Abstract

Fundo

O tabagismo é um importante fator de risco para câncer de pulmão. A bilirrubina, um antioxidante, está inversamente relacionado com o risco de doenças relacionadas com o stress oxidativo. Este estudo foi realizado para determinar a influência dos níveis de fumo e de bilirrubina no risco de câncer de pulmão no estudo de coorte Severance.

Métodos

Este estudo incluiu 68.676 coreano que receberam um exame de saúde no Severance Centro de Promoção da saúde de 1994 a 2004. As medições de bilirrubina sérica dentro da normalidade foram divididos em tercis Considerando que os estados fumantes foram divididos como nunca-fumantes, ex-fumantes e fumantes atuais. Um diagnóstico de câncer de pulmão foi codificado como ocorrendo com base no relatório do Registro Nacional do Câncer. taxas de risco (HR) e intervalos de confiança de 95% (IC95%) foram calculados utilizando Cox modelo de riscos proporcionais

Resultados

No final do período de estudo, 240 pacientes (homens:. 181 , mulheres: 59) desenvolveram câncer de pulmão. Em comparação com aqueles com níveis de bilirrubina ≥1.0 mg /dl, horas (IC 95%) para câncer de pulmão foi de 2,8 (1,8-4,2) para os indivíduos com níveis de bilirrubina 0,2-0,7 mg /dL em homens. Quando estratificados nossa análise pelo tabagismo, bilirrubina mostraram consistentemente um efeito protetor sobre o risco de câncer de pulmão em fumantes nunca- e atuais. fumantes atuais que têm níveis de bilirrubina 0,2-0,7 mg /dL apresentaram um risco de câncer de pulmão de 6,0 vezes maior do que nunca fumaram com níveis de bilirrubina ≥1.0 mg /dL em homens.

Conclusão

neste grande estudo prospectivo, maior nível de bilirrubina linha de base na faixa normal foi associada com baixo risco de câncer de pulmão. níveis de tabagismo e baixo bilirrubina foram cumulativamente associada a um maior risco de cancro do pulmão

Citação:. Lim Je, Kimm H, Jee SH (2014) efeitos combinados de fumar e bilirrubina sobre o risco de câncer de pulmão na Coreia : O Severance Cohort Study. PLoS ONE 9 (8): e103972. doi: 10.1371 /journal.pone.0103972

editor: Suminori Akiba, Kagoshima University Graduate School of Medical and Dental Sciences, Japão

Recebido: 07 de fevereiro de 2014; Aceito: 03 de julho de 2014; Publicação: 06 de agosto de 2014

Direitos de autor: © 2014 Lim et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este estudo foi apoiado por uma bolsa da National R D Programa de Controle do Câncer, Ministério da Saúde, da Previdência e da família, República da Coreia (1.220.180). A Fundação Nacional de Pesquisa da Coreia concessão (NRF) financiado pelo governo da Coreia (MEST) (2011-0029348) e uma subvenção do Seoul R Programa de BD, República da Coreia (10526) também apoiaram este estudo. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o cancro do pulmão é a causa mais frequente de morte por câncer entre os homens em todo o mundo com uma taxa de mortalidade ajustada por idade estimada de 23,0 por 100.000 no ano de 2008 [1]. Na Coreia, a taxa de mortalidade por câncer de pulmão foi de 38,7 por 100.000 entre os homens [2]. O câncer de pulmão superou o câncer de estômago como a principal causa de morte por câncer em 1999 [2].

O tabagismo é a principal epidemiologicamente causa comprovada de câncer de pulmão [3], e aproximadamente 80-90% dos cancros do pulmão são atribuídos ao tabagismo [4]. O tabagismo é um fator de risco evitável para a carga da doença em todo o mundo e resultou em 5,1 milhões de anos potenciais de vida perdidos anualmente nos Estados demonstrados no período 2000-2004 [5].

bilirrubina Serum, um pigmento biliar, é uma grande avaria produtos do catabolismo do heme e, portanto, altamente relacionada com a hemoglobina [6], [7]. Bilirrubina protege as membranas lipídicas, proteína albumina e outras proteínas, especialmente nas áreas de sistemas de defesa antioxidantes pobres, como o miocárdio e do sistema nervoso [6]. A partir de estudos transversais e longitudinais, bilirrubina tem associações inversas com o risco de doença cardiovascular (DCV), acidente vascular cerebral, síndrome metabólica e câncer, como câncer de mama e câncer colorretal [8] – [12]. Um estudo experimental utilizando modelos animais apoiar um efeito protetor do aumento da bilirrubina contra lesões respiratórias pelas pressões do ambiente [13]. Dado o antioxidante notável, citoprotetor, e propriedades anti-inflamatórias de bilirrubina, e o papel crítico do estresse oxidativo, a hipótese de que maior nível de bilirrubina linha de base está associada a menor risco de câncer de pulmão. Apenas um estudo de coorte que utilizou dados de cuidados primários do Reino Unido mostrou uma associação inversa entre bilirrubina e câncer de pulmão, mas não conseguimos encontrar um estudo de coorte de base populacional asiática semelhante [14].

O tabagismo foi associado com bilirrubina sérica diminuiu concentrações [15]. Na relação entre bilirrubina e CVD, o tabagismo foi um forte fator de risco que aumentou esta associação [16]. No entanto, houve alguns estudos populacionais com base avaliando se o fumo pode afetar a associação entre bilirrubina e câncer, particularmente câncer de pulmão.

Este estudo foi realizado para avaliar a relação entre os níveis séricos de bilirrubina e o risco de câncer de pulmão e para examinar os efeitos combinados da bilirrubina e do tabagismo sobre o risco de câncer de pulmão entre adultos coreanos (anos age≥20) no estudo de coorte Severance.

Materiais e Métodos

os sujeitos do estudo

O estudo Severance coorte incluiu 78,615 participantes (homens: 40,142, mulheres: 38,473) com idades entre 20-93 anos coreano que visitou os Centros de Promoção da Saúde no Severance Hospital localizados em Seul, para exames de rotina entre 1994 e 2004 [17] – [21]. Este estudo prospectivo de coorte começou seguimento quando as pessoas estão matriculados durante baseline (1994-2004) e acompanhados os eventos do cancro, até 2009. As pessoas que já têm câncer (n = 868), ou histórico de cancro (n = 53) foram excluídos . Nós, adicionalmente, sujeitos excluídos (N = 609), que tem câncer de pulmão antes ou até 3 anos após a data da medição da bilirrubina. Indivíduos com dados perdidos nas principais variáveis ​​(n = 5.195), o nível de hemoglobina 10 g /dL ou 20 g /dL (n = 831), e os pacientes com valores de bilirrubina abaixo de 0,18 mg /dL (3 mmol /L) para ambos os sexos foram excluídos (n = 9) [14]. Entre os 71,050 participantes, o grupo potencial Gilbert síndrome (bilirrubina total 34,2 umol /L [2,0 mg /dL], aspartato aminotransferase 80 UI /L, transaminase alanina 80 UI /L, e gama-glutamil-transpeptidase [GGT ] 80 UI /L; n = 665) e o potencial grupo doença hepatobiliar (bilirrubina total 34,2 umol /L ou aspartato aminotransferase ≥80 UI /L ou alanina aminotransferase ≥80 UI /L ou soro de albumina 3,5 g /dL; n = 1.709) também foram excluídos para evitar fatores de confusão. O grupo síndrome de Gilbert potencial e o potencial grupo doença hepatobiliar foram definidos de acordo com os estudos anteriores [9], [22]. Portanto, um total de 68,676 participantes foram incluídos neste estudo (Figura S1). O Conselho de Revisão Institucional de Pesquisa em Seres Humanos da Universidade de Yonsei aprovou este estudo.

A coleta de dados

As características demográficas, incluindo idade, sexo, história familiar e antecedentes de doenças clínicas, bem como o status de fumar cigarro (nunca fumante, ex-fumante ou fumante atual) e status de consumo de álcool (nunca bebedor e sempre bebedor) foram coletadas através de um questionário de saúde padronizado durante um exame padronizado em Severance Hospital. Ambos observação de correntes e ex-fumantes foram solicitados a relatar o número médio de cigarros fumados por dia que no momento ou tinham fumado antes. O índice de massa corporal (IMC) foi calculado como peso dividido pelo quadrado da altura (m

2).

Para os ensaios de química clínica, o soro foi separado a partir de amostras de sangue venoso periférico obtidas de cada participante, após 12 horas de jejum. Bilirrubina sérica, glucose em jejum no sangue, colesterol total e colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-C) foram medidos utilizando um analisador Hitachi-7600 (Hitachi Ltd., Tóquio, Japão).

Todas as medidas foram realizadas pela um laboratório central em Severance Hospital, University Health System Yonsei, Seul, Coréia. controle de qualidade dos dados foi mantida em conformidade com os procedimentos da Associação coreana do Laboratório de Controle de Qualidade.

As variáveis ​​de desfecho e acompanhamento

A variável de desfecho princípio foi câncer de pulmão incidente, com base no National Cancer Registro. O Ministério da Saúde e Bem-Estar coreana começou a registro de câncer em todo o país, de base hospitalar, em 1980 [23]. Mais de 180 hospitais estão actualmente a participar, e os dados abrange cerca de 99% dos novos casos de câncer na Coréia. Os casos foram identificados através de um número de identificação pessoal e outras variáveis ​​de identificação habituais, tais como nomes e endereços. A lista de casos registrados e uma lista de casos de câncer de reivindicações feitas através do Seguro Nacional de Saúde Corporação para cada região foram enviados para os registos oncológicos regionais de encontrar qualquer dos casos [23] caiu. casos de câncer foram classificados de acordo com a Classificação Internacional de Doenças, 10ª edição (CID-10), e cancro do pulmão foi codificado como C33-34 [23], [24]. Acompanhamos os eventos do cancro do pulmão de Janeiro de 1995 a Junho de 2009. Os indivíduos diagnosticados como outros do que o cancro do pulmão cancros durante o acompanhamento ou qualquer morte confirmada no prazo de dados fornecidos pelo Instituto Nacional de Estatística foram tratados como censurado neste estudo. Nós não fomos capazes de tomar a questão da migração em conta.

A análise estatística

Os dados foram expressos como média desvio ± padrão (SD). Qui-quadrado e modelos lineares gerais foram utilizados para análise das diferenças estatísticas entre as características dos participantes do estudo. Para confirmar efeitos combinados de tabagismo (nunca fumante, ex-fumante e fumante atual) e os níveis de bilirrubina sobre o risco de cancro do pulmão, as concentrações séricas de bilirrubina foram classificados em tercis (homens: 0.2≤T1 0,8 mg /dL, 0.8≤ T2 1,0 mg /dL, 1.0≤T3 2,9 mg /dL; mulheres: 0.2≤T1 0,6 mg /dL 0.6≤T2 0,8 mg /dL, 0.8≤T3 2,9 mg /dL). fumante pesado é definida por um consumo de cigarros diários de mais de 20 peças de acordo com as recomendações da Organização Mundial da Saúde (OMS).

Para examinar a associação entre tabagismo, níveis de bilirrubina eo risco de câncer de pulmão, Cox modelos de risco proporcionais foram examinados após o ajuste para idade e outros fatores de confusão potenciais, incluindo o índice de massa corporal (IMC), contagem de células brancas do sangue, hemoglobina e ingestão de álcool. Modelo proporcional de Cox também foram utilizados para calcular o risco de ter câncer de pulmão comparando as maiores e menores tercis de bilirrubina pelo tabagismo. Todas as análises foram realizadas utilizando o software estatístico SAS, versão 9.1 (SAS Institute Inc., Cary, NC). Todos os testes estatísticos foram duas hipóteses lados, e nulos de nenhuma diferença foram rejeitados se p-valores foram inferiores a 0,05, ou, de forma equivalente, se o IC 95% das estimativas de taxa de risco excluídos 1.

Resultados

recrutados para o estudo foram 68,676 pacientes de 78.615, com um seguimento médio de 8,95 anos. No final do período de estudo, 240 pacientes (homens: 181, mulheres: 59) desenvolveu cancro do pulmão (Tabela 1). Nas características basais dos sujeitos do estudo, após ajuste para idade, houve diferenças significativas no IMC, bilirrubina sérica, contagem de células brancas do sangue célula, HDL-C, tabagismo, e estado de consumo de álcool entre os homens com e sem cancro do pulmão (p -valor 0,05) (Tabela 1). No entanto, houve diferenças significativas na idade, contagem de células brancas do sangue, pressão arterial sistólica, HDL-C e triglicérides entre os mesmos grupos de mulheres (valor de p 0,05)

A Tabela 2 mostra. associações de várias variáveis ​​com tercis de bilirrubina no início do estudo entre os homens e as mulheres. Após o ajuste para idade, havia relações negativas consistentes de tercis de bilirrubina com índice de massa corporal, contagem de células brancas do sangue, AST, ALT, triglicérides e tabagismo atual em ambos os sexos. No entanto, HDL-C, hemoglobina e estado de consumo de álcool foram positivamente relacionada com os níveis de bilirrubina.

Em modelos de risco proporcional de Cox multivariados, após o ajuste para idade, IMC, contagem de células brancas do sangue, hemoglobina e ingestão de álcool, o menor bilirrubina tertile foi significativamente associada com o risco de câncer de pulmão em comparação com aqueles no tercil mais alto para os homens [HR (IC 95%) = 2,8 (1,8-4,2)] (Tabela 3). Após o ajuste adicional para o tabagismo, não houve mudança significativa encontrada no risco [HR (IC 95%) = 2,5 (1,7-3,7)]. tabagismo atual foi como esperado positivamente significativamente associada com o risco de câncer de pulmão em homens e mulheres (Tabela S1). Em fumantes pesados, a FC foi aumentada para 4,0 em comparação com não-fumantes entre os homens (Tabela S2).

Na tabela 4, observamos a associação entre nível de bilirrubina eo risco de câncer de pulmão estratificada por fumar estatuto nos homens. Independentemente do grau de tabagismo, observamos força semelhante de associações negativas entre bilirrubina e câncer de pulmão. Depois que, adicionalmente, ajustado para a quantidade de fumo, bilirrubina mostraram de forma consistente associação inversa significativa no risco de câncer de pulmão entre os fumantes atuais. Quando dividimos fumantes atuais para a luz /médio fumantes ( 20cig /dia) e fumante pesado (≥20cig /dia), pudemos confirmar a associação significativa mais forte entre os níveis séricos de bilirrubina (por 1DP) e risco de câncer de pulmão em fumantes pesados ​​em comparação para fumantes leves /médios. (luz /fumador médio, HR (IC 95%) = 0,70 (0.47-1.03); fumante pesado, HR (IC 95%) = 0,67 (0,52-0,87)) (dados não mostrados)

a distribuição dos níveis de bilirrubina pela quantidade de fumar (por cig /dia), as concentrações de bilirrubina sérica diminuiu com o aumento do número de cigarros fumados por dia em homens e mulheres (Figura 1).

a figura 2 ilustra os efeitos combinados de bilirrubina no soro e tabagismo com o risco de câncer de pulmão em homens. Encontramos modelo aditivo quando examinar o efeito modificador do fumo sobre a associação entre níveis séricos de bilirrubina eo risco de câncer de pulmão. Após o ajuste para os fatores de confusão, HR (IC 95%) para o risco de câncer de pulmão entre os fumantes foi de 1,6 (0,6-4,3). Este FC aumentou para 6,0 quando fumantes atuais tiveram o menor tercil de bilirrubina. fumantes atuais com o menor tercil de bilirrubina teve um aumento de 3,8 vezes no risco de câncer de pulmão. Foi aumento de cerca de 6,7 vezes no risco de câncer de pulmão entre os participantes com o menor tercil de bilirrubina. As interações da associação entre bilirrubina e câncer de pulmão com tabagismo não foram significativas. Quando realizou-se uma sub-análise restrita a homens com mais de 50 anos de idade (N = 12,524), a FC aumentou para 7,7 quando fumantes atuais tiveram o menor tercil de bilirrubina (Figura S2).

Cox proporcional modelos de risco foram examinadas após ajuste para idade, índice de massa corporal, contagem de células brancas do sangue, hemoglobina e ingestão de álcool. * Representa 95% de intervalo de confiança da estimativa taxa de risco excluídos 1.

Discussão

Depois de contabilizar os outros indicadores de saúde importantes, incluindo tabagismo, houve uma associação inversa entre os níveis séricos de bilirrubina e as incidências de câncer de pulmão nos homens. Além disso, quando combinado o efeito do tabagismo e bilirrubina, o risco de cancro do pulmão de fumantes atuais com o menor bilirrubina tertile, em comparação com não fumante com o mais alto tercil bilirrubina foi significativamente aumentada. Para nosso conhecimento, esta é a primeira análise do efeito combinado de fumar e bilirrubina sobre o risco de câncer de pulmão.

Enquanto bilirrubina tem sido geralmente considerado como pouco mais do que um subproduto metabólico de degradação do heme, epidemiológica estudos sugerem um efeito protetor da bilirrubina contra o câncer e morte relacionada ao câncer. Um dos estudos mostraram que cada um aumento mg /dL em bilirrubina no soro é associado com uma redução acentuada da prevalência de cancro colorectal (OR = 0,257, IC de 95% 0,254-0,260) [25]. No entanto, podemos encontrar apenas alguns estudos anteriores sobre a associação entre bilirrubina e câncer de pulmão. Um estudo mostrou uma associação inversa entre os níveis de bilirrubina e as incidências de doenças respiratórias, incluindo cancro do pulmão, o que é consistente com nosso estudo [14]. Nesse estudo, as estimativas de regressão para taxa de incidência de câncer de pulmão por 0,1 mg aumento /dL no nível de bilirrubina eram um decréscimo de 8% para os homens e uma diminuição de 11% para as mulheres [14]. Em nosso estudo, cada um 0,1 mg aumento /dL no nível de bilirrubina foi significativamente associada com diminuição de 8% no risco de incidência de câncer de pulmão para os homens, e este estudo não tem poder estatístico para demonstrar associações de mulheres. Diferentemente da maioria dos estudos anteriores, que forneceram informações com base asiática sobre a associação entre bilirrubina e câncer de pulmão. Além disso, nós também avaliamos se tabagismo pode afetar a associação. Entre nunca fumaram, bilirrubina foi consistentemente inversamente associado com o risco de câncer de pulmão. Entre os fumantes atuais, depois que, adicionalmente, ajustado para a quantidade de fumo, bilirrubina mostraram consistentemente efeito protetor significativo no risco de câncer de pulmão.

Observamos aumento HR de 3,8 para câncer de pulmão no fumante atual em comparação com não-fumante em homens (Tabela S1). Em comparação com as horas entre tabagismo e câncer de pulmão a partir de estudos com base não-asiáticos, este estudo mostrou pequeno efeito do tabagismo sobre o cancro do pulmão. No entanto, é consistente com estudos anteriores com base asiático. Um estudo de meta-análise que investigou a associação entre tabagismo e todo o cancro do pulmão mostraram RHs que variam 1,22-5,10 na Ásia, incluindo Japão e China [26]. Um estudo de coorte anterior de 16 anos de acompanhamento coreana sugeriu HR (IC 95%); 4,1 (2,1-7,9) no fumante atual em comparação com não-fumante [27].

Em estudos anteriores, a associação entre tabagismo e bilirrubina concentração foi descrita [28], [29]. nível de bilirrubina total sérica foi menor em fumantes do sexo masculino e intermediário no ex-fumantes em comparação com os que nunca fumaram em um estudo entre a população belga. No entanto, em fumantes do sexo feminino, menor concentração de bilirrubina total no soro foi encontrado, mas a diferença não foi significativa [29].

O tabagismo é encontrado para ser associado positivamente com a hemoglobina, que regula as concentrações de bilirrubina [30], [31 ]. A heme oxigenase (HO) -1, a enzima catalisa a degradação de grupos heme em quantidades equimolares de biliverdina, é considerado um antioxidante e citoprotectora da enzima [32]. Por conseguinte, as diferenças nos níveis de bilirrubina pode ser devido à concentração de hemoglobina. foi observada diminuição da sobrevida de câncer de pulmão em baixos níveis de hemoglobina em estudo anterior. O grupo de pacientes com nível de hemoglobina inferior ao percentil 25 tiveram uma taxa de sobrevivência que estava abaixo de 41% [33]. Em nosso estudo, foram excluídos os participantes que tinham níveis de hemoglobina anormal e que, adicionalmente, ajustado para a hemoglobina nas análises, para que os nossos resultados são independentes do efeito hemoglobina.

Diminuição funções mitocondriais por bilirrubina e ação apoptótica de bilirrubina foram consistentemente observados em estudos anteriores [6], [34]. A bilirrubina é considerado como um pro-oxidante que mostra o seu efeito citopático em TMK-1, e de inibição de crescimento de cerca de 50%. Uma prisão em G0 /G1 foi demonstrado pela análise do ciclo celular [34]. As variações genéticas do UGT1A1 também pode estar associada com o efeito da bilirrubina nas doenças relacionadas com o stress oxidativo [35]

Este estudo tem as seguintes limitações:. (I) A representatividade da população do fundo é limitada porque sujeitos do estudo foram recrutados indivíduos que foram para o centro de promoção da saúde para verificar o seu estado de saúde. (Ii) No presente estudo, não foram capazes de tirar informações de migração em conta. Uma vez que a taxa de migração na Coreia é inferior a 1%, isso pode não impactar significativamente o resultado deste estudo. (Iii) as concentrações de bilirrubina foram medidos apenas uma vez. (Iv) Análise para efeito combinado de fumar e bilirrubina sobre o risco de câncer de pulmão foi realizada somente entre os homens, devido ao pequeno número de mulheres fumantes coreanos. No entanto, nosso estudo tem alguns pontos fortes. Em primeiro lugar, analisamos uma grande população de homens e mulheres. Em segundo lugar, as características dos participantes foram homogêneos porque foram todos classe média urbana. Finalmente, encontramos o efeito combinado de fumar e bilirrubina sobre o risco de câncer de pulmão, pela primeira vez.

Em conclusão, este estudo prospectivo apresentou maior nível de bilirrubina base whitin da faixa normal foi associada com baixo risco de pulmão câncer em homens coreanos. observou-se a maior risco de câncer de pulmão em participantes com níveis muito baixos de bilirrubina e atuais fumantes do sexo masculino.

Um ensaio de bilirrubina está disponível em muitos laboratórios e não é caro. Os resultados deste grande estudo de coorte apoiar o papel potencial da bilirrubina para prever câncer de pulmão. Nossos resultados sugerem que bilirrubina pode ter alguma função protetora contra o câncer de pulmão. Além disso, quando combinado com controlo de fumar, que pode ser mais eficaz. Mais estudos são necessários para confirmar a associação de bilirrubina com vários tipos de câncer, incluindo câncer de pulmão. ensaios de intervenção pode responder à pergunta do potencial de bilirrubina como um alvo terapêutico para o câncer de pulmão.

Informações de Apoio

Figura S1. assuntos

Estudo

doi: 10.1371. /journal.pone.0103972.s001

(TIF)

Figura S2. rácio

Hazard (HR) para câncer de pulmão de acordo com os níveis séricos de bilirrubina e tabagismo em homens com mais de 50 anos de idade (n = 12.524). modelos de risco proporcional de Cox foram examinados após o ajuste para idade, índice de massa corporal, contagem de células brancas do sangue, hemoglobina e ingestão de álcool. * Representa 95% de intervalo de confiança da estimativa taxa de risco excluídos 1.

doi: 10.1371 /journal.pone.0103972.s002

(TIF)

Tabela S1.

HR e 95% CI para câncer de pulmão de acordo com a condição de fumante

doi:. 10.1371 /journal.pone.0103972.s003

(DOCX)

Tabela S2.

HR e 95% CI para câncer de pulmão de acordo com status e fumadores quantidades fumadores

doi:. 10.1371 /journal.pone.0103972.s004

(DOCX)