Sumário

Polimorfismos em genes que codificam enzimas que ativam substâncias cancerígenas do pulmão tabaco pode gerar diferenças inter-individuais no risco de câncer de pulmão. Estudos anteriores tinham tamanhos de amostra, má caracterização da exposição, e alguns polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) testados em genes candidatos limitado. Foram analisados ​​25 SNPs (alguns já não testados) em 2101 casos de câncer de pulmão primário e 2120 controles populacionais do Meio Ambiente e da genética na Lung cancer Etiologia (EAGLE) estudo de seis fases I metabólicas genes, incluindo citocromo P450, hidrolase microssomal epóxido, e mieloperoxidase. Foram avaliados os efeitos principais genótipos e interações genótipo-fumadores em risco de câncer de pulmão em geral e nas principais subtipos histológicos. Testou-se o efeito combinado de vários SNPs no risco de cancro do pulmão e na expressão do gene. Os achados foram priorizados com base em limites de significância e consistência entre as diferentes análises, e foi responsável por vários testes e conhecimento prévio. Dois haplótipos em

EPHX1

foram significativamente associados com o risco de câncer de pulmão na população em geral. Além disso,

CYP1B1

e

CYP2A6

polimorfismos foram inversamente associado com o adenocarcinoma eo risco de carcinoma de células escamosas, respectivamente. Além disso, a associação entre o

CYP1A1

rs2606345 genótipo e câncer de pulmão foi significativamente modificado pela intensidade do tabagismo, sugerindo um mecanismo dose-resposta subalterno. Finalmente, o aumento do número de variantes em

CYP1A1 /A2

genes revelou proteção significativa em nunca fumantes e os riscos em todos os tempos fumantes. Os resultados foram apoiados por expressão diferencial de genes em amostras de tecido de pulmão não-tumorais com down-regulação da

CYP1A1

em nunca fumantes e aumento da regulação em fumantes de

CYP1A1 /A2

SNPs. As associações de haplótipos significativos enfatizar que o efeito de vários SNPs podem ser importantes, apesar nulos individuais SNP-associações, e garante consideração no estudo de associação genômica ampla (GWAS). Nossos resultados enfatizam a necessidade de pós-GWAS mapeamento fino e avaliação funcional SNP para elucidar associações de risco de câncer

Citation:. Rotunno M, Yu K, Lubin JH, Consonni D, Pesatori AC, Goldstein AM, et al . (2009) Genes Fase I metabólico e ao risco de câncer de pulmão: Multiple polimorfismos e mRNA expressão. PLoS ONE 4 (5): e5652. doi: 10.1371 /journal.pone.0005652

editor: Ulrich Zanger, Dr. Margarete Fischer-Bosch Instituto de Farmacologia Clínica, Alemanha