Abstract

Fundo

A quimioterapia adjuvante (AC) na Fase II Cancer Colon (CC) ainda está em debate. Escolha deve basear-se em doentes e as características da doença. De acordo com as directrizes AC deve ser considerada em pacientes de alto risco T3N0. Não existem dados disponíveis para melhor opção em pacientes de baixo risco. O objetivo do estudo é retrospectivamente avaliam livre de recidiva de sobrevivência (RFS) e sobrevida livre de doença (DFS) de acordo com o tratamento recebido em T3N0 CC.

Métodos

RFS e DFS são avaliados com o método de Kaplan-Meier. Multivariada Cox modelo de riscos proporcionais foi desenvolvido por meio de regressão passo a passo, insira limite e remover limite foram p = 0,10 e p = 0,15, respectivamente.

Resultados

834 pacientes com T3N0 CC foram recrutados. A idade média foi de 69 (29-93), M /F 463/371, 335 pacientes de baixo risco (40,2%), 387 de alto risco (46,4%), 112 desconhecido (13,4%); 127 (15,2%) pacientes apresentaram sintomas no momento do diagnóstico. Medianos linfonodos amostradas foram 15 (1-76); 353 (42,3%) pacientes foram tratados com AC. Median acompanhamento foi de 5 anos (variação 3-24). A 5 anos RFS foi de 78,4% e os 5 anos DFS foi de 76,7%. Na sintomas Análise Multivariada, gânglios linfáticos, e quimioterapia adjuvante foram fatores prognósticos de RFS. AC é fator prognóstico para todos os endpoints

No Grupo 5 anos de baixo risco RFS foi de 87,3% em pacientes tratados e 74,7% em pacientes não tratados (p 0,03).; em alto risco grupo foi, respectivamente, 82,7% e 71,4% (p 0,005).

Conclusões

Os dados confirmaram o papel de fatores prognósticos conhecidos e sugerem a relevância da quimioterapia adjuvante também no de baixo risco fase II, os doentes CC T3N0. No entanto, o maior risco no subgrupo de baixo risco devem ser identificados a serem submetidos ao AC

Citation:. Grande R, Corsi D, Mancini R, Gemma D, Ciancola F, Sperduti I, et al. (2013) Avaliação da sobrevivência livre de recidiva no câncer de cólon T3N0: o papel da quimioterapia, uma análise retrospectiva multicêntrica. PLoS ONE 8 (12): e80188. doi: 10.1371 /journal.pone.0080188

editor: Rossella Rota, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Itália |

Recebido: 10 de julho de 2013; Aceito: 28 de setembro de 2013; Publicação: 05 de dezembro de 2013

Direitos de autor: © 2013 Grande et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Esses autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o prognóstico de câncer de cólon ressecado radicalmente é determinado pelo. estágio patológico da doença no diagnóstico e o mais importante determinante de sobrevivência é a presença de metástases em linfonodos regionais. Na doença em estágio II não há envolvimento de linfonodos regionais ou locais distantes e após a ressecção cirúrgica a sobrevida global é de aproximadamente 70-80% em 5 anos [1] – [5]

O objetivo do adjuvante. quimioterapia após ressecção curativa de câncer de cólon em estágio inicial é remover doença local ou metastático microscópica, a fim de reduzir o risco de recorrência do tumor e melhorar a taxa de sobrevivência.

o papel da quimioterapia adjuvante no estágio do câncer de cólon II ainda está em debate [6] – [15], [19] – [23]. De acordo com as diretrizes publicadas quimioterapia adjuvante é recomendada em fase de alto risco II pacientes identificados pela presença de características de pior prognóstico, incluindo tumores T4, má grau histológico (lesões de grau 3 ou 4), vascular (venoso /linfáticos) ou invasão perineural, obstrução ou perfuração intestinal no momento do diagnóstico inicial e inferior a 12 nós (analisados ​​recuperado) linfáticos) [1]; [5] – [12], [24], [28]. No entanto, estas recomendações não foram validados no contexto de um ensaio clínico prospectivo

Não há uma opção inequivocamente aceite para pacientes com estágio II sem esses fatores de mau prognóstico.; decisão sobre o tratamento adjuvante deve ser baseada na discussão aprofundada com o paciente em uma base individual, tendo em características cancerígenas conta e características do paciente:. um tratamento com fluoropirimidinas ou a única observação pode ser proposta e a inscrição em ensaios clínicos deve ser considerada

por isso, é importante identificar os pacientes com doença em estágio II, sem fatores de mau prognóstico que podem se beneficiar da quimioterapia adjuvante.

neste estudo multicêntrico avaliamos retrospectivamente a sobrevida livre de recidiva (RFS) e doença- sobrevida livre (DFS) relacionadas com o tratamento em pacientes com estágio II de câncer de cólon T3N0.

pacientes e Métodos

de fevereiro de 1990 a agosto de 2011, 834 pacientes com estágio II de câncer de cólon T3N0 tratado com fluoropirimidina com base quimioterapia adjuvante ou cirurgia sozinha com pelo menos 3 anos de acompanhamento foram recrutados a partir de seis centros italianos. Pacientes não receberam radioterapia pré-operatória ou quimioterapia. O período de acompanhamento exame excedeu 5 anos em todos os centros; os pacientes foram monitorados a cada três meses durante os primeiros 3 anos, a cada seis meses para os próximos dois anos e, em seguida, anualmente. Os dados relativos tratamentos, recorrência e prognóstico foram coletados retrospectivamente. De acordo com a presença dos pacientes apresenta prognósticos acima mencionados foram divididos em dois grupos: alto risco [pobre grau histológico (grau 3 ou 4 lesões), vascular (venosa /linfático) ou perineural, obstrução intestinal no momento do diagnóstico inicial, e menos de 12 analisados nós (recuperado) linfáticos] e baixo risco de câncer de cólon estágio II. Obtivemos a aprovação do nosso comitê de ética (Comitê de Ética, ASL Frosinone) e recebeu uma autorização escrita formal. Pacientes forneceram consentimento informado por escrito.

A análise estatística

A estatística descritiva foi utilizada para descrever as características do paciente. As características de funcionamento do receptor de análise (ROC) e classificar Estatísticas Maximamente selecionados foram realizados a fim de encontrar possíveis pontos de corte ótimos dos linfonodos capazes de pacientes dividindo-se em grupos com diferentes resultados probabilidades. O risco de perigo e os limites de confiança foram estimados para cada variável usando o modelo univariado de Cox. A significância foi definida no nível p≤0.05. Um modelo de riscos proporcionais de Cox multivariada também foi desenvolvido usando regressão passo a passo (seleção para a frente), selecionando as variáveis ​​preditivas que foram significativos na análise univariada. Digite limite e remover limite foram p = 0,10 e p = 0,15, respectivamente. método de Kaplan-Meier foi utilizado para estimar curvas de sobrevida e as diferenças entre os subgrupos deles foi avaliada pelo teste de log-rank. Todos significância foi definido na p 0,05. A significância foi definida no nível p≤0.05. software SPSS (versão 18.0, SPSS Inc., Chicago, Illinois, EUA), R-Software (versão 2.6.1) e MedCalc® (10.0.1) foram utilizados para todas as avaliações estatísticas.

Resultados

As características dos pacientes estão listadas na Tabela 1. Foram identificados 335 pacientes com baixo risco e 387 com alto risco; por 112 pacientes não foi possível definir o grupo de risco por causa da falta de algumas características histológicas.

O acompanhamento médio se tinha 5 anos (variação 3-20). Recorrência da doença foi apreciado em 138 pacientes: 44 pacientes com baixa e 68 com alto risco, respectivamente; 21 (2,5%) pacientes desenvolveram um segundo cancro primário. Análise

A sobrevida foi realizada apenas para pacientes com menos de 80 anos e com pelo menos 3 anos de seguimento de uma cirurgia (85%).

a sobrevida livre de recidiva 5 anos (RFS) foi de 78,4% ea sobrevida livre de doença em 5 anos (DFS) foi de 76,7%.

o 5 anos RFS no grupo de baixo risco foi de 81,1% e 77,4% no grupo de alto risco (p 0,06), respectivamente.

a análise de sobrevida livre de recidiva relacionado com os fatores prognósticos selecionados evidenciou que os 5 anos RFS foi de 65,4% para os pacientes que apresentavam obstrução intestinal . no diagnóstico e 79,2% para aqueles sem sintomas ou com sintomas menores (p 0,002)

a sobrevivência livre de doença relacionadas com gânglios linfáticos da amostra foi de 84,8% para um número de nós de 16 e 74,7% para uma número. 16 (p 0,04)

Analisando os dados do paciente em relação com o tratamento recebido, descobrimos que os pacientes que se submeteram à cirurgia e quimioterapia adjuvante teve um benefício em termos de RFS e DFS (p 0,0001 e p 0,0008, respectivamente; FIG. 1)

A análise de subgrupo evidenciado que, em baixo grupo de risco de 5 anos RFS foi de 87,3% em pacientes tratados e 74,7% em pacientes não tratados (p 0,03;. A Fig. 2-A), enquanto que no grupo de alto risco foi, respectivamente, 82,7% e 71,4%. (p 0,005; a Fig. 2c)

no grupo de baixo risco a sobrevivência livre de doença foi de 86,4% em pacientes tratados e 72,4% em pacientes que se submeteram a cirurgia sozinha (p 0,04; a Fig. 2b). No grupo de alto risco do DFS foi, respectivamente, 80,5% e 70,3% (p 0,01; Fig. 2d).

A taxa de sobrevida em 5 anos de todos os pacientes com T3N0 estágio II de câncer de cólon foi de 89,1%. No grupo de baixo risco a taxa de sobrevida global foi de 98,7% para os pacientes tratados com quimioterapia adjuvante e 89,7% para os pacientes tratados apenas com cirurgia (p = 0,003; A Fig. 3). No grupo de alto risco a taxa de sobrevida global foi de 92,7% e 88,8% para os pacientes tratados com quimioterapia e cirurgia sozinha, respectivamente (p = 0,04).

No sexo análise univariada, idade, localização, sintomas, gânglios linfáticos incluídos na amostra e de tratamento foram estatisticamente significativas (Tabela 2).

na análise multivariada as variáveis ​​única estatisticamente significativos são apresentados na Tabela 3.

Discussão

apesar de quimioterapia adjuvante é o padrão de cuidado na fase III de câncer de cólon, seu uso rotineiro em pacientes com estágio II de câncer de cólon ainda é controversa [1]; [3] – [8].

Recentemente CALGB 9581 estudo desenvolvido um conjunto de dados observacionais de maneira uniforme encenado e pacientes tratados descrevem o prognóstico da doença não tratada fase II e mostrando a 5 anos por todas as causas OS de 0,86, com um sistema operacional específica para a doença de 5 anos de 0,93. [31]. Este sistema operacional notável ea baixa probabilidade de morte relacionada com a doença poderia permitir a demonstração de um benefício de qualquer terapia adjuvante no estágio II de câncer de cólon sem acumular milhares de pacientes.

De acordo com as diretrizes mais importantes, alguns clínica e fatores prognósticos patológicas (ou seja, intestinal perfuração /obstrução, patológica estádio T4, presença de linfática /vascular /invasão perineural, grau tumoral elevada, a menos de 12 nós examinadas) pode identificar uma minoria de pacientes com doença em estágio II que têm maior risco de recorrência e que poderiam se beneficiar de quimioterapia adjuvante na prática clínica atual.

O estudo simples e confiável (QUASAR) Quick e apreciado que a quimioterapia adjuvante com fluorouracil (FU) acrescido de leucovorina (LV) produz uma melhoria absoluta na sobrevida de 3,6% no estágio II de câncer de cólon, o que deverá, contudo, ser equilibrada com a sua toxicidade, incluindo mortes tóxicas (aproximadamente 0,5%) [9] .Esta índice terapêutico estreito torna extremamente importante para selecionar os pacientes que reservam o tratamento adjuvante.

Alguns estudos recentes sugerem que, em pacientes com estágio II da doença uma deficiência no reparo incompatível DNA expressão da proteína (dMMR) e instabilidade alta microssatélites (MSI-H) são marcadores de um resultado mais favorável. A inativação de um reparo incompatível DNA (MMR) de genes por mutação germinativa, como na síndrome de Lynch, ou mais frequentemente, por esporádicos resultados da transcrição silenciamento em função deficiente do sistema de MMR e uma acumulação de erros no DNA dentro de microssatélites que é denominado MSI.

o dMMR foi predominantemente visto em mulheres, especialmente as mais velhas, em comparação com os homens, e em partes do proximal do cólon para a flexão do baço, incluindo o cólon transverso [29] – [30]. Sua detecção pode identificar um subconjunto de fase II, os doentes com cancro do cólon (10% -15%) nos quais os benefícios da quimioterapia não são suficientemente elevados para justificar a continuação do tratamento por causa de uma muito baixa probabilidade de reincidência e um benefício absoluto da quimioterapia de 1% -2%. [17] – [18], [25] -. [27], [32]

No entanto, em contraste com as observações anteriores, a disponibilidade de dados mais cumulativos de análises retrospectivas revelou que o status MMR pode não ser usado para prever resposta à terapêutica com fluoropirimidinas no estágio II de câncer de cólon [33].

Apesar de assinaturas genômicas são um campo emergindo rapidamente e têm um potencial elevado valor prognóstico, nenhuma dessas assinaturas está pronto para uso clínico e é atualmente preditivo para orientar decisão sobre o tratamento adjuvante no estágio II de câncer de cólon [34] – [35]

em nosso estudo analisamos pacientes com câncer de cólon T3N0 dividindo-os em dois grupos de risco com base na presença de, pelo menos. um dos fatores de mau prognóstico acima mencionados (com a esclusion de T4 patológica e tumores perfuradas, para o qual é conhecida a vantagem da quimioterapia adjuvante) para avaliar se a quimioterapia adjuvante após a cirurgia pode melhorar o prognóstico.

Tal como anteriormente relatado, confirmou a melhoria na RFS e no DFS com a utilização de quimioterapia adjuvante em estágio alto risco II pacientes e mostrou um aumento estatisticamente significativo também no grupo de baixo risco, nas quais os 5 anos RFS foi de 87,3% em doentes tratados e 74,7% em non doentes tratados com (p 0,03) e DFS foi de 86,4% em pacientes tratados e 72,4% em pacientes submetidos à cirurgia sozinha (p 0,04).

na análise multivariada a presença de sintomas no momento do diagnóstico inicial, o sexo, o tratamento e do local foram confirmados como fatores prognósticos para RFS, enquanto a quimioterapia adjuvante foi fatores prognósticos para todos os pontos finais. idade do paciente tinha valor prognóstico para a sobrevida global.

Em vários estudos tanto de oclusão intestinal e perfuração tumor foram identificados como fatores de mau prognóstico ao Speading de células tumorais no fluxo sanguíneo e a semeadura de células tumorais na peritoneal cavidade, respectivamente [28].

um benefício de sobrevivência para pacientes com uma extensa análise dos linfonodos para a fase II cancros do cólon foi também demonstrada e uma ressecção adequada dos gânglios linfáticos devem ser realizados a fim de controlar a recorrência local, bem [16], [36]. O mais importante de demanda diretrizes americanas e européias, pelo menos, 12 linfonodos a amostrar e examinados para determinar com precisão a fase de cancro do cólon [1], [6], [16]. A relação entre o nó de linfa recuperados e sobrevivência é, contudo, não completamente compreendido, porque nenhuma prova de que metástases distantes podem derivar de metástases linfáticas, rendeu até agora [37].

Em um recente estudo prospectivo Santos e coll. confirmou pT4 e linfático, venoso ou invasão perineural como importantes fatores de mau prognóstico para a RFS em 432 pacientes com estágio II de câncer de cólon. Diferentemente de nossos resultados, os autores também mostraram um papel favorável do sexo feminino em sua série [38].

Em nosso estudo retrospectivo excluídos da análise pT4 ea falta de algumas informações patológica não podia permitir reconhecer vascular e /ou invasão perineural como fatores negativos prognósticos

Mesmo que os dados de toxicidade não foram analisadas neste relatório, nossos dados sugerem um papel eficaz da quimioterapia adjuvante também no estágio do câncer de cólon II baixo risco:. novos fatores prognósticos moleculares como dMMR e MSI-I pode identificar os pacientes que podem realmente beneficiar do tratamento adjuvante; assinatura gene representa um potencial biomarcador de prognóstico para pacientes com estágio II de câncer de cólon e seu papel eficaz é actualmente testado em ensaios clínicos prospectivos em curso.

Reconhecimentos

Os autores gostariam de agradecer o apoio da IRIS PCR -. OG ONLUS, Sora-Frosinone