Abstract

Objectivo

Para investigar a associação entre fatores de risco metabólicos (individualmente e em combinação) e o risco de câncer de vesícula biliar (GBC).

Métodos

A síndrome metabólica e projeto de câncer (Me-Can) inclui coortes de Noruega, Áustria e Suécia com dados sobre 578.700 homens e mulheres. Nós usamos modelos de regressão de riscos proporcionais de Cox para calcular os riscos relativos de GBC por índice de massa corporal (IMC), pressão arterial e os níveis plasmáticos de glicose, colesterol e triglicerídeos como variáveis ​​padronizadas contínuos e sua soma padronizado de síndrome metabólica (SM) z- Ponto. As estimativas de risco foram corrigidas para erros aleatórios nas medições.

Resultados

Durante um período de acompanhamento médio de 12,0 anos (DP = 7,8), 184 cânceres de vesícula biliar primária foram diagnosticados. risco relativo de câncer de vesícula biliar por unidade de incremento de z-score ajustado para idade, tabagismo e IMC (exceto para si IMC) e estratificada por ano de nascimento, sexo e sub-grupos, foi para o IMC 1,31 (95% intervalo de confiança 1,11, 1,57 ) e glicemia 1,76 (1,10, 2,85). Outras análises mostraram que o efeito do IMC sobre o risco GBC é maior entre as mulheres na faixa etária pré-menopausa (1,84 (1,23, 2,78)) em comparação com aqueles na faixa etária de pós-menopausa (1,29 (0,93, 1,79)). Para os outros fatores metabólicos nenhuma associação significativa foi encontrada (meados da pressão arterial 0,96 (0,71, 1,31), colesterol 0,84 (0,66, 1,06) e triglicéridos séricos 1,16 (0,82, 1,64)). O risco relativo por um incremento unitário da SM z-score foi de 1,37 (1,07, 1,73).

Conclusão

Este estudo mostrou que o aumento do IMC e metabolismo da glicose prejudicada representar um possível risco para a vesícula biliar Câncer. Além dos fatores individuais, os resultados também mostraram que a síndrome metabólica como uma entidade apresenta uma constelação de risco para a ocorrência de câncer de vesícula biliar

Citation:. Borena W, Edlinger M, Bjørge T, Häggström C, Lindkvist B, Nagel L, et ai. (2014) um estudo prospectivo sobre fatores de risco metabólicos e câncer de vesícula biliar na síndrome metabólica e Câncer (Me-Can) Estudo Colaborativo. PLoS ONE 9 (2): e89368. doi: 10.1371 /journal.pone.0089368

editor: Konradin Metze, Universidade Estadual de Campinas, Brasil

Recebido: 22 de novembro de 2013; Aceito: 19 de janeiro de 2014; Publicação: 21 de fevereiro de 2014

Direitos de autor: © 2014 Borena et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Mundial do Câncer Pesquisa Fond Internacional de 2007/09 e 2010/14 para Pär Stattin e da Universidade de Medicina de Innsbruck (MUI START). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

câncer de vesícula biliar primária (GBC) é o tumor mais comum do trato biliar eo sexto tipo de câncer mais comum que afeta o trato gastrointestinal [1], [2]. É uma doença tipicamente caracterizados por diagnóstico tardio e pior prognóstico, com uma sobrevida de apenas cerca de 32% [3] de cinco anos. Embora a presença de cálculos biliares é considerado um factor de risco importante, vários outros factores não identificados, pode ser importante no desenvolvimento do carcinoma da vesícula biliar. Cerca de 10 a 25% dos pacientes com esta doença não têm associado colelitíase e apenas uma pequena proporção (1-3%) dos pacientes que têm cálculos biliares realmente desenvolver câncer [4].

A síndrome metabólica (SM) é uma constelação de fatores relacionados à resistência à insulina, incluindo obesidade, intolerância à glicose, dislipidemia e hipertensão com definições diferentes [5]. Tem sido consistentemente associadas com um risco aumentado de doenças cardiovasculares e diabetes de tipo 2 [6], [7], e, recentemente, com o risco de cancro em alguns locais, como os cancros colorrectais, da próstata e fígado [8] – [13]. Há poucos dados sobre a associação entre síndrome metabólica e risco de GBC, por separado, bem como de uma combinação de fatores SM [10] – [17]. A maioria destes estudos são ou baseados em um único fator metabólica específica como obesidade ou diabetes [10] – [12], [14], aplique um proxy desfavorável para a síndrome metabólica ou eles são não-prospectivo na natureza [13] – [17] . Para nosso conhecimento, este é o maior estudo prospectivo que avaliou SM e fatores de risco metabólicos distintos como lipídeos séricos e pressão sanguínea em associação com carcinoma da vesícula biliar.

Neste grande estudo de 578.700 participantes, que teve como objetivo investigar a associação entre fatores metabólicos de risco, individualmente e em combinação, e o risco de câncer de vesícula biliar, tendo erros aleatórios em conta.

materiais e métodos

Descrição detalhada dos materiais e métodos deste estudo foi apresentado anteriormente [18], [19].

estudo população e Medidas

o estudo populacional vem da síndrome metabólica e projeto Cancer (Me-Can), que inclui grupos com 578.700 participantes da Noruega, Áustria e na Suécia. Nestes grupos, os dados de exames de saúde foram coletados em altura, peso, pressão arterial, os níveis sanguíneos de glicose, colesterol total, triglicérides e tabagismo. período de coleta de dados durou de 1972 a 2006. Uma descrição detalhada dos critérios de inclusão Me-Can e para os participantes neste estudo foi previamente descrito [18].

Acompanhamento e Endpoints

as ligações foram realizadas com causa de morte e registros de estado vital dos respectivos países, a fim de identificar os casos com câncer incidente vesícula biliar (CID-7): 155,1). Endpoints para o estudo foram definidos na data do primeiro diagnóstico de câncer, a emigração, a morte, ou 31 de Dezembro, 2003 (Áustria), de 2005 (Noruega) e 2006 (Suécia).

Análise Estatística

a análise estatística deste estudo é semelhante a um estudo publicado anteriormente pelo mesmo grupo de estudo [19]. Em resumo, os modelos de riscos proporcionais de Cox de regressão, com a idade como a variável tempo, foram ajustados a obter taxas de risco, denotado como riscos relativos (RR), da incidência do GBC primária com intervalos de confiança de 95% (IC 95%). Nós fizemos nossos principais análises com ambos os sexos combinados, pois não houve interação significativa entre sexo e cada um dos fatores SM. Como nas publicações anteriores de Me-Can estudos, análises foram realizadas com exposições como quintos, variáveis ​​contínuas z-escore padronizado, bem como os valores bi-categórica usando os OMS definiu pontos de corte das variáveis ​​determinantes.

Análise quintil

Quintil pontos de corte para as variáveis ​​de exposição foram calculados dentro de cada coorte e sexo. Para a glicose, colesterol e triglicerídeos, cut-offs foram adicionalmente estratificada por jejum tempo antes de coleta de sangue ( 8 horas, o jejum ou ≤8 horas, não em jejum). Os modelos eram ainda mais estratificada para o sete coortes, sexo e ano de nascimento (cinco categorias: ≤1929, 1930-1939, 1940-1949, 1950-1959 e ≥1960) e ajustados para idade, tabagismo (três categorias: Nunca, ex e atuais fumantes) e para o IMC se for o caso. O quintil inferior foi utilizada como uma referência. Os níveis médios dentro dos quintis de variáveis ​​de exposição foram usados ​​para testar para tendência linear.

Padronizado z-score Análise

Além da análise quintil, nós também realizados testes estatísticos com as exposições em um escala contínua. escores padronizados deixe cada determinante a ser investigado na mesma escala fazendo uma comparação uniforme possível. Nós transformamos os valores existentes para variáveis ​​padronizadas (escores z), com zero como média e um como desvio padrão (z = (x – μ) /σ). Como na análise quintil, a transformação é estratificada por coorte, sexo, tempo e jejum. variáveis ​​distorcidas (glicose e triglicérides) foram logaritmicamente transformados antes da padronização. pontuação de síndrome metabólica (SM) foi calculado adicionando os escores z individuais, e uma maior normalização da soma resultante. Os ajustes e as estratificações na análise z-score são os mesmos que na análise quintil.

Análise pela OMS Normas

riscos também estimados em duas categorias de acordo com os pontos de corte definidos por OMS como segue: sobrepeso (IMC 25 a 30 kg /m

2), obesidade (IMC ≥ 30 kg /m

2), hipertensão (pressão arterial sistólica ≥140 mmHg e /≥ pressão ou arterial diastólica 90 mmHg), tolerância à glicose diminuída (glicemia de jejum 6,0-6,9 mmol /L), a diabetes (glicose em jejum ≥7.0 mmol /L), hipertrigliceridemia (triglicéridos em jejum ≥1.7 mmol /L), e hipercolesterolemia (colesterol total em jejum ≥6.2 mmol /eu). Para glicose no sangue e lipídios apenas aqueles indivíduos que tinham jejuado 8 horas antes da coleta de sangue foram incluídos [20] – [22]. O mesmo regime de ajustamento e estratificação foi usada como nos modelos com variáveis ​​quintil e exposição contínua.

aleatórios erros

Todas as estimativas de risco foram ajustados para erros aleatórios nas medições de exposição, com base em dados sobre repetida medições de 133,820 participantes com um total de 406,364 observações. Estes dados foram utilizados para estimar razões de diluição de regressão (RDR) ou calibração de regressão (RC) com base em modelos de efeitos mistos lineares [23] – [25]. RRS derivados do quintil e análises padronizados z-score foram então corrigidos pela divisão do coeficiente de regressão no modelo de Cox pela razão de diluição de regressão estimada (RDR) de exposição. RRS dos z-scores análises que ajustados para todos os fatores metabólicos individuais em um modelo foram corrigidos pela calibração de regressão.

Outras considerações analíticas

Uma vez que fatores reprodutivos são importantes fatores de risco para doenças da vesícula biliar em mulheres [3], [4], fizemos estimativa do risco adicional separadamente para mulheres 50 anos de idade (n = 214.572) e ≥ 50 anos de idade (n = 72,748), usando isso como um proxy para o pré-corte de idade – e o estado pós-menopausa, respectivamente

Nossos principais análises excluídos do primeiro ano após medições de referência, a fim de explicar possível causalidade reversa entre as exposições e eventos.. Consolidamos o problema por meio de análises mais lag-time que excluía os primeiros 3 anos de follow-up.

As análises estatísticas foram realizadas no Stata (versão 10.0, StataCorp LP, College Station, Texas) e R (versão 2.7.2, utilizado para correção de erro aleatório).

Ética

o estudo foi aprovado pela pesquisa Review Board de Umeå, na Suécia, o Comité Regional de Medicina e Saúde de Ética em Pesquisa, Sudeste Noruega eo Ethikkommission da Terra Vorarlberg, Áustria. Os participantes da Suécia e da Áustria desde seu consentimento informado para participar neste estudo. Na Noruega, os participantes foram convidados a vir ao inquérito de saúde e foi enviado um questionário junto com o convite. Um atendimento ao exame de saúde onde os participantes livraram a sua preenchida no questionário, foi aceite pela Inspecção de dados como um consentimento informado, mas não um consentimento por escrito. Foi obtido consentimento escrito a partir de 1994.

Resultados

A média de idade no início do estudo foi de 43,9 anos (DP = 11,1) em homens e 44,1 anos (DP = 12,3) em mulheres (Tabela 1). Homens foram acompanhados, em média, 12,8 anos (DP = 8,6) e mulheres para 11,3 anos (DP = 6,8). A prevalência de excesso de peso ou obesidade (IMC 25 kg /m

2 ou superior) foi de 55% em homens e 41% nas mulheres. Entre os participantes com um tempo de seguimento superior a um ano 91 homens e 93 mulheres foram diagnosticadas com GBC primário. As idades médias no momento do diagnóstico de câncer foram 62,9 anos (DP = 8,7) em homens e 65,5 anos (DP = 10,9) em mulheres.

Na análise quintil, IMC e glicemia foram significativamente associados com aumenta em risco de GBC (Tabela 2). O risco relativo para o mais alto versus quintil mais baixo em modelos, ajustado para idade, tabagismo e IMC (exceto para si IMC), estratificada por ano de nascimento, sexo e coortes, e corrigida para RDR, foi 1,94 (IC 95% 1,08, 3,51 ) para o IMC e 5,38 (1,11, 26,5) para glicose no sangue.

Em análises multivariadas ajustadas de z-scores, foram encontradas associações significativas para uma unidade de incremento z-score de IMC (1,31 (1,11, 1.57)) e de glicose no sangue (1,76 (1,10, 2,85)). O risco relativo por unidade de incremento da SM z-score foi de 1,37 (1,07, 1,73). Em uma análise mais aprofundada, onde todos os fatores de risco metabólicos foram calibrados e ajustados para o outro, a associação significativa persistiu apenas para o IMC. Não houve associação significativa com o GBC para a pressão arterial, colesterol e triglicerídeos (Tabela 3).

Não houve interações estatisticamente significativas ao testar modificação do efeito de fatores metabólicos sobre o risco de GBC. Notáveis ​​foram, contudo, variando associações de IMC com GBC por idade. O risco relativo por unidade de incremento de BMI foi de 1,84 (1,23, 2,78) em pré-menopausa (n = 32) e 1,29 (0,93, 1,79) (n = 61) em pós-menopausa (≥50 anos de idade) mulheres.

nas análises das exposições em categorias dicotômicas de acordo com a classificação da OMS de fatores de risco (Tabela 4), os aumentos de risco foram encontrados em indivíduos com excesso de peso (IMC acima de contra menos de 25 kg /m

2) e indivíduos com glicose diminuída (glicose no sangue em jejum cima versus abaixo de 6,0 mmol /L) com o metabolismo de um risco relativo de 1,52 (1,12, 2,10) e 1,62 (1,00, 2,62), respectivamente. Estas análises foram restritos a 278,300 indivíduos com 8 h tempo de jejum

quadros suplementares S1-S4 mostra sub-análises de riscos para homens e mulheres separadamente.. estimativas de risco específicas do sexo foram semelhantes às análises combinadas com algumas exceções. Notavelmente, a magnitude da associação observada entre o IMC eo GBC foi mais forte e estatisticamente significativa em mulheres.

Discussão

Neste grande estudo de coorte composto por 578.700 homens e mulheres, uma pontuação de síndrome metabólica composite , com base no IMC, pressão arterial e concentrações circulantes de glicose, colesterol total e triglicerídeos, foi significativamente associada com o risco de GBC. Uma análise mais aprofundada dos fatores de risco individuais metabólicas revelaram que o IMC e glicose foram significativamente associados com risco aumentado de GBC.

pontos fortes e limitações

Os principais pontos fortes do nosso estudo são o grande número de participantes e sua desenho prospectivo. Foram utilizados dados de inquéritos de base populacional em três países, com cobertura quase completa de dados para os factores de exposição medidos. O grande número de medições repetidas dentro da população de estudo nos permitiu ajustar para erro aleatório nos fatores SM individuais. Nós também usamos registros de alta qualidade nacionais na Áustria, Noruega e Suécia para os diagnósticos de câncer de acompanhamento a respeito [26] – [28]

Uma importante limitação do estudo é a falta de dados sobre o estado de cálculos biliares. – um factor de risco bem estabelecidos para GBC [3], [4], [29]. estado de cálculos biliares é também altamente ligada à presença de factores de risco metabólicas, como obesidade, diabetes e dislipidemia [17], [30]. Com esta constelação não podemos excluir o possível papel mecanicista de cálculos biliares na associação entre fatores de risco metabólicos e GBC como já foi elegantemente apresentada em estudos prospectivos anteriores sobre obesidade e diabetes [31], [32], bem como estudos de caso-controle [15 ] – [16]. No entanto, também é evidente que uma proporção considerável de indivíduos com GBC não mostram nenhum sinal de colelitíase [3], [4], significando a presença de outros fatores que podem desempenhar importante papel carcinogênese vesícula biliar.

Outra limitação do o estudo é o visivelmente pequeno número de eventos, apesar dos grandes participantes número, o que pode ter contribuído para os grandes intervalos de confiança visto especialmente em análises do quintil. A falta de informação sobre a história reprodutiva [3] Entre as mulheres pode também ser uma limitação. No entanto, nós ainda uma estimativa de risco para mulheres 50 e ≥ 50 anos de idade como um proxy para os grupos pré e pós-menopausa idade, respectivamente. Nosso estudo também é limitado pela falta de dados sobre o nível socioeconômico, bem como alguns outros aspectos comportamentais, como o consumo de álcool e atividade física. Além disso não temos dados sobre a história do tratamento dos fatores metabólicos anormais como hipertensão e dislipidemia, que pode, em certa medida, ter confundido a nossa estimativa de risco. Para o mais recente definição de síndrome metabólica [5] nos faltam dados sobre os fatores específicos, como a circunferência da cintura e colesterol HDL que tivemos de substituir com o IMC e colesterol total, respectivamente. Consequentemente nós apresentamos os nossos resultados com base em uma pontuação síndrome metabólica que foi usado como um proxy para a síndrome [33].

As comparações com a literatura

A associação significativa observada entre síndrome metabólica e GBC neste estudo, com grande número de participantes e suficientemente longo período de seguimento fortalece relatórios por um estudo de caso-controle anterior com base em mais de 600 tipos de câncer do trato biliar, que também foram encontrados papel significativo dos Mets em GBC [17]. Contudo, tais estudos pode ser limitada pelo tempo de exposição e o resultado de não ser capaz de excluir causalidade reversa. Isto, provavelmente, pode ser o caso com a falta de associação entre o perímetro da cintura e risco de GBC. Tais deficiências são melhor tratadas com estudos prospectivos de longo período de acompanhamento. Embora existam vários estudos prospectivos sobre fatores metabólicos individuais [31], [32], literaturas sobre a associação entre a síndrome metabólica como uma entidade e GBC são escassos [13]. Em um estudo prospectivo anterior [13] SM foi definida como a exposição simultânea a anti-hipertensivos, hipoglicemiantes tratamentos e hypolypemic que é uma aproximação bastante duro de SM. Comparação com o nosso presente estudo anterior não encontrou associação estatisticamente significativa entre SM e GBC que é um achado bastante questionável em face da evidente associação significativa com a maioria dos componentes individuais.

Apesar de vários mecanismos independentes são retratados para sustentar a associação entre obesidade e câncer, os mecanismos que ligam a obesidade com o risco de câncer de vesícula biliar não são claros [34] – [36]. Muitos estudos têm identificado a obesidade como um risco a ser mais pronunciada em mulheres, e sugeriu um possível papel dos hormônios sexuais (principalmente estrogênio) na patogênese da GBC [8], [13], [29], [36] – [41 ]. Há mesmo indícios de que existem receptores de hormônios sexuais no tecido tumoral [42]. Nossos resultados, que o aumento do IMC apresenta maior risco, principalmente em mulheres mais jovens da faixa etária pré-menopausa, pode ser solidário com este mecanismo. Esta conclusão é corroborada por outro estudo de coorte na Noruega [13].

Em tumores que dependam de estrogénio para o seu crescimento, como cancros da mama e do endométrio, a obesidade é mostrado para ser de maior risco em mulheres na pós-menopausa [43] – [46]. Em nosso estudo, no entanto, o risco de GBC foi maior para as mulheres mais jovens com idade inferior a 50. Esta observação pode ser devido ao acaso, como não encontramos uma interação significativa entre idade e IMC. No entanto, se confirmada em outros estudos, os mecanismos clinicopatológicas pode ser completamente diferente para GBC.

níveis de glicose no sangue foram mostrados para ser associado a incidência de câncer em geral e em vários locais específicos, como o de cólon, pâncreas, fígado, e endométrio em estudos anteriores [11], [28], [47] – [48]. Estudos relatando especificamente uma ligação entre os níveis de GBC e de glicose no sangue são quase inexistentes [28]. A associação entre a glicose eo risco de câncer em nosso estudo permaneceu após o ajuste para fatores de confusão importantes putativos como IMC, tabagismo e idade, indicando um possível nexo de causalidade. No entanto, os mecanismos biológicos na associação entre a glicemia e câncer são mal compreendidos. Um estudo de caso-controle grande para os associados com a pressão arterial elevada, nenhum desses estudos identificaram a pressão arterial como de risco para GBC.

Um estudo de caso-controle sobre os lipídios séricos e cânceres do trato biliar, incluindo o cancro da vesícula biliar mostrou que em comparação com controles, os casos apresentaram níveis significativamente mais elevados de triglicéridos séricos (STG) [15]. No entanto, o nosso estudo, baseado em dados prospectivo analisa, bem como outros estudos de coorte semelhantes não confirmou esta conclusão [48], [52]. No estudo de medição soro Andreotti et al ocorreu logo após o diagnóstico de câncer. Nesta constelação não se pode descartar um possível nexo de causalidade reversa devido ao efeito da doença [53].

Em conclusão, nosso estudo mostrou que o aumento do IMC e glicose no sangue níveis são possíveis fatores de risco para GBC. A obesidade foi visto a representar um risco maior entre as mulheres na idade pré-menopausa. Além dos fatores individuais, os resultados do nosso estudo mostram que a síndrome metabólica como uma entidade apresenta uma constelação de risco para a ocorrência de câncer de vesícula biliar. Considerando-se o aumento da tendência temporal do IMC e os níveis de glicose no sangue [48], [54], nós antecipamos que a incidência ofShebl et al indicou que, embora a diabetes pode ser um fator de risco para formação de cálculos biliares, a associação entre diabetes e GBC pode ser explicado apenas em parte pela associação positiva entre diabetes e cálculos biliares [14].

a associação inversa foi observada entre o colesterol total e GBC em mulheres pode ser em grande parte devido aos efeitos pré-clínicos do câncer sobre o colesterol sérico total [49] . A-tempo de atraso sub-análise excluindo 3 anos de seguimento após a medição da linha de base, rendeu a associação não-significativa, embora a direção da associação persistiu. Isso também foi mostrado em outro recentemente publicado Me-pode estudar sobre o colesterol sérico total e câncer [50].

Os estudos sobre a associação entre a pressão arterial ea incidência GBC são escassos [48], [51]. Embora tenha sido demonstrado que vários locais de câncer pode ser significativamente GBC também pode aumentar.

Informações de Suporte

arquivo S1.

Tabela S1. Risco de câncer primário da vesícula biliar (n = 91) em relação aos quintis de fatores metabólicos em homens (n ​​= 288.070). Tabela S2. Risco de câncer primário da vesícula biliar (n = 91) em relação aos quintis de fatores metabólicos em mulheres (n = 287.320). Tabela S3. Risco de câncer primário da vesícula biliar (n = 184) por unidade de incremento de z-escores dos fatores metabólicos e do Mets marcar em homens (n ​​= 288,070) e em mulheres (n = 287.320). Tabela S4. Risco de câncer primário da vesícula biliar (n = 184) por categorias da OMS de fatores metabólicos em homens (n ​​= 288.070) e em mulheres (n = 287.320)

doi: 10.1371. /Journal.pone.0089368.s001

( DOC)

Reconhecimentos

os autores agradecem: na Noruega, a equipe de triagem no antigo Nacional de Saúde triagem Serviço da Noruega, agora o Instituto Norueguês de Saúde Pública, os serviços de CONOR, a investigação que contribua centros de envio ao CONOR e todos os participantes do estudo; na VHM PP, Elmar Stimpfl, gerente de base de dados, Karin Parschalk no registro de câncer, e Elmar Bechter e Hans-Peter Bischof, os médicos do Departamento do Governo do Estado Vorarlberg Saúde; na VIP, Åsa Ågren, gerente de banco de dados no Biobank de Medicina da Universidade Umeå, na Suécia; e na MPP, Anders Dahlin, gerente de base de dados.