Abstract
Fundo
O papilomavírus humano (HPV) é considerado a principal causa de câncer cervical (CC), mas um número de mulheres infectadas não desenvolvem lesões invasivas, sugerindo o papel da susceptibilidade genética e co-fatores ambientais para surto de câncer. transferases glutationa S- (GST) são enzimas multifuncionais que desempenham um papel fundamental na desintoxicação de variedades de ambos os produtos endógenos de estresse oxidativo e carcinógenos exógenos.
Métodos
MEDLINE, EMBASE e Cochrane bases de dados foram pesquisados. Foram incluídos todos os estudos que avaliaram a associação entre os polimorfismos GSTM1 e câncer cervical. rácio reunidas as probabilidades (OR) e intervalo de confiança de 95% (IC) foram calculados utilizando o modelo fixo, ou de efeitos aleatórios.
Resultados
Um total de 23 estudos de caso-controle foram incluídos no meta-análise. O resultado global mostrou que a associação entre GSTM1 genótipo nulo e risco de câncer cervical foi estatisticamente significativa (OR = 1,56; IC 95%, 1,39-1,75). Análises de subgrupos foram realizadas com base na etnia, tabagismo e infecção pelo HPV. Nossos resultados mostraram que fumantes com genótipo nulo GSTM1 apresentaram maior risco de câncer cervical (OR IC = 2,27, 95%, 1,46-3,54). Para a estratificação étnica, aumento significativo do risco de null GSTM1 genótipo foi encontrada na população chinesa e indiana, mas nenhum aumento no risco em outra população foi encontrado.
Conclusões
Nesta meta-análise forneceu evidência forte que o genótipo GSTM1 está associada com o desenvolvimento de CC, especialmente em populações chinesa e indiana. infecção tabagismo e HPV modificou a associação entre o genótipo nulo GSTM1 e CC
Citation:. Zhen S, Hu CM, Bian LH (2013) glutationa S-transferase Polimorfismo interações com status de fumar e infecção por HPV em colo do útero Risco de Câncer : Uma Meta-Análise Baseada em Evidências. PLoS ONE 8 (12): e83497. doi: 10.1371 /journal.pone.0083497
editor: William B. Coleman, University of North Carolina School of Medicine, Estados Unidos da América
Recebido: 05 de setembro de 2013; Aceito: 04 de novembro de 2013; Publicação: 31 de dezembro de 2013
Direitos de autor: © 2013 Zhen et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Os autores não têm financiamento ou apoio ao relatório
Conflito de interesses:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
o câncer cervical (CC) é o segundo mais comum. malignidade ginecológica do mundo ea sétima neoplasia mais frequente geral [1]. Geralmente, mais de 85% da carga global ocorre em países em desenvolvimento, em que CC é responsável por 15% de todos os cânceres femininos. regiões de alto risco incluem oriental e ocidental da África, África do Sul, América do Sul e África Médio. As taxas de incidência são os mais baixos na Ásia Ocidental e na América do Norte. As taxas de incidência diferentes em diferentes áreas indicam que fatores genéticos e ambientais desempenham um papel no desenvolvimento de CC
De acordo com vários estudos epidemiológicos e biológicos, vírus do papiloma humano (HPV) é o evento etiológico dominante no desenvolvimento de CC.; no entanto, é insuficiente, como um agente causador, porque esse vírus também é detectado a uma certa frequência entre as mulheres que estão citologicamente normais, e CC ocorre em apenas uma fracção de mulheres infectadas por HPV. Os recursos adicionais do hospedeiro, incluindo um histórico ativo sexual, função imune enfraquecido, e tabagismo, foram confirmados como fatores de risco para CC [2]. Entre estes factores, fumar está associado a um risco significativamente maior, e os seus efeitos, que são melhoradas por interacção com a infecção pelo HPV [3], mas parece ser independente do estado sócio-económico e comportamento sexual [4], são dose-dependente [3] . Na verdade, cancerígenas fumo do cigarro, os hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (HAP), e o benzo (α) pireno foram detectados no muco cervical dos fumadores, enquanto os aductos de ADN específica por carcinogénico fumo de cigarro (por exemplo, NNK) foram encontradas nas células epiteliais do colo do útero de fumantes de cigarro [5]. Estes resultados sugerem que o fumo do tabaco pode aumentar o risco de aparecimento do tumor e a persistência da infecção virai. Por isso, os estudos moleculares identificaram os produtos dos genes polimórficos que estão associadas com o metabolismo de pró-carcinogéneo fumo do tabaco e, portanto, pode determinar a predisposição para CC.
Estudos anteriores demonstraram que as variações genéticas na glutationa-S-transferases (GSTs) afectar fase II enzimas de desintoxicação humanas envolvidas na desintoxicação de várias espécies reactivas exógenos e endógenos [6]. GSTs citosólicos desempenhar um papel na conjugação de glutationa para os produtos de peroxidação de lípidos endógenos e desintoxicação de tabaco electrófilos aflatoxina carcinogénico associado de fumo e HAP. O modo de acção de GSTs é pensado para envolver a activação de enzimas de desintoxicação e simultânea e GST poderiam afectar a modulação de espécies reactivas que formam adutos de DNA e causar mutações somáticas [7]. Assim, vários estudos identificaram uma associação entre polimorfismos genéticos de GSTs e o risco de desenvolvimento de câncer.
GSTM1 facilita a excreção de uma ampla gama de substâncias cancerígenas, espécies reativas de oxigênio e agentes quimioterapêuticos com uma variedade de especificidades de substrato . Sua variante alélica * 0 (alelo nulo) caus7es completamente uma falta de actividade enzimática para ligar substratos genotóxicos, tais como epóxidos e derivados de aflatoxina HAP [8]. Muitos estudos epidemiológicos têm avaliado GSTM1 eo risco de CC em diferentes populações; no entanto, os resultados têm sido inconsistentes [9], [10]. Embora alguns meta-análises sobre polimorfismos do gene e CC foram realizados, ao nosso conhecimento, não há interações gene-ambiente têm sido exploradas, especialmente em relação HPV. Queríamos investigar se alguns polimorfismos GST poderia influenciar o risco de desenvolvimento de CC em uma coorte de mulheres infectadas pelo HPV, isoladamente ou em combinação com um hábito de fumar. Portanto, realizamos uma meta-análise sobre o efeito dos polimorfismos do gene GSTM1 sobre o risco CC e explorar a interação gene-ambiente no que diz respeito ao risco de CC.
Materiais e Métodos
Este meta- a análise foi conduzida de acordo com os itens de relatório preferido para orientações [11] revisões sistemáticas e meta-análises (PRISMA). Um protocolo pré-especificado que incluiu a fontes de dados, estratégia de pesquisa, critérios de inclusão /exclusão para os artigos, e métodos de análise foi desenvolvido antes do início do estudo.
Critérios de selecção e estratégia de busca
Seguimos o Meta-análise de estudos observacionais em Epidemiologia (ALCE) [12]. Uma busca sistemática foi conduzida pelos autores (Z.S. e H.C.M). A identificação de estudos relevantes foi conduzido em uma pesquisa dos bancos de dados Cochrane, PubMed, Medline e EMBASE até junho de 2013, utilizando os seguintes termos, sem qualquer restrição de linguagem. Os termos de pesquisa foram “câncer do colo do útero”, “tumor do colo do útero”, “neoplasia cervical”, “adenocarcinoma do colo do útero”, “câncer do colo uterino”, “CC”, “glutationa-S-transferase”, “GST”, “GSTM”, “polimorfismo”, “polimorfismos” e “variante”. A estratégia de pesquisa PubMed é mostrado na (figura 1). As referências de todos os artigos elegíveis foram verificados para outros artigos relevantes
critérios
inclusão /exclusão
A inclusão critérios foram os seguintes:. Estudos caso-controle que investigaram a associação entre GSTM1 . eo risco de CC e os estudos que apresentaram dados originais e os números de genótipos nulos GSTM1 entre os casos e controles
os critérios de exclusão incluíram o seguinte: publicações duplicadas; relatórios de casos; dados insuficientes para construir uma tabela de 2 × 2 do resultado do teste; lesões pré-cancerosas incluídos entre os casos; falta de um grupo controle; e resumos, comentários, palestras e revisão documentações classe.
Extração de dados e qualidade de avaliação
Os dados extraídos de cada estudo incluiu os autores, ano de publicação, país de origem, com idades médias de casos e controles, número de genótipos GSTM1 nulos entre os casos e controles, e as OR ajustadas dos estudos selecionados. Os fumantes foram definidos como aqueles com uma vida história de fumar mais de 100 cigarros e que tinham fumado continuamente por pelo menos 1 ano até o momento do diagnóstico; não-fumantes foram definidos como aqueles que nunca haviam fumado. Os 2 × 2 mesas foram reconstruídos. Dois autores (Z.S. e H.C.M.) avaliaram independentemente os artigos de acordo com os critérios de inclusão /exclusão e referiu-se Autor Correspondente (B.L.H.) em caso de desacordo. Quando os dados importantes não foram fornecidos, os autores em contato com os autores do artigo via e-mail
A qualidade do estudo foi avaliada de acordo com a ferramenta revisto para a avaliação de estudos de acurácia diagnóstica (QUADAS-2 de qualidade;. Uma descrição é mostrado na Tabela 1) [13] e as normas para a comunicação de ferramenta de diagnóstico precisão (STARD) [14]. Cada item foi marcado como um “sim”, “não”, ou “incerto” se não havia informação suficiente para fazer um julgamento preciso.
A análise estatística
A análise dos dados foi realizada usando Review Manager (versão 5.0) e software STATA (versão 11, StataCorp LP, College Station, TX, EUA) .A associação entre os polimorfismos do gene GSTM1 e CC foi estimada pelo cálculo do odds ratio agrupados (OR) com intervalo de confiança de 95% (CIs). RUP foram utilizados para analisar os resultados e seus correspondentes ICs de 95% foram estimados. heterogeneidade cross-estudo foi estimada utilizando o I
2 estatística e Q-estatística [15]. A meta-análise foi realizada utilizando os efeitos aleatórios ou métodos modelo de efeitos fixos, com base nas estimativas de efeito agrupados na presença (p 0,1 e eu
2 50%) ou ausência (p 0,1 e eu
2 50%) de heterogeneidade [16]. Uma avaliação do potencial de viés de publicação foi estimada através da construção de parcelas de funil para a inspeção visual e teste de assimetria regressão de Egger [17]. Os estudos foram classificados em subgrupos com base na etnia, a infecção por HPV e tabagismo.
Resultados
Características e avaliação dos estudos incluídos qualidade
Um diagrama de fluxo da seleção estudo processo é mostrado na Figura 2. A literatura de pesquisa identificou 171 estudos potencialmente relevantes; Destes, 91 foram excluídos após a triagem dos títulos e resumos. Os estudos de texto completo foram recuperados para uma avaliação pormenorizada. Cinquenta e sete foram excluídos por várias razões (26 estudos não envolveu CC, não 18did envolvem polimorfismos, 5 não incluem controles, 4 foram realizados em populações que se sobrepõem, e 4 foram artigos de revisão). Finalmente, 23 estudos de caso-controle [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28] , [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40] foram incluídos na GSTM1 genótipo meta-análise (2343 casos e 2662 controles). A meta-análise incluiu estudos da China, Índia, Japão, Coréia, Itália, EUA, Grécia, Brasil, Turquia e Tailândia. As características dos estudos incluídos na meta-análise são apresentados na Tabela 2. Os resultados da avaliação QUADAS-2 dos estudos incluídos são mostrados na Figura 3.
(Esquerda: Proporção de estudos com preocupações baixas ou altas, ou pouco claras sobre a aplicabilidade; Direita:.. Proporção de estudos com baixo, alto ou pouco claras risco de viés)
síntese de dados e meta-análise
o enredo da floresta da meta-análise GSTM1 é mostrado na Figura 4. a heterogeneidade foi observada nos estudos GSTM1 (p 0,001, eu
2 = 67% para GSTM1) e, portanto, um modelo de efeitos aleatórios foi usava. O resultado global mostrou que o alelo nulo GSTM1 foi relacionado a um risco aumentado de CC (OR = 1,56; IC 95%, 1,39-1,75).
análises de subgrupos foram realizadas de acordo com a história de tabagismo, etnia e status de infecção pelo HPV. Os resultados mostraram que os fumantes tinham um risco aumentado de CC (OR = 2,27; IC 95%, 1,46-3,54), enquanto nenhum aumento significativo do risco foi observado em não-fumantes (Figura 5). Após a estratificação, a heterogeneidade diminuiu significativamente (P = 0,229, eu
2 = 28,9% para não-fumantes e P = 0,734, eu
2 = 0% para os fumantes). Na estratificação etnia, um aumento moderadamente significativa no risco foi associado com o nulo GSTM1 genótipo em chinês (OR = 2,51; IC 95%, 1,73-3,65) e populações indígenas (OR = 2,07; 95% CI, 1,49-2,88), mas o risco observado em outras populações não foi significativa (Figura 6). No estado de estratificação de infecção por HPV, os resultados mostraram que a infecção por HPV foi associada com o risco de CC (OR = 22,51; IC de 95%, 16,27-31,15; I
2 = 61,8%, P = 0,023; Figura 7).
heterogeneidade avaliação
significativa heterogeneidade cross-estudo foi presente tanto no geral e análises de subgrupos. Nós exploramos várias fontes possíveis de essa heterogeneidade cross-estudo, como a etnia, a fonte de amostra de DNA genotipagem, tamanho da amostra, e índice de qualidade. No entanto, nenhuma destas variáveis pode explicar a heterogeneidade, o que poderia ter sido causado pelo número limitado de estudos incluídos. Independentemente do desenho valor de p, etnia e estudo foram pensados para desempenhar papéis importantes. Em seguida, nós filtrado 3 estudos (população americana e desenho do estudo é de base populacional) e obteve um I
2of 0%. Mais estudos são necessários para confirmar os papéis de etnia e desenho do estudo no que diz respeito à heterogeneidade.
Discussão
Apesar CC estar entre os cancros mais comuns em todo o mundo, a etiologia ainda não foi claramente compreendido. Os estudos atuais e relacionados mostram que o genótipo GST nulo está associada a um aumento da incidência de câncer. Além disso, as GSTs também desempenhar um papel modulador importante na indução de enzimas e outras proteínas envolvidas em funções celulares, tais como a reparação do ADN [41]. A relação entre os polimorfismos do gene GST e CC foi investigado em vários estudos. No entanto, a associação entre essas variáveis tem sido controverso, e as discrepâncias poderia ter sido devido a números de amostra limitada e diferenças étnicas. Nossa meta-análise mostrou um possível papel para GSTM1, que interage com tabagismo e estado de infecção pelo HPV, na promoção do desenvolvimento CC; também o risco de CC foi estatisticamente significativa em populações chinesas e indianas, mas não em outra população, indicando que estas diferenças na suscetibilidade ao câncer variou de acordo com a etnia. Além disso, os dados mostraram que a frequência do GSTM1 genótipo alelo nulo foi maior nas populações americanas e japonesas que em populações chinesas e indianas, sugerindo que os efeitos variados do genótipo pode ser atribuída a diferenças no estilo de vida, nutrição, fatores ambientais, e fatores genéticos.
o tabagismo, o que diminui a capacidade de limpar infecções oncogênicos, foi encontrado para ser um fator de risco independente de CC [42]. Jee et ai. [43] relataram que nunca fumantes com o GSTP1 A /A (alelo variante, homozigoto) genótipo tiveram um risco aumentado de CC invasiva. Porque a maioria das mulheres nesta região raramente fumam, a exposição ao fumo é passiva; este tipo de exposição foi encontrado para aumentar o risco de CC. Uma associação significativa foi encontrada entre CC e tabagismo passivo, mas não ativa o tabagismo [44] estudo .O nosso mostraram que componentes do tabaco são modificados por enzimas metabólicas e pode promover o crescimento celular maligno. O modo de ação ocorre através da ativação e desintoxicação de substâncias cancerígenas do tabaco; portanto, pode-se esperar polimorfismos GST a afectar o risco de desenvolvimento de câncer entre os fumantes. A ausência de actividade de GST, que é causada por uma deleção herdada da GST, foi relatado para aumentar o risco de vários cancros relacionados com o tabaco. Nós, portanto, a hipótese de que o tabagismo eo genótipo GST pode influenciar de forma sinérgica desenvolvimento CC. Nosso estudo mostrou que o nulo GSTM1 genótipo pode aumentar o risco CC entre os fumantes, proporcionando assim uma forte evidência de uma associação entre GSTs e risco de CC.
Em décadas anteriores, algumas meta-análises que investigaram a associação entre GST polimorfismos e CC descobriu que esta associação é, no entanto, afectada por uma limitação importante [45]. Por exemplo, o estudo não conseguiu realizar uma análise de subgrupo, segundo as principais determinações ambientais, tais como o estado da infecção pelo HPV.
A nossa meta-análise incluiu algumas limitações. Em primeiro lugar, a heterogeneidade foi um grande problema nesta meta-análise. Nós exploramos várias possíveis fontes de heterogeneidade, incluindo o tamanho da amostra e fonte de DNA. No entanto, não conseguimos encontrar uma razão clara, indicando que uma forma conservadora deve ser adotada na interpretação dos resultados. Em segundo lugar, algumas fontes de controle foram de base populacional [46], enquanto outros eram de base hospitalar; estas últimas são mais propensas a polarização do que os da primeira. Finalmente, o tamanho da amostra relatados na literatura ainda é relativamente pequeno e pode não fornecer energia suficiente para estimar a associação entre o nulo GSTM1 eo risco CC.
Em conclusão, esta meta-análise fornecida forte evidência de que o GSTM1 genótipo está associado com o desenvolvimento de CC, especialmente em populações chinesas e indianas. Fumar e infecção pelo HPV modificou a associação entre o nulo GSTM1 genótipo e CC. Estudos com grandes amostras devem ser realizados para confirmar esta conclusão. Além disso, outros estudos que investigam os efeitos das interações gene-ambiente sobre o risco de CC são obrigatórios.
Informações de Apoio
Checklist S1. .
PRISMA lista
doi: 10.1371 /journal.pone.0083497.s001
(PDF)
Checklist S2.
PRISMA Diagrama de Fluxo
doi:. 10.1371 /journal.pone.0083497.s002
(PDF)