Abstract

Há um grande potencial para ser explorado em relação ao uso da modelagem e simulação baseada em agentes como um paradigma alternativo para investigar as interações câncer em estágio inicial com o sistema imunológico. Ele não sofre de algumas limitações de modelos de equações diferenciais ordinárias, tais como a falta de stochasticity, a representação de comportamentos individuais em vez de agregados e de memória individual. Neste trabalho investigamos a contribuição potencial da modelagem e simulação baseada em agentes quando contrastado com versões estocásticos de modelos ODE usando exemplos câncer em estágio inicial. Nós procuramos respostas para as seguintes questões: (1) Será que esta nova formulação estocástica produzir resultados semelhantes para a versão baseada em agente? (2) é possível estes métodos ser utilizados indiferentemente? (3) Do modelos baseados em agentes resultados revelam qualquer benefício quando comparado com os resultados Gillespie? Para responder a essas perguntas de pesquisa investigamos três modelos matemáticos bem estabelecidas que descrevem interações entre células tumorais e os elementos do sistema imunológico. Esses estudos de caso foram re-conceituado sob uma perspectiva baseada em agente e também convertido para a formulação algoritmo Gillespie. Nosso interesse neste trabalho, portanto, é estabelecer uma discussão metodológica sobre a usabilidade de diferentes abordagens de simulação, em vez de facilitar uma melhor compreensão biológicos nos estudos de casos investigados. Nossos resultados mostram que é possível obter modelos equivalentes que implementam os mesmos mecanismos; No entanto, a incapacidade do algoritmo de Gillespie para reter a memória individual de eventos passados ​​afecta a semelhança de alguns resultados. Além disso, o comportamento emergente de ABMS produz padrões de comportamento adicionais no sistema, o que não foi obtida pelo algoritmo Gillespie

citação:. Figueiredo GP, Siebers PO, Owen MR, J Reps, Aickelin L (2014) comparando estocásticos Equações diferenciais e Agent-Based Modelagem e Simulação de Early-Stage Câncer. PLoS ONE 9 (4): e95150. doi: 10.1371 /journal.pone.0095150

editor: Christof M. Aegerter, da Universidade de Zurique, Suíça |

Recebido: 26 Outubro, 2013; Aceito: 24 de março de 2014; Publicação: 21 de abril de 2014

Direitos de autor: © 2014 Figueredo et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado pelo Data Analysis Centre Avançado (ADAC), da Universidade de Nottingham. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

em trabalhos anteriores, três estudos de caso utilizando modelos matemáticos estabelecidos de interações imunes com câncer em estágio inicial foram consideradas a fim de investigar a contribuição adicional do ABMS a modelos de simulação ODE [1]. Esses estudos de caso foram re-conceituado sob uma perspectiva baseada em agentes e os resultados da simulação foram comparados com os dos modelos ODE. Os nossos resultados mostraram que, para além das diferenças bem conhecidas entre essas abordagens (como aquelas descritas por exemplo, em Schieritz e trituração [2]), a partir de uma visão mais usando ABMS foi obtido, como padrões de comportamento de população extras.

neste trabalho, aplicamos o algoritmo Gillespie [3], [4], que é uma variação do método de Monte Carlo, para criar versões estocásticos dos modelos ODE originais investigados em [1]. Temos como objetivo reproduzir a variabilidade incorporado nos sistemas ABMS para a formulação matemática e verificar se resultados semelhantes entre si. Além disso, devido ao fato de que o algoritmo Gillespie também refere quantidades inteiros para seus elementos, esperamos que este método supera algumas diferenças observadas quando se comparam os agentes Atómica, representada nas ABMS com eventuais frações de elementos observáveis ​​nos resultados ODE.

Para o melhor de nosso conhecimento, a literatura atual sobre a comparação direta do algoritmo Gillespie e ABMS é escassa. Queremos, portanto, para responder a perguntas de pesquisa, tais como: (1) Será que esta nova formulação estocástica produzir resultados semelhantes a ABMS? (2) Podem estes métodos ser usados ​​alternadamente para os nossos estudos de caso? (3) O modelo estocástico implementado utilizando o algoritmo Gillespie também encontrar os padrões extras reveladas pela ABMS? Nosso objetivo é estabelecer uma discussão metodológica sobre os benefícios de cada abordagem para simulação biológica, em vez de fornecer mais insights sobre os aspectos biológicos dos problemas estudados. Por isso, pretende-se comparar a dinâmica de cada abordagem e observar os resultados produzidos ao longo do tempo. Esperamos que este estudo fornece mais insights sobre a usabilidade potencial e contribuição de ABMS para simulação de sistemas.

Case Studies

Os estudos de caso usados ​​para nossos modelos de comparação em conta com diferentes tamanhos de população, modelagem variando esforço e complexidade do modelo. Esperamos que, ao abordar os problemas com diferentes características, uma análise mais robusta de nossas experiências é realizada. As características de cada estudo de caso são apresentados na Tabela 1.

O primeiro estudo de caso considerado é baseado em um modelo ODE envolvendo interações entre células tumorais e efetoras genéricos. O segundo estudo de caso contribui para o modelo anterior, a influência das moléculas de citocina IL-2 nas respostas imunes. O terceiro estudo de caso, compreende um modelo de interacções entre células efectoras e células tumorais, IL-2 e TGF- moléculas. Para todos os estudos de caso, três abordagens são apresentados: o modelo matemático original, a sua conversão para o modelo de algoritmo Gillespie eo modelo ABMS. Para responder às nossas questões de pesquisa, o Gillespie e ABMS aproxima os resultados são comparados. Nossos resultados mostram que para a maioria dos casos o algoritmo Gillespie não produz resultados estatisticamente semelhantes ao ABMS. Além disso, Gillespie é incapaz de reproduzir os padrões extremos observados nos resultados ABMS para o último estudo de caso.

O restante deste artigo está organizado da seguinte forma. A próxima seção apresenta a revisão da literatura comparando modelos ODE estocásticos e ABMS para diferentes domínios de simulação. Em primeiro lugar, vamos mostrar trabalho em geral que tem sido realizado em áreas como economia e operações de pesquisa e, em seguida, vamos nos concentrar na investigação em causa com a comparação para problemas imunológicos. Finalmente, discutimos as lacunas na literatura sobre a investigação do cancro. Na seção seguinte, vamos apresentar o nosso processo de desenvolvimento de modelagem baseados em agentes Gillespie e e os métodos utilizados para a realização da experimentação. Posteriormente, apresentamos nossos estudos de caso, resultados de comparação e discussões. Na seção final tiramos nossas conclusões gerais e delinear oportunidades futuras de pesquisa.

Trabalho relativo

Current

in silico

abordagens utilizadas na pesquisa do câncer em estágio inicial incluem simulação computacional de modelos compartimentados, modelos individuais baseadas em e modelos baseados em regras. modelos compartimentados adoptar uma representação agregada dos elementos no sistema. Eles incluem métodos determinísticos como equação diferencial ordinária modelos (ODE), dinâmica de sistemas modelos (SD) e modelos de equação diferencial parcial (PDE). Estes modelos têm sido amplamente empregados no estudo da dinâmica entre as células cancerosas e células tumorais [5], [6], terapias para o câncer [7], as respostas tumorais a baixos níveis de nutrientes [8] – [11] e vascularização do tumor [ ,,,0],12], [13]. Embora estes modelos têm sido muito úteis para entender e descobrir vários fenómenos, eles apresentam várias limitações. Por exemplo, eles não englobam comportamento emergente e estocasticidade. Além disso, é difícil manter um registro do comportamento individual e da memória ao longo de simulação [14], [15]. modelos compartimentais estocásticos incluem modelos de simulação de Monte Carlo, que são algoritmos computacionais que realizam uma amostragem aleatória para obter resultados numéricos [16]. Entre outras coisas, eles são úteis para simular os sistemas biológicos, tais como as interacções celulares e as dinâmicas de doenças infecciosas [17]. Como estes métodos dependem de processo estocástico para produzir as suas saídas, elas ultrapassar algumas das limitações dos modelos compartimentados deterministas, já que permitem a variabilidade dos resultados. Os indivíduos nesses modelos, no entanto, não têm qualquer tipo de memória de eventos passados. modelos baseados em regras são uma área relativamente nova pesquisa focada principalmente na modelagem e simulação de reações bioquímicas, interações moleculares e sinalização celular. A literatura a respeito da aplicação de modelos baseados em regras para as interações entre as células do sistema e câncer do sistema imunológico, no entanto, é escassa. modelagem e simulação (ABMS) baseado no indivíduo modelos, ou à base de agente, relaxar os pressupostos de agregação presentes em abordagens compartimentados e para permitir a observação do comportamento das células individuais ou moléculas envolvidas no sistema. Esta abordagem também tem sido aplicada à pesquisa de cancro em fase inicial [1], [18].

As diferenças entre os modelos compartimentados determinísticos e modelos baseados em individuais são bem conhecidos na pesquisa de operações [2], [19] – [21] e também têm sido estudadas em epidemiologia [22], [23] e da biologia do sistema [24] – [26]. modelos determinístico compartimental assumir valores contínuos para os indivíduos no sistema, enquanto que no ABMS agentes individuais são representados. Esta peculiaridade de cada abordagem altamente impactos os resultados da simulação semelhança, dependendo do tamanho das populações [1]. Ainda há no entanto a necessidade de novas investigações entre o uso intercambiável de alguns métodos e ABMS Monte Carlo.

Abordagens Comparação

Como mencionado anteriormente, existem poucos estudos que comparam o algoritmo Gillespie com ABMS . A maioria destes estudos consideram a pesquisa em modelos económicos e imunologia. Para o melhor do nosso conhecimento, não há literatura sobre a comparação direta desses métodos para interações em estágio inicial entre o sistema imunológico e células tumorais. Esta seção descreve pesquisas relevantes em diversas áreas, o que proporcionou mais insights sobre as lacunas na literatura atual e as questões de pesquisa abordados neste trabalho.

Há algumas tentativas de modelos baseados em agentes conceituar re-em simples modelos estocásticos de sistemas complexos em economia. Por exemplo, Daniunas

et al.

[27] começam a partir de modelos simples com versões baseadas em agentes estabelecidos (que nomeou “versão microscópica do modelo”) e tentar obter um comportamento macroscópico equivalente. Eles consideram versões microscópico e macroscópico do modelo pastoreio proposto por Kirman [28] e a difusão de novos produtos, proposto por baixo em [29]. Eles concluem que tais modelos simples são facilmente replicadas em um ambiente estocástico. Além disso, os autores afirmam que para o campo da economia, apenas modelos muito gerais, como as estudadas em seu artigo, já bem estabelecida versões baseados em agentes e pode ser descrito por estocástico ou equações diferenciais ordinárias. No entanto, como a complexidade das microscópicas aumentos ambiente, torna-se um desafio para obter assemelhando-se resultados com simulações estocásticos e novos desenvolvimentos precisa ser perseguição. Além disso, os autores debatem que a ambiguidade presente na descrição microscópica em sistemas complexos

é um obstáculo objectivo para a modelagem quantitativa

e precisa estudar mais.

Stracquadanio

et al.

[30] investigar as contribuições da ABMS e o método de Gillespie para modelagem imunológico. Os autores, no entanto, não se aplicam os dois métodos para o mesmo problema. Em vez disso, pela primeira abordagem, eles escolheram para investigar um modelo de grande escala envolvendo interações de células imunes e moléculas. O objetivo deste modelo era para simular a interação elementos imunológico ao longo do tempo. Para a abordagem Gillespie, os autores investigar um modelo de infecção viral estocástica. Os autores apontam três fatores que desempenham um papel importante no resultado de modelagem quando se comparam ABMS e Gillespie: tempo de simulação, de precisão modelo e precisão, e modelo de aplicabilidade. Em relação ao tempo, os autores afirmam que os modelos estocásticos implementadas com o algoritmo Gillespie são preferidos. Por outro lado, ABMS permite um maior controlo sobre a simulação em tempo de execução, uma vez que mantém registo do comportamento de cada entidade única envolvida no sistema. Em relação à aplicabilidade, os autores argumentam que os métodos tradicionais Gillespie não conta para a informação espacial, que pode ser prejudicial para a precisão do modelo dado o fato de que muitas interações imunes ocorrem dentro de regiões espaciais específicas do ambiente de simulação.

Karkutla [ ,,,0],31] compara dois simuladores biológicos: GridCell, que é uma ferramenta estocástico baseado em Gillespie, eo seu novo ABMSim desenvolvidos, o que é uma ferramenta de simulação baseados em ABMS. GridCell foi desenvolvido para superar as questões em Gillespie do tradicional, como apontado por Stracquadanio

et al.

[30]. É uma ferramenta estocástica capazes de enfrentar não homogeneidade de forma eficaz, abordando questões de aglomeração e localização. Em GridCell, no entanto, o problema de monitorar o comportamento individual e determinação das características particulares de cada elemento ainda existe. ABMSim foi, portanto, desenvolvidos para superar esses problemas. GridCell foi comparado com ABMSim qualitativa e quantitativamente e as duas ferramentas produziram resultados semelhantes em experiências autor.

Em nosso trabalho, estudar mais as diferenças entre os resultados de abordagens e investigar se sob diferentes características problemáticas para cedo- câncer em estágio ainda obter resultados semelhantes. Na próxima seção apresentamos a metodologia utilizada para realizar nossas investigações.

Métodos

Esta seção apresenta a metodologia de pesquisa utilizada para o desenvolvimento de nossos modelos de simulação e para a experimentação realizada nas seguintes seções . Como mencionado anteriormente, as nossas investigações dizem respeito à utilização de três casos para responder a perguntas de pesquisa a respeito da aplicação do algoritmo Gillespie e ABMS alternadamente para os modelos de câncer em estágio inicial. Para cada estudo de caso, existe um modelo ODE bem estabelecido na literatura e seu modelo baseado no agente correspondente, que previamente desenvolvido em [1]. As simulações do modelo ODE são implementados usando o módulo ODE solver de MATLAB (2011)

O algoritmo Gillespie é implementado pela conversão direta das equações matemáticas originais em reações e simulando-los sob o ambiente do simulador COPASI. O método utilizado para as simulações estocásticos é o algoritmo Gillespie adaptados utilizando o método seguinte reação [32], com tamanhos de intervalo de, intervalo de integração entre e e os passos internos máximos de.

ABMS é uma técnica de modelagem e simulação que emprega agentes autónomos que interagem uns com os outros. O comportamento dos agentes “é descrito por regras que determina como eles aprender, interagir e se adaptar. O comportamento geral do sistema é dada pela dinâmica dos agentes individuais, bem como as suas interacções. Nossos modelos baseados em agentes são implementados usando a versão 6.5 educacional (XJ Technologies 2010) [33]. Esta abordagem é desenvolvido usando gráficos de estado e tabelas que contêm a descrição de cada agente. Os gráficos de estado mostram os diferentes estados possíveis de uma entidade e definir os eventos que causam uma transição de um estado para outro. A fim de facilitar a compreensão do modelo baseado em agentes, reproduzimos aqui os desenvolvimentos modelos, que foram baseados em [1] (Os modelos ABMS e Gillespie estão disponíveis para download em https://anytips.cs.nott.ac. uk /wiki /index.php /Recursos).

Metodologia para resultados Comparação

Como o Gillespie e ABMS são os dois métodos de simulação estocástica, corremos quinhentas repetições para cada estudo de caso e calculado o valores médios para as saídas. Para todas as abordagens, as taxas (por morte celular, nascimento, etc.) utilizados foram os mesmos que os estabelecidos pelo modelo matemático.

Além disso, a fim de investigar quaisquer diferenças estatisticamente significativas entre os ABMS e Gillespie técnicas para os estudos de caso, vamos implementar um modelo de efeitos mistos. Este é um tipo de regressão que considera ambos os efeitos aleatórios e fixos. Este método é responsável por correlação causado pela repetição da medida ao longo do tempo (isto é, a contagem de células de tumor é correlacionado ao longo do tempo, para cada experiência de simulação). A análise efeito misto foi implementado na linguagem de programação R usando o NLME pacote [34].

Como um modelo de efeito misto exige encontrar parâmetros para um modelo de regressão, não é adequado quando se considera todo o período de tempo. Isto porque, em casos 2 e 3 a dinâmica de tumor tem uma oscilação de amortecimento ea função que descreve esta dinâmica é desconhecida (ver páginas 11 e 14). Em vez disso, a sequência de máximos locais e mínimos são utilizados. Pode-se visto que estes são convergentes e qualquer desvio estatístico entre estas sequências para as diferentes técnicas de simulação indicam diferenças entre a saída das técnicas. Se as simulações de MLAs e a técnica Gillespie provêm da mesma distribuição, então não haveria nenhuma diferença estatística entre os máximos e mínimos ao longo do tempo. Por isso, investigamos duas hipóteses nulas. A primeira é que a função de local máxima é a mesma para os ABM e as simulações de algoritmo Gillespie. E a segunda é que a função de mínimos locais é o mesmo para os ABM e as simulações de algoritmo Gillespie. Nós usamos um nível de significância de 1%.

Não há uma técnica padrão para estimar o tamanho da amostra necessária para modelos de efeitos mistos não-lineares para uma potência definida quando a medida de efeito é conhecido [35]. Portanto, as simulações são executados 500 vezes como este vai aumentar o poder estatístico e aumentar a probabilidade de um verdadeiro positivo na análise estatística. Um falso negativo ainda é possível se houver apenas um tamanho pequeno efeito, mas se o efeito é pequeno, é de menor interesse

Caso 1:. As interações entre células tumorais e células efetoras genérico

O primeiro caso considera o crescimento células tumorais e suas interações com células efetoras imunes gerais, tal como definido no [8]. De acordo com o modelo, pesquisar células efectoras e matar as células do tumor no interior do organismo. Eles proliferam de forma proporcional ao número de células tumorais existentes. À medida que as quantidades de células efectoras aumentar, a sua capacidade de eliminar células tumorais é aumentada. células do sistema imunológico proliferar e morrem por apoptose, que é uma morte celular programada. No modelo, o tratamento contra o cancro, também é considerado e que consiste em injecções de novas células efectoras no organismo.

Matematicamente, as interacções entre as células tumorais e as células efectoras imunes são definidos como se segue [8] 🙁 1) (2) onde

é o número de células tumorais,

é o número de células efetoras,

é o crescimento de células tumorais,

é o número de células de tumor mortas por células efectoras,

representa a proliferação de células efectoras,

representa a morte de células efectoras quando combate as células tumorais,

é a morte ( apoptose) das células efetoras,

é o tratamento ou influxo de células

o modelo Kuznetsov [8] define as funções,,,, e como mostrado abaixo: (3). (4) (5) (6) (7) (8)

a Tabela 2 mostra as equações matemáticas convertidos em reações e suas respectivas leis de velocidade por célula.

no agente modelo baseado existem duas classes de agentes, as células tumorais e as células efectoras, tal como descrito em [1]. A Tabela 3 mostra os parâmetros e condutas correspondentes a cada estado do agente. Para os nossos agentes, gráficos de estado são usados ​​para representar os diferentes estados cada entidade está em. Além disso, as transições são usados ​​para indicar a forma como os agentes se deslocam de um estado para outro. Eventos também são empregues e que indicam que certas acções são programadas para ocorrer no decurso da simulação, tal como injecção de tratamento. O gráfico de estado representando as células tumorais é mostrado na Figura 1 (a), em que um agente prolifera, morre com a idade ou é morta por células efectoras. Além disso, as células tumorais contribui para danos para as células efectoras, de acordo com a mesma velocidade, tal como definido pelo modelo matemático (Tabela 4). A Figura 1 (b) mostra o gráfico de estado para as células efetoras. Na figura, a célula é quer viva ou morta pela idade ou apoptose. Enquanto a célula está vivo, ele também é capaz de matar células de tumor e proliferam. Nos cálculos da taxa de transição, a variável corresponde ao número total de agentes de células de tumor; e a variável é o número total de agentes de células efectoras. No modelo de simulação, além dos agentes, há também um evento – a saber, o tratamento -., Que produz novas células efetoras com uma taxa definida pelo parâmetro

O delineamento experimental para as simulações.

de modo semelhante às experiências de [1], quatro cenários são investigados. Os cenários têm taxas diferentes para a morte de células tumorais (definido pelo parâmetro), efetoras células apoptose (definido pelo parâmetro) e tratamentos diferentes (parâmetros). Os valores para estes parâmetros são obtidos a partir de [6] (Tabela 5). Nos três primeiros cenários, tratamento de câncer é considerado, enquanto o quarto caso não considera qualquer tratamento. As simulações para o ABMS eo algoritmo Gillespie são executados quinhentas vezes e os valores médios são apresentados como resultados.

Resultados e discussão.

A Figura 2 mostra os resultados de nossas experiências . Na primeira coluna que exibe os resultados do modelo ODE para orientação. A segunda coluna mostra os resultados do algoritmo de Gillespie e a terceira coluna apresenta os resultados ABMS. Cada linha da figura representa um cenário diferente.

Resultados para Cenário 1 parecem semelhantes para as três abordagens, embora a curva de células efetoras dos ABMS mostrar mais variabilidade. Para avaliar se os resultados são significativamente diferentes para os dois métodos de simulação, aplicamos um modelo de efeitos mistos. A hipótese nula é de que não existe diferença significativa entre os métodos (e, por conseguinte, não haverá efeito fixo significativo para o tipo de método). Nós usamos um nível de significância de 1%. Estamos testando a semelhança para a população de células efetoras

As células efetoras seguem uma dinâmica semelhante a 1 /x para o período entre 1 e 100: (9).

Nós aplicamos um misto -Efeito modelo onde a simulação é considerada como tendo um efeito aleatório sobre o parâmetro e o método de simulação tem um efeito fixo em e. Os resultados são apresentados na Tabela 6. A um nível de significância de 1% os resultados das duas técnicas são significativamente diferentes, como os valores de p para o efeito fixo do método dos parâmetros são menos do que.

acreditamos que a variabilidade observada nas curvas ABMS e Gillespie, dada a sua stochasticity, também influenciaram os resultados dos testes estatísticos. O número de células efectoras para todas as simulações seguem um padrão semelhante, embora a hipótese de similaridade foi rejeitado. Esta variabilidade de Gillespie e ABMS é muito evidente no que respeita à população de células efectoras, como o tamanho das populações envolvidas no primeiro cenário é relativamente pequeno, o que aumenta os impactos de estocasticidade nos resultados.

resulta para cenário 2 são mostrados na segunda linha da Figura 2. os resultados parecem bastante diferente. Ao observar os resultados ode, durante cerca dos primeiros dez dias, as células tumorais diminuir e, em seguida, crescem-se para um valor de cerca de 240 células, subsequentemente, atingindo um estado estacionário. Essa redução inicial também é observada em ambas as curvas Gillespie e ABMS. No entanto, apenas o método de Gillespie mostra um aumento semelhante no número de células tumorais quando comparada com as equações diferenciais ordinárias. De forma semelhante ao cenário anterior, as curvas de simulação Gillespie e ABMS apresentar um comportamento errático ao longo dos dias de simulação. Existe, contudo, uma inesperada deterioração das células do tumor ao longo do tempo na simulação ABMS, o que não acontece no resultado Gillespie. Acreditamos que a diferença observada na ABMS é devido às características individuais dos agentes e suas taxas de crescimento /morte atribuídas a sua instanciação. Embora ambos os ODEs e Gillespie são modelos compartimentados e, portanto, aplicar as taxas modelo para a população de células, ABMS pelo contrário, emprega estas taxas em uma base individual. À medida que as taxas de morte de células tumorais os agentes são definidos de acordo com o modelo matemático, quando a população de células de tumor cresce, as células tumorais têm probabilidades de morte de recém-nascidos mais elevados, o que leva a um número considerável de células a morrer. Isto indica que o comportamento individual de células pode levar a um comportamento mais caótico quando em comparação com a vista agregado observado na simulação compartimental.

Para cenários 3 e 4, mostrado na terceira e quarta linhas de Figura 2, respectivamente , os resultados para as três abordagens diferem completamente. As diferenças são ainda mais evidente para os resultados de células de tumor. As odes resultados para o cenário 3 revelam que as células tumorais diminuiu à medida que células efetoras aumentou, seguindo uma curva de tendência predador-presa. Para os ABM, no entanto, o número de células efectoras diminuiu até um valor próximo de zero foi alcançada, enquanto que os números de células tumorais foram muito diferentes daquelas nos resultados EDOs. O padrão ODE notei foi possível, dado o seu carácter contínuo. Na curva de resultado de simulação ODE para as células efectoras que, por conseguinte, é possível observar, por exemplo, que, depois de sessenta dias o número de células efectoras varia entre um e dois. Estes valores não poderia ser refletida na simulação ABMS, uma vez que lida com valores inteiros. Da mesma forma, os resultados abordagem Gillespie não se assemelham às do modelo ODE. Há uma maior variabilidade na curva de células de tumor do que nos resultados ABMS, embora o número de células tumorais, também chega a zero, após cerca de 60 dias.

No quarto cenário, embora as células efectoras parecem decair numa tendência semelhante para ambas as abordagens, os resultados para células tumorais pode variar em grande medida. Na simulação ODE, os números de células efectoras atingiu um valor próximo de zero depois de vinte dias e, em seguida, aumentada para um valor menor do que um. Para a simulação ABMS, no entanto, estas células atingiu o zero e nunca aumentou novamente. Para os resultados do modelo de Gillespie, um padrão semelhante ao do modelo ABMS ocorre, embora pareça ser menos variância na curva de resultado. Além disso, o número médio de células tumorais para a abordagem Gillespie parecem menores que os observados no MLAs.

Resumo.

Uma comparação entre os resultados de um modelo ABMS e um algoritmo de Gillespie foi realizada durante estudo de caso 1. Foi considerado um modelo ODE do crescimento células tumorais e suas interações com células efetoras imunes gerais, como a linha de base para a validação de resultados. Quatro cenários, considerando os números da população pequenas foram investigados e os resultados da ABMS e Gillespie foram diferentes para ambas as populações para todos os cenários. Além disso, ambas as abordagens diferem em grande parte a partir dos resultados matemáticos originais. Estes resultados indicam que, para este estudo de caso, o stochasticity aplicado à população como um todo, quando comparado ao aplicado ao indivíduo tem um impacto maior, dadas as pequenas dimensões populacionais. A análise dos resultados revela também que conceituar as abordagens estocásticos das equações matemáticas nem sempre produz resultados estatisticamente semelhantes

Caso 2:. As interações entre células tumorais, células efetoras e citocinas

Caso IL-2

dois aspectos as interacções entre as células tumorais, células efectoras e a citocina IL-2. Estende-se o estudo anterior que considere a IL-2 como moléculas que medeiam a resposta imune em relação a células tumorais. Estas moléculas interferir na proliferação de células efectoras, que ocorre de forma proporcional ao número de células tumorais no sistema. Para este caso, existem dois tipos de tratamento, a injecção de células efectoras ou a adição de citocinas.

O modelo matemático utilizado no caso 2 é obtido a partir de [9]. equações do modelo descrito abaixo ilustram a dinâmica não espaciais entre células efectoras (E), células de tumor (T) e a citocina IL-2 () 🙁 10) A Equação 10 descreve a taxa de variação para a população de células efectoras E [9 ]. células efetoras crescer com base no recrutamento () e proliferação (). O parâmetro representa a antigenicidade das células do tumor (T) [5], [9]. representa a taxa de morte das células efectoras. e são parâmetros utilizados para calibrar o recrutamento de células efectoras e é o tratamento que irá aumentar o número de células efectoras. (11) A Equação 11 descreve as mudanças que ocorrem na população de células de tumor ao longo do tempo t. O termo representa o crescimento logístico de T (e são parâmetros que definem a forma como as células tumorais irão crescer) e é o número de células de tumor mortas por células efectoras. e são parâmetros para ajustar o modelo. (12) A dinâmica populacional IL-2 é descrita pela Equação 12. determina a produção de IL-2, utilizando parâmetros e. é a perda de IL-2. Também representa o tratamento. O tratamento é a injecção de IL-2 no sistema.

A Tabela 7 mostra o modelo matemático convertido em reacções para o modelo algoritmo Gillespie. A primeira coluna da tabela apresenta a equação matemática original, seguido pelas reacções equivalentes e leis de velocidade nas colunas subsequentes.

Tal como descrito em [1], os agentes representam as células efectoras, as células tumorais e IL-2. Os comportamentos são mostrados na Tabela 8. Os gráficos de estado para cada tipo de agente são mostradas na Figura 3. As taxas de MLAs modelo são os mesmos que os definidos no modelo matemático e são apresentados na Tabela 9. Nos cálculos da taxa de transição, a variável corresponde ao número total de agentes de células de tumor, a variável é o número total de agentes de células efectoras e é o número total de IL-2 agentes. No modelo de simulação, para além dos agentes, há também dois eventos: o primeiro evento adiciona agentes de células efectoras de acordo com o parâmetro e um segundo adiciona IL-2 agentes de acordo com o parâmetro

.

o delineamento experimental para a simulação.

o experimento é conduzido assumindo os mesmos parâmetros que aqueles do modelo matemático (Tabela 10). Para os ABMS e do modelo de algoritmo Gillespie, a simulação é executada quinhentas vezes e o valor médio resultado para estas corridas são coletadas.