Abstract
isquemia arterial e hemorragia são associados com bevacizumab, um inibidor do fator de crescimento endotelial vascular, que é amplamente usado para tratar vários tipos de cânceres. Como tipos específicos de isquemia arterial e hemorragia, eventos cerebrovasculares, como o sistema nervoso central (SNC) eventos isquêmicos e hemorragia cerebral são eventos adversos graves. No entanto, o aumento dos eventos cerebrovasculares não foram uniformemente relatado por estudos anteriores. ensaios New randomizados (ECR) foram relatados nos últimos anos e que, portanto, realizou uma meta-análise de up-to-date de ensaios clínicos randomizados para caracterizar totalmente o risco de eventos cerebrovasculares com bevacizumab. Foram pesquisados os bancos de dados do PubMed, Web of Science, e da Sociedade Americana de Oncologia Clínica conferências para identificar ensaios clínicos relevantes até fevereiro de 2014. Estudos elegíveis incluídos potenciais RCTs que compararam diretamente pacientes com câncer tratados com e sem bevacizumab. Um total de 12.917 pacientes de 17 ensaios clínicos foram incluídos na nossa análise. Os doentes tratados com bevacizumab tiveram um risco significativamente aumentado de eventos cerebrovasculares, em comparação com os pacientes tratados com medicação de controle, com um risco relativo de 3,28 (IC 95%, 1,97-5,48). Os riscos de eventos isquêmicos do SNC e hemorragia cerebral foram aumentados em comparação com o controle, com RRS de 3,22 (95% CI, 1,71-6,07) e 3,09 (IC 95%, 1,36-6,99), respectivamente. Risco variou com a dose de bevacizumab, com RRS de 3,97 (IC 95%, 2,15-7,36) e 1,96 (IC 95%, 0,76-5,06) a 5 e 2,5 mg /kg /semana, respectivamente. riscos mais elevados foram observados em pacientes com câncer colorretal metastático (RR, 6,42; IC 95%, 1,76-35,57), e não há risco significativo foi observado em outros tipos de tumores. Em conclusão, a adição de bevacizumab aumentou significativamente o risco de eventos cerebrovasculares, em comparação com os controlos, incluindo eventos isquémicos do sistema nervoso central e hemorragia cerebral. O risco pode variar com a dose de bevacizumab e tipo de tumor
Citation:. Zuo PY, Chen XL, Liu YW, Xiao CL, Liu CY (2014) aumento do risco de eventos cerebrovasculares em doentes com cancro tratados com Bevacizumab: A meta-Analysis. PLoS ONE 9 (7): e102484. doi: 10.1371 /journal.pone.0102484
editor: William B. Coleman, University of North Carolina School of Medicine, Estados Unidos da América
Recebido: 01 de abril de 2014; Aceito: 19 de junho de 2014; Publicação: 15 de julho de 2014
Direitos de autor: © 2014 Zuo et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Data Availability:. O autores confirmam que todos os dados subjacentes às conclusões estão totalmente disponíveis sem restrições. Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação
Financiamento:. Este estudo é apoiado pela National Science Foundation Natural da China (No81370468). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
A sobre-expressão do factor de crescimento endotelial vascular (VEGF) tem sido observado em vários tipos de tumores e está associada com um prognóstico pior paciente [1]. VEGF se liga e activa um receptor tirosina-quinase, estimulando o crescimento de vasos sanguíneos, que desempenha um papel central no crescimento, invasão e metástase de tumores. Interrupção da sinalização de VEGF é um grande foco de novas terapêuticas do cancro. Bevacizumab, um anticorpo monoclonal recombinante humanizado contra VEGF, foi autorizado pela primeira vez nos EUA em 2004 para o tratamento de câncer de cólon metastático e câncer retal. Até à data, o bevacizumab foi aprovado pela Food and Drug Administration para o tratamento do cancro metastático colorectal (mCRC), avançado não-escamosas cancro do pulmão de não-pequenas células (NSCLC), glioblastoma e carcinoma de células renais metastático (CCRm).
bevacizumab mostrou aumentar o risco de isquemia arterial e hemorragia grave [2], [3], [4]. No entanto, não há nenhuma evidência sustenta uma associação com aumento de eventos isquémicos do sistema nervoso central ou hemorragia cerebral, os tipos específicos de isquemia arterial e hemorragia. Ranpura et ai. conduziram uma meta-análise em 2010 e descobriu que bevacizumab aumentou o risco de isquemia cardíaca; No entanto, o risco de acidente vascular cerebral isquémico com bevacizumab não foi significativamente diferente da dos controlos [5]. Da mesma forma, em 2010, Hapani et al. relataram que o risco de hemorragia do SNC com bevacizumab pareceu ser baixa [3]. Carden et ai. concluíram que nenhum estudo descrito evidências que suportam um risco aumentado de hemorragia intracraniana durante a terapia anti-VEGF, mesmo na presença de metástases do SNC [6]. eventos cerebrovasculares são eventos adversos levando a morbidade e mortalidade em pacientes com doença maligna e, embora pouco frequente, eles são uma ameaça à vida. hemorragia do SNC foi descrito como sendo a causa de morte em um terço dos pacientes que experimentaram um sangramento [7]. Portanto, é imperativo para descobrir se tais doenças cerebrovasculares desenvolver como resultado do tratamento bevacizumab.
Novos ensaios clínicos randomizados foram realizados durante os últimos três anos [8], [9], [10], [11 ], [12]. Embora não seja significativamente diferente quando comparado com os controles, vários estudos relataram uma maior incidência de CNS isquemia ou hemorragia cerebral com bevacizumab [8], [9], [10]. Consideramos que os julgamentos individuais podem ser limitadas em número de paciente e que as meta-análises anteriores não eram suficientemente grande para revelar um aumento significativo do risco de eventos cerebrovasculares em pacientes com bevacizumab. Para entender melhor essas questões, realizamos um up-to-date, busca minuciosa da literatura e meta-análise para caracterizar o impacto do bevacizumab na ocorrência de eventos vasculares cerebrais em pacientes com câncer.
Métodos
Fonte de dados
Foi realizada uma pesquisa abrangente de citações de PubMed entre janeiro de 1966 e fevereiro de 2014 usando as palavras-chave “bevacizumab”, “Avastin”, e “carcinoma /câncer”. A busca foi limitada a ensaios clínicos randomizados. Nós também procurou resumos e apresentações de reuniões virtuais a partir da American Society of Clinical Oncology conferências realizadas entre Janeiro de 2004 e Novembro de 2013, utilizando as palavras-chave “bevacizumab” ou “Avastin” e “randomizados”. Também foi conduzida uma pesquisa independente, utilizando a base de dados Web of Science citação para garantir que não há ensaios clínicos foram perdidas. A pesquisa foi limitada inicialmente para publicações inglesas em seres humanos. Nós rastreados as listas de referência dos estudos incluídos e publicações relacionadas. Os resultados foram então mão procurou estudos elegíveis. Os resultados foram verificados duas vezes e arbitrada por um segundo investigador.
Seleção Estudo
O objetivo deste estudo foi determinar se o bevacizumab contribui para o desenvolvimento de eventos isquêmicos do SNC ou hemorragia cerebral em pacientes com câncer. Portanto, foram selecionados para análise apenas os ensaios clínicos randomizados que compararam diretamente pacientes com câncer tratados com e sem bevacizumab. Ensaios que preencheram os seguintes critérios foram incluídos: (1) prospectivo de fase II e III de ensaios clínicos randomizados em pacientes com câncer, (2) a atribuição aleatória de participantes para bevacizumab tratamento ou controle, além de quimioterapia corrente e /ou agente biológico, (3 ) comparação direta de pacientes com e sem terapia de bevacizumab com os dados disponíveis para eventos isquêmicos do SNC ou hemorragia cerebral.
Extração de dados e avaliação da qualidade
abstração de dados foi realizada independentemente por dois investigadores (PYZ e YWL ) para evitar viés no processo de abstração de dados, e quaisquer discrepâncias entre os revisores foram resolvidas por consenso. Para cada estudo, extraímos as seguintes informações: nome do primeiro autor, ano de publicação, fase de julgamento, subjacente a malignidade, o número de pacientes inscritos, braços de tratamento, acompanhamento médio e dose de bevacizumab. SNC eventos isquêmicos e hemorragia cerebral foram definidas e avaliadas de acordo com critérios do Instituto Nacional do Câncer comuns terminologia para eventos adversos (versão 1, 2 ou 3), que tem sido amplamente utilizado em ensaios clínicos de cancro (arquivo adicional, Tabela S1) [13] . Versão 1 foi utilizada em um ensaio [14]; versão 2 foi usado em 3 ensaios [15], [16], [17]; versão 3 foi utilizada em 12 ensaios [8], [9], [10], [11], [12], [18], [19], [20], [21], [22], [23] [24], ea um dos ensaios não especificou [25]. pequena variação existe entre estas versões em classificação eventos isquêmicos do SNC e hemorragia cerebral. Os dados relativos à ocorrência de eventos cerebrovasculares foram obtidos a partir do perfil de segurança de cada estudo. Critérios foram avaliados quanto à qualidade, incluindo a aleatorização e ocultação de alocação, cegando, tamanho da amostra, exclusões após a randomização, e diferentes comprimentos de follow-up [26].
Análise Estatística
STATA 12.0 (Stata Corp , College Station, Texas) e RevMan 5 (https://ims.cochrance.org/revman/download) foram utilizados para análise estatística. Para o cálculo de incidência, o número de pacientes com acidentes vasculares cerebrais e o número de doentes tratados com o bevacizumab foram extraídos a partir dos perfis de segurança dos ensaios clínicos seleccionados. A proporção de pacientes com acidentes vasculares cerebrais e os IC 95% foram derivados a partir de cada ensaio. Também foi calculado o RRS e ICs de eventos cerebrovasculares em pacientes atribuídos ao bevacizumab versus controles. Para explorar uma relação dose-efeito, a terapia com o bevacizumab foi ainda dividida em dose baixa (2,5 mg /kg por semana) e dose elevada (5 mg /kg por semana). A designação de dose baixa versus alta é relativamente arbitrária. Também realizamos análises de subgrupos tipo de eventos cerebrovasculares e doença subjacente.
A heterogeneidade estatística entre os estudos incluídos na meta-análise foi quantificada com o
I
2 Estatística (100% * [ ,,,0],Q-
df
] /Q), que estima o percentual da variação total entre os estudos, devido à heterogeneidade e não do acaso [27]. Se o
I
2 valor foi superior a 50%, a hipótese de homogeneidade foi considerado inválido, eo modelo de efeitos aleatórios foi relatado depois de explorar as causas de heterogeneidade. Caso contrário, o modelo de efeitos fixos foi relatada [28]. viés de publicação foi avaliada com testes de Egger Begg de e [29], [30]. Um valor P bicaudal 0,05 foi considerado estatisticamente significativo
Resultados
Características da População e Qualidade
A nossa busca inicial resultou em um total de 376 estudos clínicos relevantes para bevacizumab. . Após a exclusão de artigos de revisão, fase I, de braço único estudos de fase II, relatos de caso, meta-análises, estudos observacionais, ensaios clínicos randomizados com ambos os braços contendo bevacizumab, e os dados não adequados para avaliar eventos cerebrovasculares, foram selecionados 17 estudos randomizados controlados. O processo de selecção é pormenorizado representado na Figura 1.
As características de cada ECR são apresentados na Tabela 1. O estado basal desempenho Eastern Cooperative Oncology Group para a maioria dos pacientes era entre 0 e 1. Os pacientes eram obrigados ter parâmetros de função de órgãos, coagulação e hematológicas adequados. Os pacientes foram excluídos se tivessem doença significativa cardiovascular, hipertensão não controlada, sérias feridas que não cicatrizam, grande cirurgia nos 28 dias anteriores, diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa, metástase cerebral ou doença do SNC conhecidos; se necessário hidratação parenteral ou nutrição; ou se eles estavam recebendo medicamentos específicos pensados para aumentar o risco de hemorragia.
Nós não diferenciar entre alta e todo-grade do SNC eventos isquêmicos ou hemorragia cerebral, como muito poucos estudos relatados em todos- grau ou de baixo grau (grau 1-2) CNS isquemia ou hemorragia. Todos os ensaios clínicos randomizados relatados eventos isquêmicos do SNC como alta (grau 3-5). Um ECR contaram tudo o grau hemorragias do SNC [12], e um RCT não mencionou qualquer grau [24], todos os outros ensaios clínicos randomizados relataram hemorragias do SNC como de alto grau.
Em todos os ensaios, os pacientes foram aleatoriamente designados para um grupo de controle ou bevacizumab, com dois estudos de três braços cada um com dois grupos bevacizumab-tratamento [10], [17], em que os pacientes receberam diferentes combinações. Oito estudos foram controlados com placebo, estudos duplo-cegos [8], [9], [12], [18], [21], [22], [23], [24], eo resto dos ensaios tinha controles ativos [10], [11], [14], [15], [16], [17], [19], [20], [25]. A qualidade de todos os ensaios era aceitável.
risco de eventos cerebrovasculares
Um total de 12.917 pacientes de 17 ensaios clínicos foram identificados e incluídos para análise. Entre os pacientes que foram administradas bevacizumab, a meta-análise revelou que a incidência resumo dos eventos cerebrovasculares foi de 0,5% (IC 95%, 0,3% -0,7%), como mostra a tabela 2.
as incidências observadas de eventos cerebrovasculares com bevacizumab pode ter sido influenciada por outros fatores de confusão, como a quimioterapia concomitante, doença subjacente, hipertensão, diabetes, hiperlipidemia e medicamentos. Para avaliar a contribuição particular de bevacizumab para o risco de eventos cerebrovasculares e para excluir a influência de fatores de confusão, determinou-se a RR global de eventos cerebrovasculares a partir dos ensaios clínicos randomizados em que os pacientes foram tratados com ou sem bevacizumab em combinação com terapia antineoplásica padrão concorrente.
foi realizada uma meta-análise de 16 ensaios clínicos randomizados (um julgamento não foi incluído no cálculo final do risco relativo, porque nem o controle, nem grupos bevacizumab tiveram acontecimentos cerebrovasculares). Sem heterogeneidade foi encontrada entre os estudos incluídos na análise, apesar de clara desigualdade tipo de tumor e tratamento relacionado (Figura 2). Usando um modelo de efeitos fixos, a RR global de síntese de bevacizumab versus controle foi 3,28 (IC 95%, 1,97-5,48). Assim, o bevacizumab foi encontrado para aumentar o risco de eventos cerebrovasculares significativamente.
A RR global de eventos cerebrovasculares foi calculado utilizando um modelo de efeitos fixos. As áreas dos quadrados são proporcionais aos pesos utilizados para combinar os dados. A trama diamante representa os resultados globais dos estudos incluídos. Um julgamento não foi incluído no cálculo final do risco relativo [23] porque nem a grupos bevacizumab controle nem teve eventos.
Risco de CNS isquêmicos Eventos CNS Hemorragia
Entre os pacientes que foram administrados bevacizumab, meta-análise revelou que a incidência de eventos isquémicos do sistema nervoso central foi de 0,5% (IC de 95%, 0,3% -0,7%), com a incidência mais elevada (1,9%) observada no ensaio mesotelioma maligno [18] e a incidência mais baixa (0,2%) encontrados num ensaio cancro colorrectal [17] (Tabela 2). A incidência de hemorragia do SNC foi de 0,3% (IC de 95%, 0,1% -0,5%), com a incidência mais elevada (1,4%) observada em um ensaio de glioblastoma [8] e a incidência mais baixa (0,1%) encontrados num ensaio do cancro do ovário . [25]
Usando um modelo de efeitos fixos, o RR de eventos isquêmicos do SNC foi determinada ser (IC 95%: 1,71-6,07) 3,22, em comparação com os controles (Figura 3). O RR de hemorragia do SNC foi determinado como sendo (95% CI: 1,36-6,99) 3,09 em comparação com os controlos. Portanto, o RRS de eventos isquêmicos do SNC e CNS hemorragia em pacientes que receberam bevacizumab foram 222% e 209% maior do que o tratamento controle, respectivamente. Esse achado sugere que bevacizumab aumentou significativamente o risco de eventos isquêmicos do SNC e hemorragia cerebral.
Os RR da CNS eventos isquêmicos (A) e CNS hemorragia (B) foram calculados utilizando um modelo de efeitos fixos. As áreas dos quadrados são proporcionais aos pesos utilizados para combinar os dados. A trama diamante representa os resultados globais dos estudos incluídos.
risco de eventos cerebrovasculares e tipo de tumor
Os pacientes com diferentes tumores podem estar em diferentes riscos de eventos vasculares cerebrais devido a diferenças na biologia do tumor e os tratamentos associados. Como uma análise exploratória, análise estratificada foi realizada com base na malignidade subjacente. A maior incidência de eventos cerebrovasculares foi encontrada em pacientes com mesotelioma maligno (1,9%, 95% CI 0,7-4,4), enquanto a menor incidência foi observada em pacientes com câncer de ovário (0,1%, 95% CI 0.1-0.3).
em particular, o risco relativo de eventos cerebrovasculares foi 6,42 (IC 95%, 1,76-35,57) para câncer colorretal metastático tratados com bevacizumab em comparação com o controle (Tabela 2).
eventos cerebrovasculares e bevacizumab Dose
Foi avaliado se a dose de bevacizumab está relacionada com o risco de eventos cerebrovasculares. Uma meta-análise foi realizada para calcular o RR associados com bevacizumab a 2,5 ou 5 mg /kg /semana, quando comparado com os controlos. O RR de eventos cerebrovasculares para bevacizumab em 2,5 mg /kg /semana foi de 1,96 (IC 95%, 0,76-5,06) quando se utiliza quatro ECRs incluindo 4896 pacientes. O RR de eventos cerebrovasculares a 5 mg /kg /semana foi de 3,97 (IC 95%, 2,15-7,36) quando se utiliza 12 ECRs incluindo 7809 pacientes. Esta constatação sugere que o risco de eventos cerebrovasculares com bevacizumab foi dependente da dose (figura 4).
Síntese das RRS de eventos cerebrovasculares em doentes tratados com bevacizumab em 2 · 5 mg /kg por semana (A) ou 5 mg /kg por semana (B), que foram calculados utilizando um modelo de efeitos fixos. As áreas dos quadrados são proporcionais aos pesos utilizados para combinar os dados. A trama diamante representa os resultados globais dos estudos incluídos.
viés de publicação
Nós usamos testes de Begg e Egger das para determinar a presença de viés de publicação em relação ao nosso ponto final primário (RR eventos cerebrovasculares). Os dois-atado p-valores foram 0,452 e 0,187 para Begg do e testes de Egger, respectivamente. Assim, não foi detectado nenhum viés de publicação.
Discussão
A maioria dos estudos anteriores têm-se centrado no desenvolvimento de eventos tromboembólicos arteriais, tais como embolia pulmonar e infarto do miocárdio [31], após o tratamento bevacizumab. Existe pouca informação sobre os efeitos do bevacizumab sobre a vasculatura cerebral [32]. Nosso estudo demonstrou que bevacizumab foi associado com um risco significativamente aumentado de eventos cerebrovasculares (RR, 3,28; IC 95%, 1,97-5,48), incluindo eventos isquêmicos do SNC (RR, 3,22; IC 95%, 1,71-6,07) e hemorragia CNS ( RR, 3,09; 95% CI, 1,36-6,99). O significado clínico de eventos cerebrovasculares em pacientes com câncer é evidente por causa de sua associação com morbidade e mortalidade significativas. Como bevacizumab é amplamente utilizado no tratamento do câncer de rotina e os ensaios clínicos, é importante para melhorar o diagnóstico e manejo dos efeitos colaterais vasculares cerebrais de bevacizumab. Este estudo pode ajudar médicos e pacientes a entender correctamente o risco de eventos cerebrovasculares em terapia de bevacizumab.
Mecanismos estavam envolvidos na predisposição à trombose e sangramento após a inibição da sinalização de VEGF. O VEGF não só promove a proliferação de células endoteliais mas também estimula a sobrevivência de células endoteliais. A inibição do VEGF poderia, assim, prejudicar as células endoteliais capacidade regenerativa, o que leva a trombose ou hemorragia [33]. VEGF, também desempenha um papel na protecção vascular, com efeitos nas células endoteliais mediados através dos seus anti-apoptóticos, efeitos anti-inflamatórios e pró-sobrevivência. Bevacizumab pode aumentar a expressão de citoquinas pró-inflamatórias, danificar os vasos sanguíneos no cérebro. VEGF aumenta a produção de NO e a prostaciclina e suprime vias envolvidas na activação de células endoteliais, a apoptose, e de coagulação [34]. Reduções na NO e prostaciclina pode predispor o paciente a eventos tromboembólicos. Além disso, o bevacizumab aumenta significativamente o risco de hipertensão em pacientes com cancro [35], [36]. A incidência de todos-grade hipertensão em pacientes que receberam bevacizumab é de 23,6%, e hipertensão sustentada altera permanentemente a arquitetura dos vasos sanguíneos, tornando-os estreita, rígida, deformado e desigual e, portanto, mais vulneráveis às flutuações na pressão arterial. A pressão arterial elevada contribui muito para a hemorragia cerebral.
Actualmente, a controvérsia permanece sobre se Bevacizumab aumenta o risco de eventos cerebrovasculares. A associação de bevacizumab com aumento do risco de eventos isquêmicos do SNC e hemorragia cerebral pode ter sido subestimada por meta-análises anteriores. Ranpura et ai. incluiu cinco ensaios clínicos randomizados relatando acidente vascular cerebral isquêmico de 2003 a 2010 e demonstrou que a RR de desenvolver AVC com bevacizumab foi de 1,37 (95% CI: 0,67-2,79) [5]. Carden et ai. demonstraram que, mesmo na presença de metástases cerebrais conhecidos, a terapia anti-VEGF parece ser seguro, sem episódios gravados de hemorragia intracerebral [6]. Em uma meta-análise realizada por Hapani et al. incluindo dois ensaios clínicos randomizados em 2010, a RR de hemorragia CNS com bevacizumab foi 6,01 (IC 95% 0,72-50,0) [3]. Considerou-se que a falha para detectar o risco aumentou com bevacizumab em eventos isquêmicos do SNC e hemorragia cerebral foi provavelmente devido ao número limitado de ensaios clínicos incluídos nestes análises de subgrupos.
Novos ensaios clínicos randomizados foram realizados durante os últimos anos. Foi coletado um total de 17 ensaios clínicos randomizados relatando eventos cerebrovasculares. Onze destes EACs relataram eventos isquêmicos do SNC, e oito relataram hemorragia cerebral. Nossa análise demonstrou que os riscos de eventos isquêmicos do SNC e hemorragia cerebral aumentaram mais de três vezes em doentes tratados com bevacizumab em comparação com os controles. Importantemente, o risco de eventos cerebrovasculares em pacientes com metástases do SNC que receberam bevacizumab não foi totalmente avaliada. A evidência está faltando no contexto metastático, pois os pacientes com metástases cerebrais em grande parte foram excluídos de fase II e fase III de ensaios clínicos.
Nós exploramos a relação entre a dose bevacizumab e eventos cerebrovasculares. Mostrámos que doses elevadas de bevacizumab (5 mg /kg /semana) aumentou significativamente o risco de eventos cerebrovasculares, com um RR de 3,26 (IC de 95%, 1,81-5,86) em comparação com os controlos, ao passo que uma dose baixa de bevacizumab (2,5 mg /kg /semana) não o fez, com um RR de 1,71 (IC 95%, 0,62-4,70). Este resultado sugere que o aumento do risco de eventos cerebrovasculares associadas à bevacizumab é dose-dependente.
Este estudo também mostrou que o risco de eventos cerebrovasculares com bevacizumab pode variar com o tipo de tumor. O risco aumentou significativamente em pacientes com câncer colorretal metastático que receberam bevacizumab (RR, 6,42; IC 95%, 1 · 16-35,57). Este resultado é consistente com aquela abordada em um estudo de coorte em paciente com câncer colorretal em estágio IV publicada em 2012 [37]. O maior risco de eventos cerebrovasculares observadas em pacientes com câncer colorretal metastático pode ser associado com as terapias adjuvantes que os pacientes receberam, que têm conhecidos efeitos colaterais vasculares cerebrais [14], [17]. Outra explicação possível é que o nível de VEGF era mais elevada em pacientes com mCRC em comparação com outros tipos de cancro [38]. Não há risco significativa foi encontrada para outros tipos de tumores. Em pacientes com glioblastoma, a incidência de hemorragia do SNC foi elevada (1,4%; 95% CI, 0,7% -2,2%) [8]. Cirurgia ou radioterapia podem contribuir para essa elevada incidência em pacientes com glioblastoma [39]. Para estabelecer definitivamente que bevacizumab aumenta o risco de eventos cerebrovasculares em tipos de tumores, exceto mCRC, ainda são necessários ensaios clínicos randomizados em larga escala.
Fase II ou III ensaios clínicos randomizados têm critérios de inclusão e exclusão apertados. Os pacientes foram excluídos se eles não têm parâmetros da função de órgãos, coagulação e hematológicas adequados. Portanto, os ensaios clínicos randomizados de nosso relatório raramente incluiu pacientes com hipertensão não controlada significativa linha de base ou história prévia de eventos cerebrovasculares. É concebível que a taxa de eventos cerebrovasculares poderia ser ainda maior em uma vida real com comorbidades vasculares subjacentes [2]. Para os pacientes que receberam bevacizumab, os médicos devem estar altamente vigilante para detectar quaisquer sinais de doenças cerebrovasculares. Se um evento cerebrovascular é detectada, a avaliação rápida e tratamento são necessários.
Nosso estudo teve várias limitações. Em primeiro lugar, devido ao grande número de RCTs em cada tipo de tumor foi limitado, que não determinar o tipo de tumor exacta associada com um risco significativo. Vários tipos de tumores incluiu apenas um RCT, tais como cancro da próstata, mesotelioma, cancro do pâncreas, cancro da mama e carcinoma de células renais. ECR adicionais são necessários. Em segundo lugar, todos os estudos foram realizados em diversas instituições, e a capacidade de detectar eventos cerebrovasculares pode variar entre estas instituições, o que poderia resultar em um potencial viés de gravar eventos adversos. A incidência de eventos cerebrovasculares mostraram heterogeneidade significativa entre os estudos incluídos. Cálculo usando o modelo de efeitos aleatórios para a estimativa de incidência pode minimizar este problema. Os RR relatados por todos os estudos eram notavelmente não-heterogêneo. Em terceiro lugar, esta foi uma meta-análise realizada a nível do estudo e fatores de confusão e fatores de risco específicos a nível paciente poderia, portanto, ser avaliadas e incorporadas na análise. variação substancial existe entre estes estudos devido à seleção de pacientes (doença localizada no julgamento de Allegra e doença metastática em outros estudos), tipo de tumor, fase de julgamento, e tratamento concomitante. Finalmente, pode haver um potencial viés de tempo de observação, porque bevacizumab é frequentemente associada com sobrevivência prolongada livre de progressão.
Em conclusão, nosso estudo indica que o romance bevacizumab agente anti-angiogênico está associado a um risco significativamente aumentado de eventos cerebrovasculares, incluindo ambos os eventos isquêmicos do SNC e hemorragia cerebral, em doentes com cancro submetidos a quimioterapia concomitante. O risco pode variar com o tipo de tumor, com riscos mais elevados observados em pacientes com câncer colorretal metastático. O risco foi aumentado em doentes que receberam doses mais elevadas de bevacizumab. Futuros estudos são recomendados para investigar a redução de risco.
Informações de Apoio
Tabela S1.
do Instituto Nacional do Câncer comuns critérios de terminologia versões 1-3 para eventos cerebrovasculares
doi:. 10.1371 /journal.pone.0102484.s001
(DOC)
Checklist S1.
PRISMA 2009 Checklist
doi:. 10.1371 /journal.pone.0102484.s002
(DOC)