Abstract
Purpose
Oxycodone é um agonista do receptor μ-opióide amplamente utilizado no tratamento de câncer dor. A via metabólica predominante de oxicodona é mediada por CYP3A4 N-desmetilação de noroxycodone, enquanto que uma pequena proporção é submetido a 3-O-desmetilação de oximorfona pelo CYP2D6. O objetivo deste estudo foi investigar os efeitos do aprepitant inibidor de CYP3A4 leve sobre a farmacocinética da administração oral de liberação controlada (CR) de oxicodona.
Método
Este desenho do estudo foi uma abertura etiqueta,-sequência única com duas fases em pacientes com câncer e dor que continuaram a ser administrado por via oral com doses múltiplas de CR oxicodona a cada 8 ou 12 horas. concentração de oxicodona no plasma e os seus metabolitos foram medidos até 8 horas após a administração como se segue: no dia 1, oxicodona CR foi administrado sozinho; No dia 2, CR oxicodona foi administrado com aprepitant (125 mg, ao mesmo tempo a dosagem de oxicodona de manhã). As concentrações mínimas no estado estacionário (CSS) foram medidos a partir do dia 1 ao dia 3.
Resultados
Aprepitant aumentou a área sob a curva de concentração plasmática-tempo (AUC
0-8 ) de oxicodona em 25% (p 0,001) e de oximorfona por 34% (p 0,001), bem como diminuiu a AUC
0-8 de noroxycodone por 14% (p 0,001). Além disso, aprepitant aumentou Css de oxicodona em 57% (p = 0,001) e de oximorfona por 36% (p 0,001) e diminuição da Css noroxycodone por 24% (P = 0,02) no dia 3 em relação ao dia 1.
Conclusões
o uso clínico de aprepitant em doentes que receberam doses múltiplas de CR oxicodona para a dor oncológica significativamente alterados níveis de concentração plasmática, mas não parece precisar de alteração da dose de oxicodona CR.
Registro de Estudos
UMIN.ac.jp UMIN000003580
Citation:. Fujiwara Y, Toyoda M, Chayahara N, N Kiyota, Shimada T, Imamura Y, et al. (2014) Efeitos da Aprepitant sobre a farmacocinética de de libertação controlada de oxicodona oral em pacientes com câncer. PLoS ONE 9 (8): e104215. doi: 10.1371 /journal.pone.0104215
editor: Emanuel F. Petricoin, George Mason University, Estados Unidos da América
Recebido: 21 de março, 2014; Aceito: 01 de julho de 2014; Publicação: 14 de agosto de 2014
Direitos de autor: © 2014 Fujiwara et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este estudo foi apoiado por uma bolsa de Pesquisa sobre Aplicação de Tecnologias em Saúde do Ministério da Saúde, Trabalho e Bem-estar do Japão e da fundação Yokoyama-Rinsyo. No entanto, os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
oxicodona é um agonista do receptor μ-opióide que é amplamente utilizado no tratamento da dor de cancro e dor crónica [1]. É uma forma semi-sintética de morfina com propriedades analgésicas semelhantes e os efeitos colaterais, tais como náuseas, vómitos, prisão de ventre, sonolência, tonturas e prurido [2]. Na dose elevada ou overdose, oxicodona pode causar depressão respiratória raso, sonolência progredindo para coma ou estupor, flacidez muscular esquelético, etc. A biodisponibilidade oral de oxicodona é de 60 a 87%, e é mais elevada do que a da morfina [3] – [5 ]. Apenas 10% da dose de oxicodona é excretado inalterado na urina e é extensivamente metabolizado pelo citocromo P450 duodenal e hepática (CYP) isozimas [6] [7]. A via metabólica predominante de oxicodona é mediada por CYP3A4 N-desmetilação de noroxycodone, enquanto que uma pequena proporção é submetido a 3-O-desmetilação CYP2D6 a oximorfona, o qual é o metabolito activo. Além disso oxidação destes metabolitos via CYP2D6 (e CYP3A4) produz noroxymorphine [6]. Ambos os metabolitos são adicionalmente metabolizado em noroxymorphine.
aprepitant,, um agonista selectivo do receptor da neuroquinina oralmente disponível-1, é eficaz para ambos aguda e tardia induzida por quimioterapia náuseas e vómitos (NVIQ) e é utilizado em combinação com um 5-hidroxitriptamina-3 (5HT
3) antagonista e um corticosteróide (por exemplo, dexametasona) para o tratamento de quimioterapia moderadamente e altamente emetizante. A dose recomendada de aprepitant é de 125 mg antes da quimioterapia no dia 1 e 80 mg uma vez por dia nos dias 2 e 3 (125 mg /regime de 80 mg).
Aprepitant é metabolizada pelo CYP isoenzimas 1A2, 2C19 , e 3A4, e foi mostrado como sendo um inibidor moderado do CYP3A4 (K
i de cerca de 10 uM para 1 ‘e 4-hidroxilação de midazolam e N-desmetilação de diltiazem, respectivamente) in vitro e um inibidor muito fraco de CYP2C19 e CYP2C9 [8]. Além disso, estudos de interacção medicamentosa indicaram que o aprepitant pode inibir a atividade da enzima CYP3A4. Quando o regime padrão da dexametasona por via oral para NVIQ (20 mg no dia 1 e 8 mg nos dias 2 a 5) foi administrado simultaneamente com o aprepitant, a área de dexametasona sob a curva tempo-concentração (AUC) entre 0 a 24 horas aumentou aproximadamente 2- dobre em ambos os dias 1 e 5 em comparação com o regime de dexametasona por via oral padrão por si só [9]. Quando o regime de metilprednisolona consistia de 125 mg por via intravenosa no dia 1 e 40 mg por via oral nos dias 2-3, aprepitant aumentou a AUC de metilprednisolona intravenosa de 1,3 vezes no dia 1 e de metilprednisolona 2,5 vezes por via oral no dia 3 [9]. Por outro lado, vários estudos não demonstraram que o uso aprepitant mediada efeitos clinicamente relevantes sobre a farmacocinética de docetaxel ou vinorelbina [10] [11] administrado por via intravenosa.
No 125-mg regimen /80 mg utilizado para aprepitant por via oral de administração para CINV, as concentrações plasmáticas máximas (Cmax) de 1.600 ng /mL (cerca de 3,0 M) e 1.400 ng /mL (cerca de 2,6 M) foram atingidos em aproximadamente 4 horas (Tmax) no dia 1 e dia 3, respectivamente [12 ]. À medida que a concentração da droga do intestino após a administração oral é ainda mais elevada do que a concentração de plasma, espera-se que o aprepitant administrado por via oral inibe CYP3A4 intestinal superior aprepitant intravenosamente administrada e que a droga co-administrada por via oral é afectado em maior medida pelo efeito inibidor do CYP3A4 intestinal de drogas por via intravenosa co-administrados [9], [13].
O uso concomitante de oxicodona e aprepitant é utilizado na prática clínica para o atendimento ao paciente de câncer. No entanto, aprepitant, pode ter o potencial para aumentar as concentrações de oxicodona no plasma e os seus metabolitos através da inibição do metabolismo mediada pelo CYP3A de oxicodona. Como resultado, os efeitos secundários de oxicodona pode aumentar. Neste estudo, temos, portanto, investigou os possíveis efeitos do aprepitant inibidor de CYP3A4 leve sobre a farmacocinética da administração oral de oxicodona CR em pacientes com dor do câncer.
Métodos
O protocolo para este ensaio e apoiando lista TREND estão disponíveis como informação de apoio; veja Checklist S1, Protocolo S1 e S2.
critérios de seleção dos pacientes
Os indivíduos foram matriculados em pacientes que continuaram a ser administrado CR oxicodona duas ou três vezes diárias para a dor do câncer e foram planejadas para receber quimioterapia com aprepitant para CINV. Nos últimos 3 ou mais dias para atingir o estado estacionário, os indivíduos receberam uma dose fixa de CR oxicodona. Critérios adicionais de elegibilidade foram anos age≥18, confirmado histologicamente tumor sólido maligno, ea função dos órgãos adequada [soro bilirrubina total inferior a 1,5 × limites superiores da normalidade (LSN), aspartato aminotransferase (AST) inferior a 2,5 × LSN, alanina aminotransferase (ALT ) inferior a 2,5 × LSN, e creatinina sérica inferior a 1,5 × LSN]. Os pacientes foram excluídos se tivessem distúrbios gastrointestinais que podem afetar a ingestão ou absorção de qualquer oxicodona CR ou aprepitant, e se eles estavam recebendo ou propensos a receber medicamentos ou alimentos que possam agir como potentes da CYP3A4 ou inibidores da CYP2D6 ou indutores. Todos os pacientes fornecidas por escrito consentimento e aprovação estudo informado foi obtido a partir do Conselho de Hospital Universitário Kobe Institutional Review.
Desenho do estudo
Este estudo, que foi um open-label, de dois períodos, single- projeto seqüência foi realizado no Hospital Universitário Kobe. Os pacientes foram administradas regularmente com doses múltiplas de cada via oral de oxicodona CR 8 ou 12 horas. Cada doente foi administrado com a dose adequada de oxicodona CR via oral para a dor de cancro. Eles receberam CR oxicodona sozinho (período A) no dia anterior da quimioterapia planejado e oxicodona CR com o aprepitant (período B) no dia da quimioterapia. Na manhã do período de B, aprepitant foi feita por via oral, ao mesmo tempo que oxicodona CR mais do que uma hora antes da quimioterapia. Os pacientes foram participaram neste estudo durante a coleta de sangue. Pacientes no hospital foi dada a dose de agentes anti-cancerígenos de acordo com esquema de tratamento padrão para seus tipos de tumores e foram autorizados a receber um tratamento antiemético com dexametasona e um antagonista 5HT
3 receptor se for o caso.
Resultado
o objetivo do estudo foi investigar o aprepitant pode ter o potencial de aumentar as concentrações plasmáticas de oxicodona e de seus metabólitos através da inibição do metabolismo mediado pelo CYP3A de oxicodona. O endpoint primário foi farmacocinética do oxycodone e dos seus metabolitos com e sem administração de aprepitant. Os desfechos secundários foram a segurança e eventos adversos incluindo náuseas, vómitos, obstipação e sonolência. As características dos pacientes e informações medicação foram registrados ao longo do estudo. Os eventos adversos foram avaliados usando o v4.0 CTCAE.
A amostragem de sangue
As amostras de sangue para análise farmacocinética foram coletadas imediatamente antes e 1, 2, 3, 5 e 8 horas após a administração de oxicodona em períodos a e B. Uma amostra adicional foi recolhido para permitir a análise da concentração mínima antes da administração de oxicodona de manhã no dia seguinte ao do período de B. Depois de o sangue foi recolhido em tubos de lítio contendo heparina, o plasma foi separado dentro de 30 min por centrifugação a 1500 × g durante 10 min a 4 ° C e armazenadas a -80 ° C até à análise. As concentrações de oxicodona no plasma, noroxycodone, oximorfona e foram determinados usando um método de cromatografia em tandem por espectrometria de massa líquida. O limite inferior de quantificação foi de 0,1 ng /ml.
A análise farmacocinética
variáveis farmacocinéticas de oxicodona, noroxycodone e oximorfona foram determinadas usando o programa farmacocinético Pheoenix WinNonlin (Pharsight, Mountain View, Califórnia) . A Cmax e o tempo para a concentração máxima (Tmax) foram observados directamente a partir dos dados. A AUC com extrapolação para 8 horas (AUC
0-8) foi calculada pela regra trapezoidal. A regra trapezoidal linear foi usado para valores de concentração crescente sucessivas, ea regra trapezoidal logarítmica para diminuir os valores de concentração. drogas metabólito-a-pai rácios AUC (AUCm /AUCp) foram calculados para comparar a abundância relativa de cada metabólito.
Análise Estatística
Este estudo foi desenhado de forma a excluir uma clinicamente significativa maior exposição a oxicodona e os seus metabolitos. A hipótese nula de que a co-administração de aprepitant não iria aumentar a concentração de oxicodona no plasma para um grau clinicamente significativo, isto é, a razão entre a média geométrica da AUC
0 → 8 para a oxicodona entre período A e período B seria 1,33 . bula de oxicodona relata que a AUC de oxicodona no estado estacionário foi de 216,2 ± 97,4 ng.hr/ml [média ± desvio padrão, coeficiente de variação (CV) foi de 45,1%] em pacientes com dor oncológica (n = 32). Foi estimado que 20 indivíduos foram necessários para detectar uma diferença de 33% na AUC
0 → 8 para oxicodona a uma potência de 80% e nível de significância p 0,05 (frente e verso). Os cálculos utilizados os procedimentos do tamanho da amostra em NCSS PASS 11 software. Os dados são expressos como a média geométrica ± desvio padrão. A significância estatística das médias geométricas logarítmicas da AUC e Cmax foi analisada utilizando um teste t de Student pareado, com um nível de probabilidade de 0,05 usado como critério de significância. Tmax foi analisada utilizando um teste-rank assinado Wilcoxon. Todas as análises estatísticas foram realizadas com NCSS 2007 (NCSS, LLC. Kaysville, UT).
Resultados
população de pacientes
Vinte e um pacientes foram avaliados para elegibilidade e 20 pacientes eram alocados à intervenção a partir de setembro de 2010 a dezembro de 2012 (Figura 1). Suas características estão listadas na Tabela 1. Houve 17 homens e 3 mulheres com status de desempenho Eastern Cooperative Oncology Group 1 a 2. Os tipos de tumores predominantes foram o câncer de pâncreas e câncer de cabeça e pescoço, com todos os pacientes com doença em estágio IV. Cada paciente foi administrado regularmente com a dose adequada de oxicodona CR via oral a cada 8 ou 12 horas (Tabela 2). A dose diária média de oxicodona foi de 20 mg (intervalo de 10-60 mg) e a média foi de 21,5 mg, com a mediana para cada dose de 10 mg (intervalo de 5-20 mg) e a média sendo 9,25 mg.
oxycodone e seus metabolitos farmacocinética
Todos os 20 pacientes foram avaliados quanto à farmacocinética do oxycodone e dos seus metabolitos com e sem administração de aprepitant. Em cinco pacientes que foram administrados com 5 mg de oxicodona CR oral, a cada 12 horas, a concentração de oximorfona de plasma estava abaixo do limite de quantificação. Tabela 3 e 4 resumem os parâmetros farmacocinéticos de oxicodona administrados sozinhos ou com o aprepitante. A Figura 2 mostra as concentrações médias geométricas de oxicodona no plasma e os seus metabolitos em pacientes (n = 6) a quem foi administrado com 10 mg de oxicodona CR a cada 12 horas, sozinho ou com o aprepitante. A razão entre a média geométrica da AUC
0-8 e Cmax de oxicodona CR mais aprepitant [1,102 ng * h /mL (CV 29,9%) e 2,79 ng /mL (CV 28,0%), respectivamente], para aqueles de oxicodona CR sozinho [882 ng * hr /mL (CV 35,7%) e 2,28 ng /mL (CV 31,4%), respectivamente] foi de 1,25 (IC de 95% 1,14, 1,36; CV 21,8%; p = 0,00004) e 1,22 (95% CI 1,11, 1,34; CV 20,6%; p = 0,0002), respectivamente. A razão entre a média geométrica da AUC
0-8 de noroxycodone e oximorfona com aprepitant [616 ng * hr /mL (CV 51,6%) e 20,7 ng * h /mL (CV 65,8%), respectivamente], para aqueles sem aprepitant [718 ng * hr /mL (CV 45,2%) e 14,9 ng * h /mL (CV 78,0%), respectivamente] foi de 0,86 (IC de 95% 0,81, 0,91; p = 0,00005) e 1,34 (95% IC 1,20, 1,49 ; p = 0,00004), respectivamente. As concentrações plasmáticas de oxicodona e os seus metabolitos foram afetados significativamente pela presença ou ausência de aprepitant.
▴ sem aprepitant, ▪ com aprepitant.
A concentração de vale de oxicodona e o seu metabolito no dia 1 foram semelhantes aos dias 2, porque o estado estacionário foi alcançado. No entanto, estas concentrações mínimas com aprepitant no dia 3 foram mais elevados do que aqueles no dia 1 e no dia 2. A relação entre a concentração mínima média geométrica de oxicodona CR aprepitant mais no dia 3 para os de oxicodona CR sozinha no dia 2 foi de 1,65 em oxicodona (p = 0,0001), 0.796 no noroxycodone (p = 0,00001), e 1,32 em oximorfona (p = 0,02), respectivamente.
neste estudo e na prática clínica, não houve aumento da incidência em efeito farmacológico e do lado efeitos de oxicodona devido ao uso concomitante de aprepitant.
Discussão
a via metabólica predominante de oxicodona é mediada por CYP3A4 N-desmetilação para noroxycodone, enquanto uma proporção menor sofre 3-O-desmetilação de oximorfona pela CYP2D6 (Figura 3). Este estudo demonstrou que a inibição de CYP3A4 mediada por N-desmetilação por aprepitant aumentou significativamente a AUC de oxicodona em 25% e reduziu a AUC da noroxycodone por 14%, enquanto que aumentando subsequentemente a AUC da oximorfona por 34% através alternando a via CYP2D6. Estimou-se de antemão que um nível significativo clínica significativa de interacção entre oxicodona e aprepitant seria um aumento de 33% na proporção da média geométrica da AUC
0 → 8 sob condições em que o CV foi de 45,1%. Essencialmente, o impacto do aprepitant sobre oxicodona foi menos do que o esperado, mas o CV real na AUC de oxicodona foi de 30 e 35% neste estudo. Por isso, consideramos que a significância estatística foi alcançada como resultado. Neste estudo e na prática clínica, não haveria aumento da incidência de efeitos colaterais e efeitos farmacológicos de oxicodona devido ao uso concomitante de aprepitant. Considera-se que um aumento de 25% (média de 1,25; IC de 95% 1,14, 1,36) na proporção da média geométrica da AUC
0 → 8 é um efeito estatisticamente significativo, mas que, devido à sua menor extensão do que o esperado, em neste momento, não há necessidade de alterar a dose de oxicodona CR no uso clínico de aprepitant em doentes com cancro, com a devida atenção. No que diz respeito a oximorfona, que é um metabolito activo, porque oximorfona é um opióide potente que tem uma menor afinidade para o receptor μ-opióide 4 a 6 vezes e a concentração mais baixa do que a oxicodona [6] [14], um aumento de oximorfona seria improvável que tenha um impacto significativo sobre a relevância clínica. No entanto, porque a dose recomendada de aprepitant é de 125 mg /regime de 80 mg ao longo de 3 dias, é importante continuar a investigar os possíveis efeitos do 125 mg /80 mg regime de aprepitant na farmacocinética da administração oral de oxicodona CR em pacientes com dor oncológica.
Aprepitant não teve efeito inibitório detectável sobre a farmacocinética de docetaxel ou vinorelbina [10] [11] administrado por via intravenosa, mas resultou em aumento da concentração plasmática de dexametasona administrada por via oral ou CR oxicodona [9 ]. Espera-se que um fármaco co-administrado oralmente é afectado em maior medida por um efeito inibidor de CYP3A4 intestinal de drogas por via intravenosa administrada devido à concentração mais elevada de aprepitant intestinal, em comparação com a concentração no plasma. Por isso, consideramos que este resultado para o CR oxicodona pode não ser aplicável a administrada por via intravenosa oxicodona. Neste estudo, os doentes receberam doses individuais e o esquema de oxicodona CR e combinado com vários agentes anti-cancro de acordo com tratamento padrão para os tipos de tumores. Além disso, nós não realizou estudo controlado por placebo, porque o objectivo primário neste estudo não é farmacodinâmica de oxicodona e os seus metabolitos, mas farmacocinética. Estes são os limites do estudo, porque este estudo foi realizado em indivíduos que continuaram a ser administrado CR oxicodona rotineiramente para a dor oncológica. Um estudo mais aprofundado para validar efeitos do aprepitant na farmacocinética e farmacodinâmica de liberação controlada de farmacocinética oxicodona oral é esperado.
A concentração de vale de oxicodona e seu metabólito no dia 1 de pré-dose foram semelhantes àqueles no dia 2 pre -dose, apesar destas concentrações mínimas com aprepitant no dia 3 foram mais elevados do que aqueles em dia1 e dia 2. Isto indicou que as concentrações mínimas de oxicodona CR sozinho no estado estacionário não foram observados a variabilidade inter-dia (Tabela 4). Enquanto isso, o rácio da média geométrica da AUC
0-8 e concentração mínima de oxicodona CR mais aprepitant aos de oxicodona CR sozinho foi de 1,25 (intervalo de 0,98-1,96) e 1,65 (intervalo de 0,54-3,41), respectivamente, com ampla inter-pacientes variabilidade observada (Figuras S1 e S2). Um estudo mostrou que a farmacogenómica um genótipo CYP2D6 teve um impacto sobre as concentrações no plasma de oxicodona e oximorfona, e o metabolismo de oxicodona [15]. Em primeiro lugar, estamos agora a planear um estudo mais aprofundado farmacogenômica. Em segundo lugar, vamos analisar as concentrações plasmáticas de aprepitant e investigar a possível influência das concentrações de aprepitant na farmacocinética da administração oral de oxicodona CR.
Em conclusão, o aprepitant aumentou a exposição de oxicodona em 25% devido à inibição da sua CYP3A4 mediada por N-desmet ilação. O uso clínico de aprepitant em doentes que receberam doses múltiplas de CR oxicodona para a dor oncológica alterada significativamente os níveis de concentração plasmática, mas não parece precisar de alteração da dose de oxicodona CR na co-administração clínica de aprepitant em doentes com cancro, com a devida atenção.
Informações de Apoio
Figura S1. valor trama
individual de ASC
0-8 de (A) para a oxicodona (n = 20), (B) noroxycodone (n = 20), e (C) oximorfona (n = 15) em pacientes a quem foi administrado com sozinho ou com aprepitant CR oxicodona. Dose de oxicodona CR:. Círculo (5 mg), triângulo (10 mg), quadrado (15 mg), e pentágono (20 mg)
doi: 10.1371 /journal.pone.0104215.s001
(TIF)
Figura S2. valor trama
individual de concentração mínima de (a) oxicodona, (n = 19), (b) noroxycodone (n = 19), e (c), a oximorfona (n = 13) em pacientes a quem foi administrado com oxicodona CR sozinho ou com aprepitant. Dose de oxicodona CR:. Círculo (5 mg), triângulo (10 mg), quadrado (15 mg), e pentágono (20 mg)
doi: 10.1371 /journal.pone.0104215.s002
(TIF)
Checklist S1. .
TREND Declaração Checklist
doi: 10.1371 /journal.pone.0104215.s003
(PDF)
Protocolo S1.
Estudo Clínico Protocol (versão japonesa)
doi:. 10.1371 /journal.pone.0104215.s004
(PDF)
Protocolo S2.
clínico Protocolo de Estudo (versão em Inglês)
doi:. 10.1371 /journal.pone.0104215.s005
(DOCX)
Reconhecimentos
Agradecemos imensamente todos os pacientes que participaram do estudo e suas famílias; a assistência do pessoal da Divisão de Oncologia Médica /Hematologia.
Este trabalho foi apoiado por Yokoyama-Rinsyo fundação.