Abstract

Fundo

A terapia de manutenção com agentes direcionados para prolongar a remissão para pacientes com câncer de ovário ainda é controversa. Como resultado, uma meta-análise foi realizada para avaliar a eficácia e segurança do uso de terapia de manutenção com agentes direcionados para o tratamento de câncer de ovário.

Métodos

Desde o início de Janeiro de 2015, que procurou, ensaios clínicos randomizados (ECR), utilizando as seguintes bases de dados: PubMed, ScienceDirect, a Biblioteca Cochrane, ClinicalTrials.gov e EBSCO. estudos elegíveis incluídos ensaios clínicos randomizados que avaliaram a quimioterapia padrão que foi seguido quer ou não seguido de manutenção alvo em pacientes com câncer de ovário que tinham sido previamente receberam tratamentos adjuvantes, como a cirurgia cytoreductive e quimioterapia padrão. As medidas de desfecho incluíram a sobrevivência livre de progressão (PFS), a sobrevida global (OS) ea incidência de eventos adversos.

Resultados

Um total de 13 ensaios clínicos randomizados, que foram publicados entre 2006 e 2014, foram encontrados para estar em conformidade com os critérios de inclusão. A meta-análise preliminar indicou que tanto PFS e OS foram estatisticamente e significativamente melhorados no grupo de terapia de manutenção alvo, em comparação com o grupo controle (PFS: HR = 0,84, 95% CI: 0,75-0,95, p = 0,001; OS: HR CI = 0,91, 95%: 0,84-0,98, p = 0,02). Ao tomar em consideração a segurança, o uso de agentes direcionados foi significativamente correlacionada com o aumento dos riscos de fadiga, diarreia, náuseas, vómitos e hipertensão. No entanto, não foram encontradas diferenças significativas nas taxas de incidência de dor abdominal, constipação ou dor nas articulações.

Conclusões

Nossos resultados indicam que a terapia de manutenção alvo melhora claramente a sobrevivência de pacientes com câncer ovariano, mas também pode aumentar a incidência de eventos adversos. Adicional randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, as investigações multicêntricos serão necessários em uma coorte maior de pacientes para verificar nossas descobertas

Citation:. Qian X, Qin J, Pan S, Li X, Y Pan, Ma S (2015) Terapia de manutenção no cancro do ovário com agentes direcionados Melhora PFS e OS: uma revisão sistemática e meta-análise. PLoS ONE 10 (9): e0139026. doi: 10.1371 /journal.pone.0139026

editor: Fan Qu, Hospital da Mulher, Faculdade de Medicina da Universidade de Zhejiang, na China. 310006, CHINA

Recebido: 18 de abril de 2015; Aceito: 07 de setembro de 2015; Publicação: 24 de setembro de 2015

Direitos de autor: © 2015 Qian et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento:. Projetos de Hangzhou Ciência e Tecnologia Programa de Desenvolvimento 20130633B07. Ciência e Tecnologia Departamento da Província de Zhejiang desenvolvimento de pesquisa de tecnologia bem-estar social projeta 2014C33119. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

carcinoma de ovário é a oitava maior causa de morbidade por câncer entre as mulheres, a segunda principal causa de malignidade e a sétima principal causa de mortes relacionadas ao câncer de acordo com relatórios publicados pela OMS. Cerca de 225.000 novos casos de cancro do ovário são diagnosticados por ano em mulheres em todo o mundo, e cerca de 140.000 mortes ocorrem a partir de carcinoma do ovário por ano em mulheres em todo o mundo [1]. A quimioterapia adjuvante a seguir a cirurgia citorredutora com os regimes de tratamento à base de platina conduz a uma taxa de resposta mais elevada (aproximadamente 75%) em pacientes com carcinoma do ovário [2]; no entanto, as taxas de recorrência e mortalidade são, actualmente, ainda elevada (5 anos taxa de sobrevivência: 20% -40%) [3]. Muitos estudos anteriores indicaram que a administração de quimioterapia ao longo de um curso de 6 ciclos não pode melhorar o prognóstico e que aumenta o risco de eventos adversos [4-7].

Manutenção quimioterapia é prejudicial para os pacientes. agentes Então novos estão sendo desenvolvidos para atingir vias moleculares específicos. Os dados clínicos com agentes direcionados moleculares, tais como inibidores de poli (adenosina-difosfato [ADP] -ribose), polimerase (PARP) [8], e o factor de crescimento endotelial vascular (VEGF) [9], é encorajadora. Há alguma evidência de uma meta-análise de 4 estudos que a adição de bevacizumab à quimioterapia padrão pode reduzir o risco de progressão da doença, em mulheres com câncer de ovário avançado; no entanto, ele não melhorar a sobrevida global (OS) [10]. Usando bevacizumab em combinação com quimioterapia padrão é limitado na produção de um efeito curativo [11]. No entanto, se a utilização de um tratamento consolidada com drogas-alvo deve ser investigado. terapia de manutenção alvo é definida como manutenção administração do anticorpo como agente único ou inibidor de pequena molécula após a conclusão da quimioterapia.

No momento, vários obstetrícia e ginecologia pesquisadores sugeriram que a manutenção ou tratamento de consolidação com medicamentos direcionados após quimioterapia padrão deve ser usado para tratar pacientes com cancro do ovário. Ao fazê-lo, isso pode potencialmente prolongar a remissão, ajudar a superar a resistência aos medicamentos convencionais, e melhorar a qualidade de vida [9, 12, 13]. No entanto, os benefícios produzidos pela terapia de manutenção alvo são realmente controverso. Trial by Bois [12] mostraram que a terapia de manutenção com pazopanib pode melhorar a sobrevida livre de progressão (PFS) de 5 a 6 meses, e Ledermann [13] relataram que a terapêutica de manutenção utilizando nintedanib também melhorou PFS. Por outro lado, muitos outros ensaios (por exemplo, Sabbatini [14], Herzog [15]) demonstraram que a terapia dirigida de manutenção não é eficaz com respeito a PFS ou SO e em vez disso aumenta significativamente o risco de eventos adversos em comparação com o placebo. Alguns dos ECA acima discutidos incluiu uma amostra relativamente pequena e, portanto, não há nenhuma evidência suficiente para tirar conclusões globais. Como resultado, para os pacientes que sofrem de câncer de ovário, é extremamente importante para equilibrar os prós e contras de novos tratamentos. O objetivo deste estudo foi avaliar e discutir a eficácia e segurança do uso de terapia de manutenção com agentes direcionados em pacientes com câncer de ovário. Para alcançar este objetivo, uma meta-análise abrangente foi realizado para fornecer uma referência de opções clínicos sobre o uso da terapia de manutenção com agentes direcionados para tratar pacientes com cancro do ovário.

Métodos

Inclusão e critérios de exclusão

Nesta meta-análise, RCTs única publicados sobre os seres humanos foram incluídos, ea restrição de idioma foi criado para Inglês. Estudos foram incluídos se eles cumpriam os seguintes critérios de inclusão: (1) pacientes com um diagnóstico definitivo de câncer de ovário, e (2) que havia recebido anteriormente tratamentos adjuvantes, como a cirurgia cytoreductive e quimioterapia padrão. As intervenções foram realizadas da seguinte maneira: o grupo experimental incluiu pacientes que foram administradas a terapia de manutenção alvo após o tratamento padrão, eo grupo controle incluiu pacientes que foram tratadas com placebo ou que foram observados somente após a quimioterapia padrão

Estratégia de busca.

Dois revisores (XQ e JQ) artigos selecionados de forma independente e, simultaneamente, nas seguintes bases de dados: PubMed, ScienceDirect, Biblioteca Cochrane, ClinicalTrials.gov e EBSCO. O tempo de recuperação foi definido como desde o início até janeiro de 2015. As seguintes palavras-chave foram usadas para identificar possíveis publicações: “Cancro do ovário”, “manutenção” e “estudos randomizados controlados”. Ensaios que não, obviamente, estão de acordo com os nossos critérios foram excluídos; exemplos de tais incluem os ensaios sobre a terapêutica de manutenção utilizando quimioterapia, radioterapia, dieta ou. Ensaios sobre a terapia de manutenção com agentes direcionados foram ainda avaliadas, e as eventuais diferenças que surgiram foram resolvidos por um terceiro pesquisador (SP).

Quality avaliação de Quality

Dois membros (XQ e JQ) completaram de forma independente avaliação com base nas orientações da Cochrane Handbook para revisões sistemáticas de intervenções 5.0.2 [16]. Os seguintes 7 itens foram extraídos para avaliar a qualidade de cada publicação: (1) geração de sequência aleatória (viés de seleção), (2) alocação de ocultação (viés de seleção), (3) ofuscante de participantes e de pessoal (viés de desempenho), (4 ) ofuscante de avaliação de resultados (viés de detecção), (5) dados de resultados incompletos (viés de atrito), (6) relatório seletivo (viés de informação), e (7) outros desvios. Um terceiro pesquisador (XL) foi chamado para resolver quaisquer diferenças.

Os dados de extração

Os resultados que estamos focados principalmente no eram eficácia (PFS, OS) e segurança (eventos adversos). Os dados essencial foi extraído de cada julgamento, em um formato unificado, que incluiu o nome do primeiro autor, ano de publicação, país em que o julgamento foi realizado, número fixo de anos para a inclusão do paciente, nome do agente alvo, design experimental, casos agrupados aleatoriamente , com idade média e da morte. PFS foi definida como abrangendo desde a randomização até a recorrência ou morte, e OS foi definida como abrangendo desde a randomização até a morte. Extraímos as taxas de risco (HR) e intervalos de confiança de 95% (IC 95%) diretamente de cada ensaio para avaliar os efeitos de sobrevivência no PFS e OS. a progressão do tumor foi definida de acordo com (Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos) RECIST critérios, deterioração da condição física geral e melhoria CA125. O número de pacientes que apresentaram eventos adversos foi extraído diretamente de cada ensaio com base em resultados de segurança (reações adversas). A classificação de eventos adversos foi baseada em critérios terminologia comum para eventos adversos, versão 3.0.

A análise estatística

Nós exaustivamente avaliada PFS, sistema operativo e eventos adversos utilizando Review Manager, versão 5.2 (fornecido pela Cochrane Library) [17]. Nós, então, calculada ou valores e correspondente IC de 95% para dados de classificação binários e ADM, além dos ICs 95% correspondentes a variáveis ​​contínuas. Um modelo de efeito fixo foi utilizado acquiescently para determinar os valores de efeito de consolidação. Em nossa opinião, houve heterogeneidade explícita entre ensaios e, portanto, utilizou um modelo de efeitos aleatórios nos casos em que as diferenças entre os grupos (p 0,05 e I

2 60%) existia simultaneamente. Quando eu

2 75%, significa que uma heterogeneidade estatística óbvia entre os ensaios incluídos. Em seguida, a análise de sensibilidade foi realizada excluindo ensaios com alto risco de viés. Foram considerados casos em que todos os valores de p que correspondiam a valores de efeitos de fusão (OR, RH e WMD) foram inferiores a 0,05 como sendo estatisticamente significativo. A lista de verificação PRISMA é fornecido no arquivo S1.

Resultados

Características dos estudos incluídos

Foram identificados 183 papéis de bancos de dados acima discutidos, e 14 [8, 9, 12-15, 18-25] destes artigos foram incluídos com base nos critérios de pesquisa, entre os quais um julgamento [23] foi excluído porque o grupo de tratamento submetidos a terapia de manutenção alvo incluía apenas 4 pacientes. Um total final de 13 ensaios clínicos foram incluídos em nossa meta-análise. Nossa estratégia de pesquisa e os passos usados ​​para selecionar estudos elegíveis são resumidos no diagrama de fluxo mostrado na Figura 1 (para obter informações detalhadas, consulte S2 Arquivo). Quase todos os pacientes incluídos nos ensaios foram inicialmente tratados com quimioterapia de primeira linha durante 6 ciclos. As exceções incluiu o julgamento GOG-0218, que avaliou o uso de bevacizumab em combinação com a quimioterapia padrão como um tratamento de primeira linha no grupo experimental [9] e um estudo conduzido por Meier em que lonafarnib foi utilizado tanto para primeira linha e manutenção terapia no grupo experimental [22]. Incluímos estes dois ensaios devido à sua elevada qualidade e de significado clínico e também para reduzir a heterogeneidade, tanto quanto possível. Entre os estudos incluídos, 6 eram ensaios clínicos randomizados de fase III, e 7 foram ECA Fase II. Ao classificar os ensaios incluídos com base nos mecanismos de agentes direcionados, 3 utilizadas anticorpo monoclonal, e 10 usado medicamentos de moléculas pequenas. As características dos 13 estudos incluídos estão resumidos na Tabela 1.

Um total de 5578 pacientes foram incluídos em nossa meta-análise: 3010 pacientes foram tratados com a terapia de manutenção com agentes direcionados, e os restantes 2568 doentes foram tratados com placebo (com exceção de um paciente em um grupo de controle, que só foi submetido a observação depois de receber quimioterapia padrão) [22].

Nós apresentamos resultados da avaliação da qualidade metodológica dos cada ensaio incluído em um risco de gráfico de tendência (ver figura 2) os ensaios realizados por Berek [18] e Sabbatini [14] realizaram distribuição aleatória usando um procedimento de randomização centralizada, e os ensaios realizados por Karlan e Ledermann [13, 20] usado um sistema de telefone de resposta de voz automatizada para alocar aleatoriamente; os ensaios restantes utilizados estratificada distribuição aleatória. Quase todos os ensaios foram realizados de um modo duplo-cego, com excepção para a experimentação de Meier [22]. É interessante notar, adicionalmente, no total, de todas 7 ensaios que foram incluídos em nossa meta-análise, apenas 150 pacientes receberam a terapia de manutenção com agentes direcionados, que é uma amostra relativamente pequena.

Revisão dos autores ‘ julgamentos sobre cada fator que estava em risco de viés, que são apresentados como percentagens em todos os ensaios incluídos.

a comparação da linha de base

A idade média dos pacientes incluídos antes da randomização foi de 58 anos e não houve diferenças significativas entre os grupos que foram submetidos a terapia de manutenção com agentes direcionados contra aqueles que foram tratados com placebo (WMD = -0,2, IC 95%: -0,77 a 0,37, p = 0,49). Embora 84% dos pacientes eram caucasianos, não foram encontradas diferenças significativas entre os grupos submetidos à terapia de manutenção com agentes direcionados e aqueles tratados com placebo (OR = 0,95 IC 95%: 0,79-1,14, p = 0,55). O principal tipo histológico foi adenocarcinoma seroso, ea maioria dos tumores de estádio III (fase FIGO). O estado de vida (ECOG /OMS status) pontuação foi dada prioridade em 0 e 1. Se não existiam diferenças significativas entre os grupos em relação à informação de base (detalhado acima), então consideramos que haja há fatores de confusão em que comparou a segurança e eficácia entre os dois grupos. Os detalhes da análise de linha de base são apresentados na Tabela 2.

Eficácia

sobrevivência livre de progressão (PFS).

Quase todos os estudos incluídos (12/13 ) [8, 9, 12-15, 18, 20-22, 24, 25] considerada PFS como o principal ponto final e oS ou rescisão julgamento como o ponto final secundário. Todos os 12 estudos fornecidos valores de FC em relação PFS. Aqui, escolhemos um modelo de efeitos aleatórios por causa das diferenças que foram observadas entre os grupos acima discutidos Trial (p 0,0001 e eu

2 = 94%). Por análises de sensibilidade, foram excluídos do estudo por Ledermann em alta heterogeneidade [8]. Em seguida, a heterogeneidade entre os 11 ensaios à esquerda como medidas pelo PFS alterado para um nível aceitável (I

2 = 66%). terapia de manutenção alvo foi encontrado para melhorar significativamente o PFS quando comparado com o grupo placebo (HR = 0,84 CI, 95%: 0,75 a 0,95, p = 0,001, ver figura 3)

SE = erro padrão;. IV method = variância inversa; IC = intervalo de confiança.

A sobrevida global (OS).

Um total de 9 ensaios [8, 9, 12-14, 19, 20, 22, 25], desde HR valores sobre OS. Nós escolhemos um modelo de efeito fixo para avaliar as diferenças entre os ensaios acima (p = 0,07 e I

2 = 45%). A terapia de manutenção com agentes alvo foi encontrado para ser associada com melhorias significativas no sistema operacional quando em comparação com grupos tratados com placebo (HR = 0,91, 95%: 0,84-0,98, p = 0,02, ver Figura 4).

= SE erro padrão; IV method = variância inversa; IC = intervalo de confiança

Segurança (eventos adversos)

Geralmente, os eventos de nível 3/4 grau adversos (de acordo com CTCAE: Critérios terminologia comum para Eventos Adversos). São considerados para afetar qualidade de vida [18, 22]. Portanto, avaliamos a qualidade de vida nos pacientes que experimentaram nível 3/4 de efeitos adversos. Como mostrado na Tabela 3, os efeitos adversos que foram relatados em mais do que cinco dos ensaios foi definida como dor abdominal, fadiga, diarreia, náuseas, obstipação, vómitos, hipertensão, e dor nas articulações. Piscina ou valores sugerem que a terapia de manutenção usando significativamente agentes direcionados aumentou a incidência de fadiga (OR = 2,72, 95% CI: 1,44 a 13, p = 0,002), diarreia (OR IC = 4,77, 95%: 2,68-8,48, p 0,001), náuseas (OR = 3,63, 95% CI: 1,09 a 12,03, p = 0,04), vómitos (OR = 2,86, 95% CI: 1,07-7,68, p = 0,04), hipertensão (OR = 4,44, 95% CI: 3,16-6,22, p 0,001), mas não aumentar significativamente a incidência de dor abdominal (OR = 1,10, 95% CI: 0,69-1,76, p = 0,42), obstipação (OR = CI 0,69, 95%: 0,22 para 2,15, p = 0,53) ou dor nas articulações (OR = 0,97 IC 95%: 0,30-3,18, p = 0,96). No geral, o risco de interrupção do tratamento, como resultado de eventos adversos foi aumentado significativamente nos grupos de terapia de manutenção alvo quando comparado com os grupos de placebo (OR IC = 4,08, 95%: 1,92-8,68, p 0,001 e eu

2 = 86%; ver Figura 5). A heterogeneidade óbvia poderia estar relacionada com a prevenção de riscos, benefícios e custos financeiros. A conclusão avaliar a retirada do tratamento deve ser usado com cautela

método M-H = Mantel-Haenszel.; IC = intervalo de confiança. CTCAE:. Critérios de terminologia comum para Eventos Adversos

A análise de subgrupo

Dois subgrupos foram inicialmente divididos com base em se agentes direcionados foram combinados com terapia de primeira linha. Em 2 ensaios, a quimioterapia padrão foi combinado com agentes direcionados como a terapia de primeira linha, enquanto que nos 11 ensaios restantes a terapia de primeira linha foi apenas a quimioterapia padrão. Não houve diferenças significativas na eficácia terapêutica (PFS, OS) entre os subgrupos. Também não houve diferenças significativas entre os subgrupos segundo as quais agentes direcionados estavam empregados (anticorpo monoclonal contra pequenas moléculas). Finalmente, 2 subgrupos foram divididos de acordo com a taxa de retirada ( 30% vs. 30%) da terapia de manutenção alvo, e os resultados indicaram que houve diferenças significativas entre eles. Um dos subgrupos foi insuficientemente estudado, o que reduz a credibilidade dos resultados que foram obtidos no subgrupo acima analisa.

Discussão

Ao realizar uma análise global de 13 ensaios clínicos randomizados que foram focados em alvo terapia de manutenção, descobrimos que a terapia de manutenção com agentes direcionados levou a melhorias significativas tanto PFS e OS em pacientes com câncer de ovário em comparação com a terapia de manutenção com placebo. No entanto, a terapia de manutenção alvo também foi encontrada para aumentar a ocorrência de eventos adversos, tais como fadiga, diarreia, náuseas, vómitos e hipertensão.

Foi previamente mostrado que a terapia de manutenção alvo leva a um melhor prognóstico para pacientes com doenças malignas como o câncer de pulmão de não pequenas células [26] e cancro colorectal [27]. Até à data, o câncer de ovário tem consistentemente classificada em primeiro lugar na mortalidade entre os tumores ginecológicos, e, portanto, um número crescente de ensaios clínicos randomizados estão se concentrando sobre o uso de terapia de manutenção com agentes direcionados para tratar pacientes que sofrem de câncer de ovário.

Quase metade dos ensaios que foram incluídos em nossa meta-análise foram fase de alta qualidade III ensaios clínicos randomizados. Além disso, a maioria das quais foram realizados nos Estados Unidos, e os restantes foram realizados em vários países da Europa. Muitos dos ensaios incluídos em nossa análise foram realizadas por grupos cooperativos de tumor multicêntrico representativos, como o Grupo de Oncologia Ginecológica, os Ensaios Clínicos Canada Study Group, e da Organização Européia para Pesquisa e Tratamento do Câncer Ginecológico-Cancer Group (EORTC- GCG). No entanto, mais do que metade dos ensaios incluídos tinham tamanhos relativamente pequenos de amostra que diz respeito aos grupos de terapia de manutenção segmentados. Como limitações inerentes e conclusões inconsistentes foram encontrados entre os ensaios anteriores, era, portanto, necessário para nós para sintetizar como muitos ensaios quanto possível para obter a evidência mais credível.

Os artigos incluídos em nossa análise foram publicados entre 2006 e 2014 ; Assim, eles forneceram relativamente novos dados. Além disso, regimes de primeira linha terapia tratamento não modifique substancialmente, ao longo deste período de tempo, e medidas mundiais de PFS e OS em pacientes com câncer de ovário também não melhorou significativamente [28, 29]. Além disso, nos estudos incluídos, não houve diferenças significativas na informação de base de pacientes submetidos a terapia de manutenção com agentes direcionados em comparação com aqueles que estão sendo submetidos ao tratamento com placebo, o que fez esta meta-análise mais relevante.

ao analisar a eficácia da terapia de manutenção com agentes direcionados em comparação com placebo, verificou-se que agentes direcionados pode melhorar significativamente o PFS e oS. No entanto, o mecanismo que controla estes achados permanece indefinida. Com base em nossa análise de segurança, os eventos adversos mais comuns que foram encontrados para afetar a qualidade de vida incluíram fadiga, diarreia, náuseas, vómitos e hipertensão. Deve notar-se que o número de pacientes que deixaram de tomar agentes direcionados devido a eventos adversos graves foi quatro vezes mais do que o número de pacientes que deixaram de tomar o placebo. Além disso, as dosagens de drogas inicialmente empregues teve de ser reduzida como resultado de os efeitos adversos de ocorrência. Isto sugeriu que a monitorização intensiva de eventos adversos deve ser realizada e intervenções apropriadas devem ser aplicada no momento do início da terapia, ou mesmo antes da terapia começa. Até à data, o uso da terapia de manutenção com agentes direcionados não tem sido popular na prática clínica porque requer adaptações e ajustes de dosagem para regimes de tratamento padrão e incorre a necessidade de prevenir e tratar as reações adversas.

As principais vantagens nossa meta-análise foram as seguintes: a novel controvérsia foi focado, fase II e III ensaios clínicos foram incluídos simultaneamente, e um baixo risco de viés foi indicado pela avaliação de risco viés Cochrane. Além disso, a nossa comparação de linha de base indicaram que não houve viés de inclusão óbvia. Além disso, fomos responsáveis ​​tanto para segurança e eficácia, equilibrando seus prós e contras. Finalmente, nossas conclusões foram relativamente confiável e abrangente.

Certamente, algumas limitações também existiram em nossa análise. Em primeiro lugar, a proporção dos caucasianos entre todos os participantes do estudo foi de quase 84%. Porque a morbidade do câncer de ovário varia com relação a raças diferentes [30], não há nenhuma resposta explícita sobre se existem diferenças nos efeitos curativos da terapia de manutenção alvo entre diferentes raças de pacientes com câncer ovariano. Assim, estudos futuros são necessários para determinar se as conclusões de nossas conclusões de meta-análise pode ser aplicada a outras raças. Em segundo lugar, os ensaios foram examinados incluíram uma variedade de agentes alvo de terapia de manutenção. Como resultado, não fomos capazes de determinar que tipo de agente é o mais adequado para um determinado paciente. Além disso, a elevada incidência de eventos adversos levaram a interrupções na terapia de manutenção com agentes segmentados em diversos pacientes, o que pode ter diluído nossos resultados de segurança e eficácia. Para melhorar a qualidade de vida em pacientes com câncer ovariano, que deve controlar regularmente e evitar eventos adversos. Em terceiro lugar, a heterogeneidade estatística óbvia entre os estudos incluídos fez algumas conclusões com cautela. Gostaríamos de atualizar esta meta-análise, uma vez resultados dos vários estudos em andamento estavam disponíveis. Finalmente, o tempo ideal e duração de terapêuticas de manutenção usando agentes direcionados diferentes requer uma investigação mais aprofundada, embora as últimas meta-análises demonstraram que o uso de bevacizumab durante e após a terapia de primeira linha apresentaram melhora no PFS, mas não no OS [31, 32].

Em conclusão, os resultados da nossa meta-análise sugeriu que a terapia de manutenção com agentes direcionados não só pode adiar o progresso do câncer de ovário, mas também pode melhorar a sobrevivência. No entanto, esta abordagem de tratamento também aumenta a incidência de eventos adversos que estão relacionados com o cancro do ovário. Em nossa opinião, os prós e contras acima discutidos devem ser pesados ​​em relação à aplicação clínica do uso de terapia de manutenção alvo em pacientes com câncer de ovário. Adicional multi-center ensaios clínicos randomizados com grandes grupos de pacientes deve ser exigida antes da terapia de manutenção com agentes direcionados torna-se uma escolha clínica amplamente utilizado para o tratamento de câncer de ovário.

Informações de Apoio

S1 Arquivo. PRISMA Checklist

doi:. 10.1371 /journal.pone.0139026.s001

(DOC)

S2 Arquivo. Estratégia de busca e seleção julgamento

doi:. 10.1371 /journal.pone.0139026.s002

(DOCX)