Abstract

Alto grau de câncer de ovário seroso (HGSOC) representa a maioria dos cânceres de ovário e contas a maior proporção de mortes pela doença. A detecção oportuna de baixo HGSOC volume deve ser a meta de todos os estudos de rastreio. No entanto, numerosos ultra-som transvaginal (TVU) estudos populacionais baseados em detecção destinados a detectar a doença de baixo volume não produziram taxas de mortalidade reduzidas. A invalidação quantitativa da TVU como uma estratégia eficaz de triagem HGSOC é um próximo passo necessário. Aqui, propomos um modelo matemático para uma explicação quantitativa sobre a falha reportada do rastreio TVU para melhorar a detecção HGSOC baixo volume e survival.We geral desenvolver um romance

in silico

avaliação matemática da eficácia de um regime de monitorização unimodal TVU como uma estratégia destinada a detectar HGSOC baixo volume nos casos de câncer positivos, definidos como casos em que o início da primeira célula maligna já ocorreu. Nossos resultados mostram que a janela mediana de duração do intervalo oportunidade para monitoramento TVU e detecção HGSOC é de aproximadamente 1,76 anos. Isso não se traduz em níveis de mortalidade reduzidas ou melhorou a precisão da detecção em um

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coorte em várias frequências de monitorização TVU ou sensibilidades de detecção. Nós demonstramos que mesmo um, unimodal protocolo de monitoramento TVU semestral deverá falhar HGSOC detectável. Por fim, descobrimos que cerca de 50% das curvas de crescimento HGSOC simulados nunca chegar ao limiar de detecção da linha de base, e que, em média, 5-7 pouco frequente, a taxa de limitar as alterações estocásticos nos parâmetros de crescimento estão associadas a atingir limiares detectabilidade HGSOC e mortalidade, respectivamente . Concentrando-se em um tumor maligno pouco estudada na comunidade oncologia matemática, o nosso modelo capta a evolução dinâmica, temporal da progressão HGSOC. Nosso modelo matemático é consistente com relatos de casos recentes e estudos prospectivos populacionais de rastreio TVU, e fornece suporte a recomendação empírica contra o rastreio HGSOC frequente

Citação:. Botesteanu DA, Lee JM, Levy D (2016) Modelagem Dinâmica de High-Grade Serous Ovarian Cancer Progressão de Triagem Ultra-sonografia transvaginal-base e detecção precoce. PLoS ONE 11 (6): e0156661. doi: 10.1371 /journal.pone.0156661

editor: Natalia L. Komarova, Universidade da Califórnia, Irvine, Estados Unidos

Recebido: 05 de abril de 2016; Aceito: 17 de maio de 2016; Publicação: 03 de junho de 2016

Este é um artigo de acesso aberto, livre de todos os direitos autorais e pode ser livremente reproduzido, distribuído, transmitido, modificado, construído em cima, ou de outra maneira usado por qualquer pessoa para qualquer finalidade lícita. O trabalho é feito disponível sob a dedicação de domínio público da Creative Commons CC0

Data Availability:. Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de informação de apoio

Financiamento:. O trabalho foi apoiado pela Programa de Pesquisa intramural dos Institutos Nacionais de Saúde, Centro de Pesquisa do Câncer, National Cancer Institute como parte de uma doação de sementes do UMD-NCI Parceria de Tecnologia Câncer. O trabalho de DL foi apoiado em parte pela John Simon Guggenheim Memorial Foundation. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

O câncer de ovário é uma doença relativamente rara, representando 2,6% de todos os novos casos de câncer em mulheres nos Estados Unidos [1]. No entanto, o câncer de ovário é o câncer ginecológico mais fatal, com taxa de sobrevida global de aproximadamente 35% de cinco anos; em 2015, estima-se que 21,290 novos casos de cancro do ovário com uma estimativa de 14,180 mortes relacionadas a esta doença irá ocorrer [2]. A incapacidade de detectar, estágio inicial do câncer de ovário agressiva tem implicações substanciais para as taxas de sobrevida após o diagnóstico baixas relatadas. Este é, possivelmente, em parte, devido à história natural do câncer de ovário, uma vez que a maioria das mulheres com doença localizada apresentam sintomas vagos, como dor pélvica ou abdominal, inchaço abdominal, urgência urinária ou frequência e saciedade precoce [3]. A caracterização morfomolecular recentemente proposta de cancros do ovário ressalta a importância da separação clara entre os vários subtipos de câncer de ovário em relação ao futuro adequada segmentação terapêutica [4]; nele, é relatado que cancros do ovário epiteliais são responsáveis ​​por 85-90% dos cancros do ovário, com um subconjunto de cancros epiteliais de ovário, câncer de ovário seroso de alto grau (HGSOCs) que representam quase 70% de todos os casos de cancro do ovário.

Focando HGSOC, características clínicas da sua progressão antes da detecção são difíceis de observar. Apenas cerca de 15% de HGSOC são unicamente localizada para os tubos de falópio ovário ou no momento do diagnóstico [1, 5] e cerca de 35% do que se pensa ser uma massa maligna é realmente uma massa benigna anexiais [6]. Além disso, o ambiente normal tubo-ovariano é considerado como temporalmente heterogêneo em ambas as fases pré e pós-menopausa com respeito a flutuações hormonais, fator de crescimento e reativa

O

2 espécies, fazendo uma partida de homeostase saudável difícil observar [7]. HGSOC causalidade, iniciação e duração do seu estágio de pré-diagnóstico continuam a ser difíceis de estudar

in vivo

ou estimativa de

in vitro

.

As estratégias existentes de exames de despistagem para outro câncer tipos, incluindo próstata, cólon, mama e cancro do colo do útero, levantar a questão de saber se HGSOC é passível de estratégias de rastreamento semelhantes. Emergentes insights sobre a progressão da doença de HGSOC sugerem que a detecção precoce de volume baixo estágio avançado, em vez de grande volume HGSOC fase inicial, pode ser um objetivo mais clinicamente acionáveis ​​de estudos de rastreio, uma vez que cinco anos as taxas de sobrevivência relativa para câncer em estágio avançado no momento do diagnóstico são significativamente menor do que para os cancros do estágio precoce aquando do diagnóstico [2, 3, 5, 6, 8-10]. Além disso, HGSOC não segue um continuum patológico claramente distinguível de neoplasia em comparação com, por exemplo, os subtipos de câncer de mama, intestino ou câncer cervical [6, 11], e detectar HGSOC em sua fase não específica fase inicial continua sendo um desafio [5, 10 , 12]. Estas descobertas são especialmente relevantes quando se avalia a eficácia da ultra-sonografia transvaginal (TVU) à base de detecção HGSOC, como TVU representa uma parte integrante de todos os principais ensaios de rastreio do cancro do ovário relatados, apesar das suas limitações bem reconhecidas (por exemplo, doença bilateral, ou múltipla disseminação focos por toda a cavidade peritoneal) [13]. TVU é preciso na detecção de anomalias no volume ovariano e morfologia, mas é menos confiável para diferenciar lesões benignas de tumores malignos [7, 8, 14-18]. Como resultado, se HGSOC constitui um alvo válido para o rastreio do cancro do ovário permanece sem resposta e altamente controversa com relação a qualquer geral de risco ou mulheres altas genético de risco, como a linha germinal

BRCA1

e

BRCA2

portadores da mutação, ou mulheres com história familiar significativa de mama ou câncer de ovário.

até agora, a evidência de um benefício da mortalidade continua a escapar triagem HGSOC. Diversos estudos avaliaram a eficácia da despistagem TVU uni ou multi-modal em populações de risco geral e seu impacto sobre o benefício da mortalidade por vários histológicos de câncer de ovário [14-16, 19, 20]. Por exemplo, em coortes de mulheres compreendendo elevados genético de risco, as estratégias de rastreio convencionais multimodais falhou para detectar microscópicas, os volumes dos tumores HGSOC fase inicial [21-23]. Na próstata, pulmão, colo e Screening Trial cancro do ovário (PLCO), simultânea TVU e CA-125 triagem em uma população de risco geral das mulheres não reduzir as taxas gerais de mortalidade, em comparação com um grupo ofereceu seus cuidados médicos habituais [14, 15]. Este estudo randomizado controlado demonstrou que os resultados de triagem anormais levou a procedimentos cirúrgicos desnecessários realizados em mulheres falso-positivo, uma proporção significativa de que posteriormente experimentou sérias complicações. Mais recentemente, os dados do Reino Unido Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS), o maior estudo de triagem nunca tal realizados até à data, ressaltou o fracasso de exames TVU unimodal para melhorar a detecção do câncer de ovário e de taxas de sobrevida global [8, 24]. O estudo, que compreende de 202,638 mulheres gerais de risco, demonstrou que a triagem multimodal incluindo série de testes TVU e nível de CA125 rendeu uma taxa de redução de mortalidade de 15% em comparação com um 0% não screening coorte taxa de redução da mortalidade de triagem ou 11% unimodal baseado em TVU sobre 0- 14 anos de acompanhamento. Por último, a Task Force EU Preventive Services (USPSTF) reconfirmou recentemente a sua anterior recomendação contra o rastreio do cancro do ovário em mulheres assintomáticas, sem mutações genéticas conhecidas que aumentam o risco de cancro do ovário [25].

Uma grande variedade de matemática modelos de cancro e crescimento tumoral existem, por exemplo, [26-29], no entanto, poucas investigações têm se preocupado com qualquer um dos subtipos de câncer de ovário. modelos matemáticos atuais abordar crescimento primário de ovário tumor de câncer [30-32], sequenciamento de cirurgia e quimioterapia [33-35] ou características ideais de biomarcadores [36], mas existem dados limitados sobre os subtipos de câncer de ovário e os correspondentes modelagem matemática de sua cinética de crescimento. Embora estes modelos têm como objectivo reproduzir dinâmica HGSOC, HGSOC carcinogénese está limitado a ser modelada como um processo de crescimento exponencial ou logística [30, 31, 36]. Além disso, os esforços matemáticos existentes realizados no sentido de modelar carcinogênese ovariana ou estimar a eficácia de triagem estratégias não fazer corretamente em toda para a considerável heterogeneidade inter-paciente na iniciação malignidade e progressão. Por último, nenhum dos modelos existentes inclui um mecanismo potencial que se correlaciona com o

in vitro

cessação temporária do crescimento do tumor, ou fornece uma avaliação quantitativa da viabilidade da sua monitorização TVU freqüente com relação a HGSOC detecção de baixo volume e sobrevivência global. É precisamente esta ausência de inferências a partir de modelos matemáticos sobre a progressão HGSOC que motivou este estudo de estratégias de detecção baseados em TVU.

Aqui, propomos um romance

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modelo matemático que fornece uma quantitativa explicação por trás da falha reportada de TVU para melhorar HGSOC detecção de baixo volume e taxas de sobrevida global. Desenvolvemos uma avaliação matemática da eficácia de um regime unimodal monitoramento TVU como uma estratégia destinada a detectar HGSOCs de baixo volume em casos de câncer positivos, definidos como casos nos quais a criação da primeira célula maligna HGSOC já ocorreu. Nosso modelo captura a evolução dinâmica, temporal do crescimento HGSOC e progressão, e fornece estimativas quantitativas de parâmetros clínicos de outra maneira desconhecidos, tais como a duração da fase de pré-diagnóstico de HGSOC e a janela rastreio de duração do intervalo oportunidade.

Métodos

Nós desenvolvemos um

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Modeling framework cinética de crescimento HGSOC incipientes matemáticos em um cenário sem tratamento, sujeitos a flutuações heterogêneos estocásticos. Aqui, nós nos referimos a um HGSOC tratada como uma doença maligna detectada radiograficamente, clinicamente assintomáticos, sem tratamento, em que ainda não foi realizada /administrada nenhuma cirurgia e /ou outras terapias sistémicas. Inspirado por um modelo numérico estocástico do crescimento do cancro da mama [37], seguimos uma abordagem semelhante ao modelo da história natural HGSOC e progressão até detectabilidade TVU clínica. A principal característica deste modelo incorporado no presente trabalho envolve progressão HGSOC modelagem como cinética de crescimento Gompertziano que é ainda caracterizado por pouco frequentes, alterações estocásticos limitação de velocidade nos parâmetros de crescimento.

estimativa de taxa de crescimento HGSOC

para estimar um limite inferior para as taxas de crescimento HGSOC iniciais, foram identificados no estudo de triagem baseada em TVU existente com o maior coorte de pacientes com câncer ovariano [17]. Neste estudo, os dados referentes aos volumes ovarianos foram obtidos a partir de 13.963 pacientes que foram submetidos a exames anuais TVU de 1 a 11 anos. Nós definimos aumento ovariano anormal como dois desvios padrão acima do volume normal do ovário em mulheres pré e pós-menopausa, veja [38]. Com base em observações 58,673 volume ovariano, o limite superior para o volume normal do ovário nele foi encontrado para ser 20 cm

3 para pré e 10 cm

3 para mulheres na pós-menopausa [38]. A menopausa é definida como ocorrendo 12 meses após o último ciclo menstrual da mulher e confirmada por folículo-estimulante níveis hormonais 40 UI /L [39]. Nós posteriormente assumir que qualquer volume de tumor HGSOC maior do que a diferença entre os dois valores limiares pré-definido (isto é, 10 cm

3) representaria um achado TVU suspeito, e subsequentemente ser diagnosticado como um caso HGSOC radiograficamente detectável. Os pontos de dados ilustrados na figura 1 representam estimado limites inferiores para as taxas iniciais HGSOC usado para inicializar o nosso modelo. Eles correspondem a 9 achados clínicos HGSOC relatados com base em exames TVU das regiões ovarianos anexiais disponíveis 12 meses ou menos antes da hora de diagnóstico pré-operatório do tumor maligno [40]. Os casos relatados não mostraram anormalidades volume ovariano aparentes 2 a 12 meses antes do diagnóstico TVU. Notamos que, tanto quanto é do nosso conhecimento, estes resultados representam os únicos dados temporais disponíveis na progressão da anteriormente oculto, detectada radiograficamente HGSOCs.

relatados medições bi-dimensionais de 9 incidental, anteriormente tamanhos dos tumores não detectados HGSOC (comprimento, largura) foram convertidos em um, uma medição dimensional ponderado (ou seja, o raio esférico): raio ponderada, em que

um

e

b Quais são os raios dos eixos maiores e menores de um elipsóide, respectivamente.

r representa o raio

ponderada dos tamanhos dos tumores HGSOC relatados (como derivado a partir da Tabela 1, em [40]). Para calcular os volumes de tumor inicial HGSOC, assumimos tumores para ser esférica e calcular o seu volume de acordo com a fórmula. Assumimos volumes ovarianos normais tinham 20 cm

3 para a pré e 10 cm

3 para as mulheres pós-menopáusicas relatados no quadro 1 do [37]. Nós estimamos os limites inferiores para as taxas de crescimento HGSOC iniciais de acordo com a seguinte fórmula:, onde

T

representa o número de dias entre o calendário do controlo TVU anterior, não suspeito e o diagnóstico de malignidade, convertido a partir de o número de meses correspondente a cada caso do paciente como relatado em [40] (taxa de crescimento médio HGSOC inicial = 0,0133 dias

-1, intervalo = 0,0014-0,0448). Cada ponto traçado (número do processo, estimados limite inferior para a taxa de crescimento inicial) corresponde ao número do processo (3-11) apresentados na Tabela 1 de [40].

HGSOC crescimento curva tempo é medido a partir do início da primeira célula maligna até que o tempo necessário para atingir o limiar de detecção TVU linha de base, ou até que o volume inicial do tumor com risco de vida é atingido. Aqui, assumimos que o, o limiar de detecção mínimo da linha de base TVU para um caso de câncer positivo é de 10 cm

3 (equivalente a 10

10 células, ou para um diâmetro tumor HGSOC 2.673 cm esférica. Da mesma forma, seguimos o definição do volume do tumor HGSOC tratada com risco de vida a ser 10

3 cm

3 (equivalente a 10

12 células, ou a um diâmetro do tumor esférica 12.407 cm), tal como publicado anteriormente [41]. a dois limiares pode ser ajustado se técnicas de diagnóstico mais sensíveis são desenvolvidos, ou se são utilizados valores de volume de tumor HGSOC tratada com risco de vida diferentes. assumimos a conversão de número em volume da célula para ser 1 cm

3 = 1 cc = 10 células

9 HGSOC [42]. os limiares de base foram escolhidos para estimar limites inferiores conservadoras para o momento do diagnóstico e tempo de alcançar as distribuições de volume de tumor de risco de vida. Aqui TVU, definimos o

janela de oportunidade

intervalo como a diferença entre os dois limiares com base nas curvas de crescimento que atingem ambas as extremidades.

equações Modelando

Nós usamos o modelo de cinética de crescimento HGSOC incipiente para estudar o calendário de HGSOC iniciação relativa a alcançar TVU detecção e os tamanhos de volume de tumor tratados com risco de vida, como definido acima, e suas implicações posteriores sobre protocolos de monitoramento TVU. Nós optar por usar ‘monitoramento TVU “a terminologia em vez de’ TVU triagem”, como este último seria um termo mais apropriado para uma estratégia de detecção focada em uma coorte de câncer negativo, geral ou de alto risco mulheres saudáveis ​​de outra forma assintomática [ ,,,0],18], em oposição a uma pré-selecionado, tendenciosa

in silico

coorte câncer positivo, para o qual o primeiro termo é mais apropriado.

um ponto final do estudo principal para este modelo foi HGSOC mortalidade -específica, especificamente o número de

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curvas de crescimento HGSOC que seriam perdidas, mesmo sob monitoramento TVU frequente. Para este fim, foi desenvolvido um esquema matemático modelar o crescimento do volume HGSOC não tratada incipiente, a fim de satisfazer a dois propósitos: um, para simular a história natural da doença maligna, e dois, para quantificar a relação entre TVU frequência de monitorização e detecção de tempo de um não -vida ameaçadora volume de HGSOC.

para obter uma estimativa temporal do comportamento de crescimento eficaz de uma curva de crescimento HGSOC simulado, deixamos N (t) é o volume total do tumor HGSOC, ou seja, o número de células HGSOC localizado no local do tumor primário (por exemplo, um dos ovários, ou as trompas de falópio), no tempo t. N

0 representa o pré-diagnóstico contagem de células HGSOC inicial, definido como 1 por conveniência computacional e tempo t é medido desde o início da primeira célula maligna. Se deixarmos que k

crescimento representam a taxa de crescimento HGSOC inicial constante e k

decadência descrever a taxa de saturação do crescimento, em que ambos os parâmetros têm a dimensão de tempo inverso (por exemplo, no nosso caso, o dia

-1), o crescimento do tumor modelagem função Gompertz pode ser expressa como (1) o N normalizada (t) satisfaz, assim, a seguinte equação diferencial: (2) a capacidade de carga N (∞) = N

∞ é assumido ser finito e diferente de zero. Daqui resulta que k

decaimento 0, e que. Para encontrar o ponto de inflexão de N (t), que é N

i (T

i), que requirei.e., A derivada da mudança na taxa de crescimento HGSOC é definido como 0. Uma vez que N (t ) 0 finita para T, em seguida, (3) (4)

Neste caso, a carga de células tumorais são capazes de superar a sua dimensão no ponto de inflexão por um factor de e. O ponto de inflexão representa um ponto de viragem na dinâmica quando a tendência de crescimento observada começa a desacelerar. No entanto, enquanto a equação de Gompertz descreve uma taxa de crescimento dependente da densidade, que não leva em conta eventuais irregularidades estocásticos, por exemplo, padrões de crescimento passo a passo, veja também [37]; tais planaltos Gompertziano temporária (ou seja, a cessação do crescimento do tumor) podem ser correlacionadas, como relatado

in vitro

, com dormência tumor em esferóides de câncer de ovário [43, 44], linhas celulares de cancro do ovário humano [45, 46], ou

in vivo

com xenoenxertos de tumores implantados em ratos [45], e pode estar associada com dormência em não tratada HGSOC, indetectável. A taxa de crescimento constante pode não ser viável para a progressão do modelo. Para este fim, através da incorporação de saltos raros, mas relativamente grandes no k taxa de saturação de crescimento

decadência, supomos que o crescimento HGSOC desacelera devido a condições ambientais adversas (por exemplo,

O

2 presença reativa, esgotamento de nutrientes). A cinética do crescimento tumoral irregulares ilustrado nas nossas contas modelo para a heterogeneidade observada na progressão da HGSOCs clínicos [47] e destaca as histórias naturais HGSOC diferencial que levam a resultados ou apresentações clínicas idênticas (por exemplo, ver o número de casos (4) e (11) relatado na Tabela 1 de [40]). A cinética do crescimento tumoral neste ato representada poderia, assim, ser fenomenologicamente válida tanto

in vivo

e

in vitro

.

premissas de modelagem

Nós assumimos o início do primeira célula maligna HGSOC ocorre por vezes durante anos antes da menopausa e, assim, aumentam o tempo em intervalos de 28 dias (o comprimento médio de um ciclo menstrual [48]) para um número total de 460 ciclos menstruais, a duração média cumulativa de um ciclo menstrual vida . Vamos definir o k inicial

decaimento a ser inicial. Variando este parâmetro inicial não renderia substancialmente diferentes valores medianos ou intervalo para os cerca de cdf de. Em seguida, implementar as mudanças na taxa de saturação de crescimento inicial, k

decadência, de uma forma em duas etapas. Em primeiro lugar, nós geramos uma série α ~ ln N (10

-2, 25 ⋅ 10

-2), que é log-normalmente distribuídos com média = 10

-2, variância = 25 x 10

-2, e range = ,0094-,150 (0,01 probabilidade média de mudança em cada período de 28 dias, ou 26% de probabilidade de mudança de 2 anos). Aqui, α refere-se à probabilidade de mudança aleatória em k

decadência. A fim de implementar estimativas conservadoras para o α variável aleatória clinicamente oculto, nós escolhemos uma função de distribuição de probabilidade assimétrica, desviada para direita. Em segundo lugar, verificar se α é menor do que um número gerado aleatoriamente entre 0 e 1. Se for esse o caso, em seguida, gerar um segundo número aleatório entre 0 e 1 e calcular o k atualizados

decadência como (5) Em seguida, permitir que o número de células HGSOC, N (t), a seguir a lei crescimento Gompertziano até que a probabilidade de uma alteração aleatória em K

deterioração ocorre de novo, o que leva a uma outra actualização.

Dada uma realização fixado capacidade, variando quer k

crescimento ou k

decadência faz pouca diferença qualitativa a partir de uma perspectiva matemática; Portanto, podemos inferir que modificar qualquer um dos parâmetros produz efeitos qualitativos semelhantes. Do ponto de vista molecular, que escolheu para se concentrar em mudanças na taxa inicial de saturação crescimento HGSOC, k

decadência, uma vez que estes, mudanças de limitação de velocidade raras poderia ser associada, em parte, com as diversas (epi) alterações genéticas em genes supressores de tumor e /ou alterações nos genes envolvidos no ADN vias de reparação de danos. A redução da taxa de saturação do crescimento, k

decadência, da carga de células tumorais HGSOC o programa aumenta a capacidade HGSOC condução de corrente, de forma estocástica. Mudanças sejam implementadas, o que significa que uma vez que um salto estocástica em

k

decadência

ocorre, as células proliferam de acordo com a lei de crescimento de Gompertz-type recém-atualizado. tempo de simulação continua até o limite de volume de tumor não tratada HGSOC risco de vida é atingido (por exemplo, correspondente a 10 células

12 HGSOC), ou até 38,5 anos desde o início da primeira célula HGSOC tenham passado. Se a respectiva curva de crescimento HGSOC atinge TVU detecção, calculamos o tempo desde o início da primeira célula HGSOC até a detecção clínica é atingido. Da mesma forma, calculamos o tempo até que o volume do tumor HGSOC risco de vida clínico é alcançado se a respectiva curva de crescimento HGSOC atinge esse estágio. Para uma curva de crescimento individual, a inicial

k

crescimento

é uniformemente amostrados a partir dos valores ilustrados na figura 1. Os cálculos são realizados para

n = 1000

simulado curvas de crescimento. Um fluxograma do modelo computacional é mostrado na Fig Um ficheiro em S1. As definições e os pressupostos utilizados ao longo da implementação do modelo de carcinogénese, crescimento e progressão HGSOC são fornecidos nas Tabelas 1 e 2, respectivamente.

Resultados

simulação do modelo de HGSOC

in silico

curvas de crescimento

com base nos achados clínicos HGSOC relatados em [40] mediante exames TVU 12 meses ou menos antes do tempo de diagnóstico da neoplasia, calculamos uma taxa de crescimento inicial HSGOC mediana de k

crescimento = 0,0133 dias

-1 (intervalo = 0,0014-0,0448). Os pontos de dados ilustrados na figura 1 representam estimado limites inferiores para as taxas iniciais HGSOC usado para inicializar o nosso modelo. Cinco curvas de crescimento representativos gerados pelo modelo HGSOC em nossa coorte câncer positivo simulada são ilustrados na figura 2. A mesma linha de base conjunto de parâmetros e célula-número em volume e tumorais diâmetros foram utilizados conversões (Tabelas A-B em arquivo S1) . Ao incorporar raros, mas relativamente grandes saltos no k taxa de saturação de crescimento

decadência, que ilustram como um volume HGSOC cresce em padrões graduais e não pode aumentar em quantidade relativamente grande de tempo (Figura 2), ao contrário de exibindo uma duplicação constante Tempo. Esta abordagem também nos permite gerar uma distribuição de histórias naturais HGSOC pré-clínicos heterogêneos em um

in silico

coorte câncer positivo. Estatísticas gerados a partir de uma simulação representativa do modelo de crescimento e a progressão HGSOC usando

N = 1000 curvas de crescimento

HGSOC estão indicados no quadro B em Ficheiro S1. Nesse sentido, os dados gerados ilustrar o tempo necessário para atingir a linha de base de volume HGSOC TVU-detectável de 10 cm

3, o volume de linha de base de risco de vida tumoral de 10

3 cm

3, e a janela de oportunidade duração do intervalo. O número de curvas de crescimento HGSOC que nunca chegar ao limiar da linha de base detectabilidade TVU (oculto), ou o limiar de risco de vida (sucumbiu) também são aí relatadas. resultados subseqüentes relatados a seguir são baseadas no mesmo cálculo, que produziu os dados gerados na Tabela B no Arquivo S1.

Esta simulação amostra do modelo de progressão HGSOC ilustrando cinco curvas de crescimento e progressão representativos é gerada utilizando o mesmo parâmetro de linha de base conjunto descrito nas Tabelas AB em S1. Cada uma das curvas de crescimento representativos é uma realização independente do modelo de crescimento HGSOC estocástica e progressão, inicializado com o mesmo conjunto de valores de parâmetros. Valores a linha de base TVU detecção e limite de tumor tratada com risco de vida são como publicado anteriormente. Nesta simulação representativa, duas curvas atingir o limiar de detecção (inferior linha sólida) em 16,4 e 31,2 anos, respectivamente, e o volume do tumor limiar de risco de vida (linha contínua superior) em 19,3 e 32,6 anos, respectivamente. A janela calculada de duração do intervalo oportunidade é, portanto, de 2,9 e 1,4 anos, respectivamente. Uma curva atinge apenas o limiar de detecção, de 35,0 anos, e duas curvas permanecem abaixo de ambos os limiares. O tempo é medido desde o início da primeira célula HGSOC. As curvas são classificadas a partir da esquerda para a direita. Note-se que a probabilidade de que uma mudança aleatória na k

decadência ocorre é independente de a capacidade de transporte de corrente for atingido ou não.

Número de HGSOC eventos carcinogênicas que levam ao crescimento HGSOC e progressão

resultados computacionais indicam que para as curvas de crescimento HGSOC 491 amostras que atingem o limiar de detecção de linha de base TVU, o número de eventos pouco frequentes, limitação de velocidade associadas a mudanças na taxa de saturação de crescimento inicial, k

cárie é de cerca de 7 ( mediana = 7, mode = 6, range = 3-10, Fig 3A). Curiosamente, para esta simulação representativo, o número de eventos necessários modo foi de 5, e o máximo registado de tais eventos foi de 10. Note-se também a heterogeneidade substancial do número de eventos necessários para levar a um volume de tumor HGSOC TVU-detectável. Da mesma forma, para os 418 curvas de crescimento que atingem o limite de volume de tumor de risco de vida da linha de base, o número de eventos de limitação de taxa associadas a mudanças na taxa de saturação de crescimento inicial, k

decadência, está em torno de 7 (mediana = mode = 7 , gama = 4-10, Fig 3B), e o máximo registado de tais eventos foi de 10. Note-se novamente a heterogeneidade substancial do número de eventos necessários para levar a, um volume tumoral não tratada HGSOC com risco de vida desde o início do primeiro célula maligna. Um ou dois

eventos em extras são necessários para que um volume tumoral HGSOC detectável para se tornar fatal.

Em uma simulação representativa do modelo de geração de 1000 o crescimento HGSOC inicialmente clinicamente ocultos câncer positiva as curvas (a) curvas de crescimento de amostra 491 HGSOC progredir para atingir o limite de detectabilidade e (B) 418 atingir o volume máximo de risco de vida. (A) Nós registramos a frequência de eventos limitante da taxa associadas a mudanças na taxa de saturação de crescimento inicial, k

decadência fora das

n = 491

curvas de crescimento. Para esta simulação representativa, o modo e a mediana número de tais acontecimentos são 5, e 7, respectivamente. (B) Nós registramos o número de eventos de limitação de taxa associadas a mudanças na taxa de saturação de crescimento inicial, curvas k

decaimento, fora do

n = 418

crescimento. Para esta simulação representativa, o modo e a média do número de tais acontecimentos são sete, e sete, respectivamente. Um número máximo de 10 eventos associados a mudanças na taxa de saturação de crescimento inicial, k

decadência, é gravado em ambos os painéis.

Estimar a janela de duração do intervalo oportunidade

para produzir estimativas da duração das fases de pré e pós-diagnóstico de HGSOC, relatamos os intervalos gerados de valor (mediana, intervalo), com valores medianos dos tempos necessários para alcançar limiar de detecção TVU linha de base, volume inicial do tumor com risco de vida, e a janela de duração do intervalo de oportunidades; nós escolhemos para relatar valores medianos como a média foi de uma estatística mais robusta em comparação com a média em todas as simulações do modelo da amostra, e, portanto, constitui um descritor mais precisa da dinâmica das populações HGSOC câncer positiva agregados. As funções cumulativas empíricos gerados pelo modelo de distribuição (CDF ‘s) para atingir o limiar de detecção de linha de base, o volume inicial do tumor com risco de vida e da janela de intervalo de comprimento oportunidade são relatados na figura 4A-4D. Para esta simulação representativa, um total de 498 curvas de crescimento atingir o limiar de detecção de linha de base TVU (mediana = 26,7 anos, intervalo = 4,52-38,5), um total de 418 curvas de crescimento atingir o limite de volume do tumor com risco de vida da linha de base (mediana = 27,65 anos , range = 7,28-38,6), e um total de 418 curvas de crescimento alcançar ambos os limites, e estão portanto incluídos na janela de oportunidade computação intervalo de comprimento e estimativa cdf (mediana = 1,76 anos, intervalo = 0,3-14, Fig 4C). Como uma alternativa à figura 4C, que ilustram na Fig 4D a fracção de radiograficamente detectado, curvas de crescimento HGSOC livre de tratamento que progridem para o volume máximo de risco de vida é ilustrado. O aumento do número de curvas de crescimento HGSOC simulados (

n 1000).

Não produz substancialmente diferentes valores medianos ou intervalo para os cerca de cdf de

funções de distribuição cumulativas empíricos para (A) tempo até linha de base TVU limiar de detecção é alcançada (TD); (B) o tempo até que o volume do tumor com risco de vida é atingido (TLV); (C) a janela de comprimento de intervalo de oportunidade; (D) a fracção de radiograficamente detectados casos, HGSOC livre de tratamento que progressivamente atingir o limiar de risco de vida a partir do tempo limite de detecção da linha de base.