do risco de câncer de próstata.

literatura anterior não forneceu uma avaliação abrangente sobre a associação entre

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nula genótipo e próstata o risco de câncer, mas uma tendência para os potenciais efeitos genéticos foi sugerida em dados iniciais para a associação entre

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genótipo nulo eo risco de câncer de próstata. associações genéticas postuladas para câncer de próstata precisam ser cuidadosamente validada, porque cedo e pequenos estudos de associação genética pode chegar a conclusões falsas. Duas meta-análises anteriores foram publicados para avaliar a associação entre o

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risco genótipo e câncer de próstata nulo, mas ambos não conseguiram encontrar uma associação significativa [9], [62] (Figura 4). Comparado com essas duas meta-análises, a nossa meta-análise fornece várias novas descobertas. Nossa meta-análise inclui participantes muito maior e mais novos estudos (43 estudos, 9, 934 casos e 16, 459 controles) e é a maior meta-análise da associação entre o

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genótipo e cancro da próstata risco nulo . A presente meta-análise tem muito maior poder de detectar a associação real, e tirar uma conclusão mais precisa e confiável. Os resultados agrupados em nossa meta-análise sugere uma associação significativa entre

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genótipo nulo e aumento do risco de câncer de próstata, que fornece uma prova abrangente e conclusão fiável para a associação acima (Figura 4).

Em nossa meta-análise, os casos e controles foram recrutados através de diferentes fontes. Os indivíduos do grupo controle em nossa meta-análise são definidos como livre do câncer, e os doentes com HBP também estão matriculados em muitos estudos incluídos na meta-análise. Embora não haja nenhuma associação óbvia entre HBP e câncer de próstata, existe também uma associação significativa entre o

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polimorfismo e BPH e à

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frequência genótipo nulo é mais elevada nos doentes com HBP do que em os controlos saudáveis ​​[10]. Nossa meta-análise sugerem não há nenhuma associação óbvia entre

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risco nulo genótipo e câncer de próstata na análise de subgrupo de estudos com controles BPH, mas existe uma associação óbvia entre

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genótipo nulo e aumento do risco de câncer de próstata na análise de subgrupo de estudos com controles não-BPH (Tabela 2), o que indica que esta discrepância no

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frequência genótipo nulo entre doentes com HBP e controles saudáveis ​​podem afetar a associação entre

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genótipo nulo eo risco de câncer de próstata. Desde há também uma associação óbvia entre

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genótipo nulo e maior risco de BPH, a frequência de

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genótipo nulo é muito mais elevada nos doentes com HBP do que nos controles saudáveis ​​[10 ]. Quando um estudo de caso-controle seleciona os doentes com HBP como os controles para avaliar a associação entre o

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risco genótipo e câncer de próstata nulo, a maior frequência de

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genótipo nulo nos doentes com HBP pode -se um importante fator de confusão e poderia enviesar a verdadeira estimativa da associação entre

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genótipo e próstata risco de câncer nula [10].

GSTs são a família mais importante de isoenzimas de fase II que são conhecido para desintoxicar uma variedade de compostos electrofílicos, agentes cancerígenos incluindo drogas quimioterapêuticas, toxinas ambientais, e produtos de ADN gerados por espécies de oxigénio reactivo danos a moléculas intracelulares [4], [6]. GSTs desempenham também um papel importante na antimutagen celular e mecanismos de defesa antioxidante, e estas enzimas podem regulam vias que impedem danos causados ​​por vários carcinógenos [4], [6]. O genótipo nulo de

gene GSTT1

provoca ausência completa de GST atividade de enzimas, diminui a capacidade de desintoxicar compostos eletrofílicos, e pode aumentar a susceptibilidade a vários tipos de câncer [7]. Assim, há evidências bioquímicas óbvia para a relação de

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genótipo nulo com o risco de câncer de próstata. Além disso,

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genótipo nulo também tem sido estudado extensivamente em termos de susceptibilidade para outras doenças malignas. Anteriores meta-análises têm rendido associações significativas de

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genótipo nulo com cancro colo-rectal [63], o cancro da mama [64], o cancro do pulmão [65] e carcinoma hepatocelular [66], que ainda sugerem

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genótipo nulo desempenha um papel importante na carcinogênese e pode afetar a susceptibilidade do hospedeiro à malignidades comuns.

Algumas limitações deste estudo devem ser reconhecidas. Em primeiro lugar, significativa heterogeneidade entre estudo foi detectada na análise global, e as análises de subgrupo em caucasianos e africanos. Há vários aspectos poderiam explicar a heterogeneidade significativa: as diferentes proporção de doentes com HBP nos controles, diferente definição de grupo controle e etnia. Além disso, sabe-se que uma via de sinalização de androgénio mais curto existir nesses indivíduos de população Africano, o que contribui para o risco de cancro da próstata e podem falsear a estimativa real das associações de genes-cancerosas em africanos [67]. Portanto, são necessários mais estudos com estimativas de ajuste para os fatores de risco conhecidos. Em segundo lugar, meta-análise permanece à investigação retrospectiva que está sujeito às deficiências metodológicas dos estudos incluídos. Nós minimizada a probabilidade de viés através do desenvolvimento de um protocolo detalhado antes de iniciar o estudo, através da realização de uma pesquisa meticulosa para estudos publicados, e usando métodos explícitos para seleção do estudo, extração de dados e análise de dados. Em terceiro lugar, algum viés erro de classificação é possível. A maioria dos estudos não poderia excluir os casos de câncer de próstata latente no grupo de controle. Finalmente, não poderíamos abordar gene-gene e interações gene-ambiente. Este último pode ser importante para os genes que codificam proteínas com função de desintoxicação, mas exigiria informações detalhadas sobre exposições a várias substâncias cancerígenas potenciais e os dados a nível individual e seriam mais significativas apenas para exposições comuns que são encontrados para ser fortes fatores de risco para a doença .

Em conclusão, este estudo é, no melhor nosso conhecimento, a maior meta-análise da associação entre o

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risco genótipo e câncer de próstata nulo. Esta meta-análise demonstra que

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genótipo nulo está associada a suscetibilidade ao câncer de próstata, e

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genótipo nulo contribui para o aumento do risco de câncer de próstata.

Informações de Apoio

Figura S1.

PRISMA diagrama de fluxo 2009 nesta meta-análise.

doi: 10.1371 /journal.pone.0053700.s001

(TIF)

Checklist S1.

PRISMA Checklist.

doi:. 10.1371 /journal.pone.0053700.s002

(DOC)

Reconhecimentos

Agradecemos a todos as pessoas que dão apoio técnico e útil discussão do papel