Abstract

Fundo

Vários estudos têm demonstrado uma associação entre a artrite reumatóide (AR) e linfoproliferativa malignidades, mas mecanismos patogênicos permanecem obscuros. Nós investigamos 1) o risco de doenças malignas linfoproliferativas e tumores sólidos em adultos com RA identificadas nos cuidados primários e 2) o papel mediador possível de eosinofilia na evolução clonal de câncer nestes pacientes.

Métodos

a partir do Copenhagen Primary Care diferencial contagem (

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) Banco de dados, foram identificados 356,196 indivíduos com pelo menos uma contagem de células diferencial (DIFF) englobando a contagem de eosinófilos entre 2000-2007. Destas, uma DIFF foi escolhido aleatoriamente (o índice DIFF). Ao ligar ao Danish National Patient Register, que categorizou os indivíduos selecionados de acordo com conhecidos de longa data (≥ 3 anos) ou início recente ( 3 anos) RA antes do DIFF índice. Além disso, a coorte foi estratificada de acordo com a gestão na atenção primária ou secundária. Do Registro de Câncer da Dinamarca constatamos malignidades nos quatro anos seguintes o índice DIFF. Por meio de regressão logística multivariada, odds ratio (OR) foram calculados e ajustados para sexo, idade, ano, mês, eosinofilia, comorbidades e proteína C-reativa (PCR).

Resultados

921 pacientes tiveram recente RA início e 2.578 tiveram maior tempo de doença. Setenta e três por cento dos pacientes com AR foram geridos nos cuidados primários. Após o ajuste para sexo, idade, ano e mês, nem início recente nem RA de longa data foi associada a doenças malignas linfoproliferativas incidente ou cancros sólidos. Estas estimativas de risco não se alterou quando eosinofilia, PCR e comorbidades foram incluídos nos modelos.

Conclusões

Neste grande coorte de pacientes com AR de curta ou longa duração recrutados de uma atenção primária recurso, RA não foi associada a um risco aumentado de linfoproliferativa ou cancros sólidos durante 4 anos de follow-up, quando os modelos foram ajustados para fatores de confusão. eosinofilia não pôde ser identificado como um mediador de desenvolvimento de câncer no cenário atual

Citation:. Andersen CL, Lindegaard H, Vestergaard H, Siersma VD, Hasselbalch HC, de Belas Olivarius N, et al. (2014) Risco de linfoma e câncer sólido entre os pacientes com artrite reumatóide em um contexto dos cuidados primários. PLoS ONE 9 (6): e99388. doi: 10.1371 /journal.pone.0099388

editor: Ken Mills, University Belfast da rainha, Reino Unido

Recebido: 13 de fevereiro de 2014; Aceito: 14 de maio de 2014; Publicação: 10 de junho de 2014

Direitos de autor: © 2014 Andersen et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Christen Lykkegaard Andersen deseja agradecer The Danish Cancer Society, que concedeu uma bolsa de estudos de três anos (2010-2013). Os autores também gostaria de expressar a sua gratidão para com Eva fundação memorial Henry Frænkels ‘e Axel Muusfeldts fundação memorial de apoio financeiro. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

A associação entre a artrite reumatóide (AR) e câncer tem sido investigada em vários estudos, principalmente com base hospitalares. Estes indicaram que a ocorrência de câncer global em pacientes com AR é apenas marginalmente superior ao de indivíduos saudáveis, enquanto os valores de risco elevados têm sido relatados por vários tipos de câncer específicos, incluindo leucemia [1], não-melanoma câncer de pele [2], e cancro do pulmão [3], [4]. Em particular, um excesso de risco que varia de 50% a 200% das neoplasias malignas linfoproliferativas, especialmente linfoma difuso de grandes células B, foi consistentemente relatado em estudos anteriores sobre RA e cancro [5] – [7]. Os riscos relativos de câncer foram relatados a ser maior no primeiro ano de follow-up, embora o aumento figuras de risco foram observados depois de até 20 anos de follow-up [8], [9].

Dois principais vias têm sido sugeridas para explicar a associação entre RA e malignidade: efeitos pró-oncogênicos extrínsecas de drogas anti-reumáticas modificadoras da doença (DMARDs) [10], [11]; e intrínsecas efeitos pró-oncogénicas relacionada com a actividade da doença [6] – [8], [12] – [14]. Estudos recentes indicam que pacientes com AR com doença ativa estão em maior risco de linfomas malignos, em comparação com pacientes com AR com a atividade da doença baixo ou remissão [6] – [8], [12] – [14]. Assim, as vias pelas quais RA activa impor um risco aumentado de linfoma são mal compreendidos. Neste contexto, os granulócitos eosinófilos é um candidato pertinente. Eosinofilia (≥0.5 × 10

9 eosinófilos /l de sangue periférico) pode ser induzida por infecções e inflamação, incluindo processos inflamatórios que acompanham tumores sólidos e hematológicos [15] – [17]. A activação de eosinófilos podem conduzir a danos nos órgãos, independentemente da causa da eosinofilia [16], [18], [19]. Tem sido relatado que a eosinofilia é uma descoberta bastante comum entre os pacientes ambulatórios reumatológicas, com uma prevalência estimada de 7,7% [20]. Além disso, eosinofilia tem sido associada com o prognóstico e a gravidade das manifestações extra-articulares da AR [21]. Em conjunto, estas observações apoiam a visão de que a eosinofilia pode estar associada com o risco de câncer na AR

O objetivo do presente estudo é duplo:. 1) para investigar o risco de doenças malignas linfoproliferativas e tumores sólidos em adultos RA identificadas em um cenário de cuidados primários, e 2) para investigar o papel mediador possível de eosinofilia na evolução clonal de câncer nestes pacientes.

Métodos

Declaração de Ética

a estudo foi aprovado pela Agência de Protecção de dados Dinamarquês (jornal não: 2013-54-0507), e não precisa de aprovação por um conselho de revisão institucional ou conselho de revisão ética de acordo com a legislação dinamarquesa. As informações do paciente foi anónimos e de-identificados antes da análise e não foram utilizados registros clínicos. consentimento do paciente não é obrigatório para este tipo de estudo na Dinamarca.

Os pacientes

Laboratório Os praticantes Copenhagen gerais »(CGPL) (rebatizado Laboratório eletivo da Região Capital de 01.01.2013) fornece serviços de laboratório para todos os clínicos gerais (GPs) na área de Copenhaga, que abrangem cerca de 1,2 milhões de habitantes. CGPL tem International Organization for Standardization (ISO) BBB e armazenou todos os dados laboratoriais desde 2000/05/01. Contar o Copenhagen Primary Care Diferencial (

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) Banco de dados contém os resultados de todas as contagens de células diferencial (DIFF), solicitado GPs em Copenhague a partir de 2000/05/01 a 2010/01/25. De cada um dos 359,950, indivíduos adultos únicos (com idades entre 18 a 80 anos) com pelo menos um DIFF no período de 01.01.2001 a 31.12.2007, um DIFF (ou seja, o DIFF índice) englobando a contagem de eosinófilos foi escolhido por gerado por computador números aleatórios (n = 356,196), ver (Figura 1). Os indivíduos selecionados foram classificados de acordo com eosinofilia prevalente (Figura 2). Onde disponível, o nível de C-reactiva-proteína (PCR), classificados como “aumento” (≥10 mg /L) contra “normal” ( 10 mg /L), também foi obtido (n = 229511). Além disso, registramos se outro DIFF tinha sido feito no prazo de 6 meses antes do pedido (n = 32.475) e se eosinofilia também esteve presente nesta DIFF. Descobrimos que a nossa estratégia de escolher aleatoriamente um DIFF por indivíduo para avaliar as incidências dos resultados especificados era viável por duas razões. Em primeiro lugar, isso significava que nós não ter de controlar para os indivíduos que entraram na coorte várias vezes em diferentes pontos no tempo. Em segundo lugar, procurou-se minimizar o viés de vigilância, que parecia mais provável de ocorrer se, por exemplo, nós tínhamos optado por “o primeiro DIFF” ou “DIFF mais próximo do resultado de interesse” [22]. O período que escolhemos para o índice de seleção DIFF foi a partir de 01.01.2001, em vez de a partir do início do

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banco de dados (2000/05/01), porque queríamos avaliar se uma possível eosinofilia era de longa data (dentro de 6 meses antes do índice DIFF). Além disso, como todos os indivíduos estavam a ter um fixo de 4 anos de acompanhamento após o DIFF índice, foram excluídos Diffs após 31.12.2007 (Figura 2)

CGPL, Laboratório de Copenhaga clínicos gerais. »; CopDiff, Contagem Copenhagen Primary Care Diferencial Banco de Dados; CRS, O Sistema de Registro Civil Dinamarquês; DIFF, celular diferencial contar; GP, médico de clínica geral.

Em Novembro de 2013, a

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banco de dados foi ligada ao Registro de Câncer da Dinamarca (DCR), que contém dados sobre todas as doenças malignas na Dinamarca desde 1942 e para a qual comunicação é obrigatória [23]; e The Danish National Register Paciente (NPR), que contém informações sobre todos os contatos com hospitais na Dinamarca com diagnósticos de descarga e procedimentos cirúrgicos [24]. A NPR também inclui contatos ambulatoriais. Para ajustar para possível confusão por condições co-mórbidas, calculamos Índice de Charlson Comorbidity (CCI) [25] a partir dos contactos hospitalares registrados na NPR por três anos antes do índice DIFF. Informações sobre ocorrência de RA antes do índice de DIFF foi avaliada a partir dos contactos hospitalares no NPR e com base na Classificação Internacional de Doenças, CID-8 códigos: 712,39 (usados ​​1977-1993) e códigos CID-10: M05, M06 (usado a partir de 1994-presente). RA foi classificada como recente ( 3 anos) ou de longa duração (≥ 3 anos) de acordo com a data da primeira ocorrência (desde 1977) antes de o índice DIFF. Anteriormente, Pedersen

et al

relataram que o diagnóstico de AR na NPR com base em gravações de hospitais podem ser utilizados para fins epidemiológicos, se as limitações dos dados inerentes são consideradas [26]. Os pacientes foram definidos como tendo “cuidados primários de gestão RA” se tivessem sido remetido para a atenção primária no seu mais recente contato com um departamento de reumatologia antes do índice de DIFF.

Os resultados foram definidos como as incidências da seguinte diagnósticos registrados no DCR durante o período de quatro anos após a DIFF índice: 1) doenças malignas linfoproliferativas definidos como códigos CID-10: C81, C82-C85 e C91; e CDI para Oncologia (CID-O) códigos morfológicos dentro do intervalo: 9590/3 /-9729 /3 /. Linfoma difuso de grandes células B definido como CID-10 C83.3 código e CID-O códigos morfológicos 96793, 96803 e 96843. câncer sólido definido como: cavidade bucal e faringe (C00-C14; C462), órgãos digestivos (C15- C26), sistema respiratório, incluindo órgãos torácicos (C30-39; C450), ossos, articulações e cartilagem articular (C40-C41), pele (C43-C44; C460), mesotélio e do tecido conjuntivo (C451-C459; C461; C463; C467; C468; C469; C47-C49; B210), de mama (C50), órgãos genitais femininos (C51-C58), órgãos genitais masculinos (C60-C63), do trato urinário (C64-C68; D090-D091; D301-D309 ; D411-D419), olhos e sistema nervoso central (C69-C72; C751-C753; D32-D33; D352-D354; D42-D43; D443-D445) e glândulas endócrinas (C73-C74; C750; C754-C759 ).

a análise estatística

a fim de prosseguir o nosso primeiro objectivo de investigar o risco de doenças malignas linfoproliferativas e tumores sólidos em adultos com RA identificado, foi utilizada a regressão logística multivariada para calcular odds ratio (RUP ) com intervalos de confiança de 95% (IC) para a incidência de quatro anos de doenças malignas linfoproliferativas e tumores sólidos após o índice de DIFF. As RUP foram relatados sem qualquer ajuste, e novamente após o ajuste para possíveis fatores de confusão (sexo, idade [quadrática], ano e mês de amostragem DIFF). Em relação ao nosso segundo objetivo, investigar o papel mediador possível de eosinofilia na evolução clonal de câncer em pacientes com AR, foi utilizado o mesmo modelo com potenciais fatores de confusão, mas ajustados para mediadores candidatos da doença (eosinofilia, comorbidades competindo, e inflamação) de forma gradual, a fim de analisar o impacto dos mediadores sequencialmente. Uma visão geral das variáveis ​​incluídas nas análises é visto na Figura 3. Indivíduos que já tinham sido diagnosticados com um câncer (gravado no DCR desde 1977) foram excluídos da análise de riscos. Para dar conta de testes estatísticos múltiplos, valores de p inferior a 0,0033 foram consideradas significativas, pois isso controla a taxa de detecção falsa de 5%, utilizando o método Benjamini-Hochberg [27]. Todas as análises e cálculos foram realizados com SAS versão 9.2 (SAS Institute Inc., Cary, NC, EUA).

Resultados

A média de idade (DP) de toda a população estudada foi de 48,3 anos (16,7), com uma relação feminino: masculino de 1,38 (208.691 /151.259); ver (Tabela 1). Desde 1977 e antes do índice DIFF, 1.167 pacientes (0,3%) tinham sido diagnosticados com um câncer linfoproliferativa e 22.541 (6,3%) tinham experimentado um câncer sólido. Um total de 14.406 pacientes (4,0%) tinham eosinofilia.

De 359,950 indivíduos, 3.499 (1,0%) tinham sido diagnosticados com RA de acordo com a NPR. Destes, 921 foram diagnosticados durante os três anos anteriores ao DIFF índice (início recente), e 2.578 foram diagnosticados mais cedo do que isso (RA de longa data); ver (Tabela 1). A idade média dos pacientes com início recente e longa RA foi de 56,9 e 60,2 anos, respectivamente, com uma relação feminino: masculino de 3,15 e 2,95. Setenta e três por cento dos pacientes com AR foram geridos nos cuidados primários no momento da coleta de sangue índice de DIFF. No período ulterior de quatro anos, catorze pacientes com AR desenvolveram câncer linfoproliferativa e um câncer sólido foi diagnosticada em 241 pacientes com AR (Tabela 1). A incidência global de câncer linfoproliferativa e os cancros sólidos durante o período de quatro anos após a contagem de índice foram 61 e 1.078 por 100.000 pessoas-ano, respectivamente. basais adicionais características sujeitos são apresentados na Tabela 1.

Em análises não ajustadas, os pacientes com AR de longa data tiveram um risco aumentado para o câncer linfoproliferativa (OR [IC 95%] = 1,92 [1,08-3,39]) e câncer sólido ( 1,92 [1,65-2,22]), enquanto as estimativas de risco correspondentes foram próximas da unidade entre os pacientes com a recente RA início (Tabela 2). Quando o ajuste para as características demográficas, RUP neutros para linfoproliferativa ou câncer sólido também foram encontrados para pacientes com AR de longa data (1,31 [0,74-2,33] e 1,10 [0,94-1,28], respectivamente). Ajuste para eosinofilia, CRP e comorbidades não alterou nenhuma das estimativas de risco. Ao realizar análise de subgrupo para linfoma difuso de grandes células B, e incluindo variáveis ​​de confusão e mediadores nos modelos, não observamos qualquer associação com RA (RUP de 1,41 [0,44-4,45] e 1,88 [0,25-13,96] para início de longa data e recente RA, respectivamente). Estas estimativas não mudam quando excluindo fatores de confusão e mediadores: RUP foram 2,17 (0,69-6,81) e 2,03 (0,28-14,49) para RA início de longa data e recente, respectivamente

Discussão

neste estudo baseado em pacientes no

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banco de dados, RA de duração recente ou de longa duração não foi associada a um risco aumentado de doenças malignas linfoproliferativas ou câncer sólido dentro de um prazo de 4 anos. Excluindo os mediadores previstos, por exemplo, eosinofilia, inflamação, co-morbidades e produziu resultados semelhantes. Embora a ausência de uma associação com a maioria dos cancros sólidos está de acordo com os resultados anteriores, a maioria dos estudos anteriores relataram um aumento de risco de doenças malignas linfoproliferativas entre pacientes com AR [7] – [9], [12], [28] – [30]. No entanto, os pacientes incluídos nestes estudos foram recrutados com base em contactos hospitalares [4], [8], [30] ou de RA registros [9], [12], [28], [29]. Os dados do RA regista em especial, os dados do paciente proposta detalhada de alta qualidade consagrada à RA, seu curso, complicações e comorbidades. Assim, estudos baseados em qualquer um desses recursos estão em perigo de associações de comunicação entre RA e neoplasias devido a novos exames derivadas do aumento da consciência da condição [22]. O

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população foi amostrado continuamente sem quaisquer restrições quanto à razão pela qual o DIFF foi solicitado pelo GP, que, juntamente com o uso de selecção aleatória gerado por computador de diffs de índice, diminui viés de vigilância. Além disso, a maioria dos pacientes com AR neste estudo foram geridos nos cuidados primários. Na Dinamarca, as terapias não-biológicos e biológicos complexos são oferecidos exclusivamente na atenção secundária. Portanto, a maioria dos pacientes no presente coorte pode ser assumida a ter doença leve.

O estudo tem limitações. Primeiro, o

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banco de dados é derivada de uma população que pode apresentar-se com contagem de células brancas do sangue elevados e mais fundo morbidade do que a população em geral. A utilização da análise de regressão logística sobre a incidência de 4 anos, no entanto, assegura que as medidas de excesso de risco (OR) pode ser interpretado de forma independente da frequência dos cancros do estudo, e OR, portanto, pode ser considerado para ser um válido estimativa de excesso de risco na população em geral, bem [31]. Em segundo lugar, o período de apenas 4 anos de acompanhamento foi escolhida de forma a optimizar a capacidade de ligação com RA cancro incidente. Assim, não se pode excluir a ideia de que algumas doenças malignas relacionadas com o RA apareceu para além deste período de tempo, devido ao período de latência para o desenvolvimento do câncer. Em terceiro lugar, informações sobre o tratamento medicamentoso não estava disponível. Para o nosso conhecimento, apenas um estudo encontrou uma associação entre o uso de um grupo específico de medicamentos anti-reumáticos, os inibidores de TNF e câncer [10], enquanto todos os outros estudos falharam em confirmar estes resultados [32], [33] . Finalmente, nós não têm acesso a informações sobre o índice de massa corporal, tabagismo, consumo de álcool, padrões de exercício, ou história familiar de doença. O tabagismo é um fator de risco bem reconhecido para o desenvolvimento de RA e câncer de pulmão, e a prevalência do tabagismo entre as pessoas com RA é relativamente elevada [3]. No entanto, esses fatores de risco não foram claramente ligados a linfoproliferativas malignas [34], [35].

pontos fortes deste estudo incluem o fato de que todos os diagnósticos malignos foram derivados do DCR que foi criada em 1942 e a que relato é obrigatória. A validade da DCR é otimizada através de rotinas de controle de qualidade regulares aplicados na produção de dados diariamente com codificação manual e validação de dados. Uma incidência de cancros sólidos de 1.078 por 100.000 pessoas-ano também compara com a incidência nacional de 1.205 por 100.000 pessoas-ano [36]. Isto sugere que o

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participantes do banco de dados não diferem significativamente da população em geral em relação à incidência de câncer. Além disso, observou-se distribuições de idade e sexo entre os pacientes com AR que comparam bem com valores reportados de países nórdicos, o que agrava a validade do estudo [37], [38].

Em conclusão, com base nesta grande população de indivíduos identificados em um ambiente de cuidados primários, nem cedo nem de longa data RA foi associado com um risco aumentado de linfoproliferativa ou tumores sólidos dentro de um prazo de 4 anos. Os pacientes com RA gerida no sistema de cuidados de saúde primários dinamarquês, geralmente têm doença leve que pode explicar a ausência de uma associação com doenças malignas linfoproliferativas relatado anteriormente entre os pacientes com AR na atenção secundária. eosinofilia não pôde ser identificado como um mediador de desenvolvimento de câncer no cenário atual.

Reconhecimentos

Os autores também gostaria de expressar a sua gratidão para com Willy Karlslund, A Unidade de Investigação em Clínica Geral em Copenhagen, Dinamarca para a assistência técnica hábil.