Abstract
Objectivo
Para investigar a associação de expressão SOX2 no tumor com características clínicas e sobrevivência de carcinoma de pulmão pequenas células não-(NSCLC) pacientes.
métodos
Publicações avaliando as características clínicas e significado prognóstico da SOX2 em NSCLC foram identificados até Maio de 2013. Uma meta-análise de estudos elegíveis foi realizada utilizando métodos estatísticos padrão para esclarecer a associação entre a expressão SOX2 e estes parâmetros clínicos .
resultados
Um total de oito estudos preencheram os critérios de inclusão. A análise destes dados mostraram que a expressão SOX2 foi positivamente associado com a histologia escamoso, (em pool ou CI = 5,26, 95%: 1,08-25,6,
P
= 0,040). Ao mesmo tempo, nós também descobriram que a expressão SOX2 foi positivamente associado com a sobrevida global (agrupada HR = 0,65, 95% CI: 0,47-0,89,
P
= 0,007, random-efeito).
Conclusões
expressão SOX2 no tumor é um biomarcador de prognóstico positivo candidato para pacientes com NSCLC
Citation:. Chen Y, Huang Y, Huang Y, Chen J, Wang S, Zhou J (2013) O prognóstico valor de Expressão SOX2 em Non-Small Cell Lung Cancer: a Meta-Analysis. PLoS ONE 8 (8): e71140. doi: 10.1371 /journal.pone.0071140
editor: Xiaoping Miao, MOE chave do Laboratório de Ambiente e Saúde, Escola de Saúde Pública, Tongji Medical College, Huazhong Universidade de Ciência e Tecnologia, China
Recebido: 21 de maio de 2013; Aceito: 02 de julho de 2013; Publicação: 19 de agosto de 2013
Direitos de autor: © 2013 Chen et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. A investigação apoiada pela National Natural Science Foundation da China (# 30.930.080, # 81161120537, e # 81001231), a Fundação de Ciência Natural da província de Jiangsu (# BK2012840), a Fundação de Pós-Doutorado Ciência da China (# 20100481165), Undergraduates Práticas e Inovação Projecto de Formação de Jiangsu Higher Education Institutes (# 2012JSSPITP1021), ea prioridade Academic Programa de Desenvolvimento das Instituições de Ensino Superior Jiangsu (Saúde Pública e Medicina preventiva). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
o cancro do pulmão (LC) é o câncer mais comumente diagnosticado, bem como a principal causa de morte por câncer em todo o mundo [1]. Os principais tipos de LC são o carcinoma de células pequenas do pulmão (SCLC) e carcinoma do pulmão de células não pequenas (NSCLC). Entre todos os casos de LC, NSCLC é responsável por aproximadamente 85% [2]. Apesar de melhorias diagnósticos e terapêuticos significativos foram feitos para NSCLC, o prognóstico é ainda abaixo do ideal, com uma taxa de sobrevivência de cinco anos total inferior a 15% [3]. Os avanços recentes têm fornecido idéias provocantes na biologia do NSCLC que pode resultar na descoberta de marcadores biológicos, que são urgentemente necessárias para orientação sobre vigilância pós-operatória e as decisões terapêuticas [4].
SRY (sex região determinante Y) -Box 2, também conhecida como SOX2, é um dos factores de transcrição importantes que controlam as propriedades únicas de células estaminais auto-renovação e pluripotência [5], [6] e desempenham um papel crítico inmaintaining o fenótipo de células estaminais, como em cancro células [7] – [9]. A sobre-expressão de SOX2 em células NSCLC estimula a migração celular e o crescimento independente de ancoragem, enquanto SOX2 knockdown prejudica o crescimento das células [10] – [12]. Recentemente, um número de estudos relataram a contribuição de SOX2 a tumorigénese e itscorrelation com a progressão clínica de vários tipos de tumores, incluindo cancro da mama humano [13], cancro rectal [14], o cancro da próstata [15] e NSCLC [16], [17]. amplificação do gene SOX2 é frequentemente sobre-regulada em NSCLC [18], [19] e está associada com mau prognóstico [17], mas recentemente os resultados mostram que altos níveis de SOX2 prever melhor resultado em NSCLC [16]. Esses resultados conflitantes sobre a detecção, características patológicas clínicos e progressão da expressão positiva SOX2 pode indicar pouca disponibilidade de amostras, resultando em variações no significado clínico dos resultados e da necessidade de análise global. Considerando o papel putativo da SOX2 no prognóstico e previsão de resultados em NSCLC, uma meta-análise foi realizada para determinar a associação entre SOX2 e características clínicas e patológicas comuns de NSCLC.
Materiais e Métodos
publicação pesquisa
a base de dados electrónica do PubMed foi procurado estudos que investigaram a associação de parâmetros clínico e prognóstico com SOX2 expressionin NSCLC para ser incluído na presente meta-análise até 14 de maio de 2013. os termos de pesquisa foram “câncer de pulmão” e “SOX2”. Os estudos publicados que foram incluídos nesta meta-análise deve seguir os seguintes critérios: (1) o tipo histológico dos tumores foi de NSCLC; (2) que avaliou a relação entre a expressão SOX2 e características clínico-patológicas e /ou sobrevivência; e os papéis revisto apenas cheia de pares foram publicados como textos completos. Não houve limitações sobre a linguagem, nem sobre o número de pacientes. Quando vários grupos NSCLC foram utilizados para validar os mesmos resultados em um papel, grupos usando os mesmos métodos de detecção foram fundidas como um grupo. Publicações re-utilizando conjuntos de dados da mesma população, o artigo com mais detalhes extraídos foi incluído. Estudos que não cumpriam os critérios de inclusão foram excluídos.
Os dados de extração
Dois revisores verificados todos os estudos potencialmente relevantes de forma independente para minimizar o viés e melhorar a confiabilidade. As seguintes características foram extraídas de estudos elegíveis: nome do primeiro autor, nome da revista, ano de publicação, tamanho da amostra, método de ensaio, o valor de cut-off, idade, sexo, tabagismo, tipo histológico, diferenciação, metástases em linfonodos, estágio , bem como a sobrevivência relacionada-expressão. No caso de o prognóstico só foi representada graficamente como a curva Kaplan-Meier, o software Graph GetData digitalizador 2,24 (https://getdata-graph-digitizer.com/) e software de RH digitalizador Engauge 4.0 foram aplicados para digitalizar e extrair os dados. Resumidamente, salvar a curva de Kaplan-Meier como um gráfico andopen o gráfico no software GetData Graph Digitizer 2,24 e Engauge digitador 4.0, em seguida, definir a escala (sistema de coordenadas) e, finalmente, digitalizar os pontos de curva de Kaplan-Meier manualmente.
a análise estatística
Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando Stata /sE 10.0 para Windows (Stata Corporation, College Station, TX, EUA). estimativas combinadas de odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC) foram utilizados para estimar a associação entre a expressão SOX2 e os parâmetros clínicos de NSCLC, incluindo idade, sexo, tabagismo, tipo histológico, diferenciação, metastasisas nódulos linfáticos bem como fase. estimativas combinadas de taxas de risco (HR) com a sua IC 95% foram utilizados para estimar a associação entre a expressão SOX2 e desfecho sobrevivência do NSCLC. A heterogeneidade estatística dentro dos estudos foi testada com o Q-teste baseado qui-quadrado (
P Art 0,10) e eu
2 (I
2 50%, sem heterogeneidade), fixa foi utilizado modelo de efeitos. Caso contrário, foi utilizado o modelo de efeitos aleatórios. Para explorar a possível heterogeneidade entre os diferentes estudos, as variáveis importantes da população, tipo histológico e tamanho da amostra foram examinados em um modelo de meta-regressão. A variação entre-estudo (τ
2) foi usada para quantificar o grau de heterogeneidade entre os estudos, e a percentagem de τ
2 foi utilizado para demonstrar a extensão da heterogeneidade das características explicado [20]. Evidência de viés de publicação foi analisada por Egger de e teste de Begg, o viés de publicação potencial foi considerada significativa com
P
. 0,05
Resultados
Descrição de estudos
Pesquisa combinada no PubMed sobre o termos “câncer de pulmão” e “SOX2” recuperados 68 hits, e quando excluindo experiências com animais, estudos não-relacionados-NSCLC, artigos não-originais, ou a falta de dados sobre a associação de SOX2 com características clínico-patológicas e /ou sobrevida global e repetidas dados da mesma população [21], [22], apenas 8 publicações preencheram os critérios de inclusão para a presente análise (Figura 1). Dois destes estudos não havia informação sobre a sobrevivência e seguir-se e, portanto, não pode ser utilizado para a análise de sobrevivência. Os tamanhos das amostras variou de 44 a 758 pacientes. Expressão de SOX2 foi avaliada por imuno-histoquimica (IHC) em quatro estudos, reacção em cadeia da polimerase em tempo real quantitativa (qPCR), em dois estudos, hibridação in situ fluorescente (FISH) de tecido e ensaio de imunofluorescência (IF) em um papel, respectivamente. O resumo detalhado dos parâmetros dos estudos incluídos é mostrada na Tabela 1.
Correlação de expressão SOX2 com características clinicopatológicas
Os principais resultados da meta-análise são resumidos na Tabela 2. em alguns estudos apresentados dados sobre características clinicopatológicas não poderia ser extraída e únicos parâmetros estavam presentes em 3 trabalhos, foi realizado o meta-análise. Não houve correlação entre a expressão SOX2 e os parâmetros clínico, tais como idade, sexo, tabagismo, andstage linfonodo metástases. No entanto, a expressão SOX2 foi positivamente correlacionada com carcinomas de células escamosas (SCC) em comparação com adenocarcinomas (ADC) (em pool ou CI = 5,26, 95%: 1,08-25,6,
P
= 0,040)
impacto da expressão SOX2 na sobrevida global de NSCLC
os diferentes resultados obtidos em estudos anteriores sobre o impacto da expressão SOX2 na sobrevida global. Uma vez que em alguns trabalhos, a associação da expressão de SOX2 com a sobrevivência global dos doentes com NSCLC foi calculada em diferentes subgrupos, tais como os que estão divididos por sexo em LM Sholl2010 [17], e a expressão SOX2 dividido por nenhuma amplificação de baixa e alta, em T. Wilbertz12011 [23], o grupo com mais população foi selecionado para avaliação de RH. Além disso, ambos de dois estudos independentes em V. Velcheti (2013) [16] foram seleccionados para posterior análise de RH em pool, devido às amostras recrutados a partir de diferentes países. As taxas de sobrevida global acumulativas de pacientes com NSCLC SOX2-positivos e SOX2-negativos foram de 36% (282/789) e 26% (115/447), respectivamente. O HR agrupada de a sobrevida global foi de 0,65 (95% CI: ,47-0,89,
P
= 0,007,-efeito aleatório, Figura 2), com um I
2 de 68,4%
.
Teste para heterogeneidade
Houve heterogeneidade significativa para a avaliação da histologia (I
2 = 93,6%) e avaliação de sobrevivência (I
2 = 68,4%). Em seguida, avaliou-se a fonte de heterogeneidade de aditivo por modelo população (Asian contra os outros), tipo histológico (SCC vs ADC vs. tanto SCC e ADC) eo tamanho da amostra ( 100 vs. 100). Para a histologia, observou-se que a população (
χ
2 = 44,96, df = 1,
P Art 0,001) eo tamanho da amostra (26,56, 1, 0,001) contribuíram para grande heterogeneidade. Para a sobrevivência, tipo histológico (12,36, 2, 0,002), mas não população (0,25, 1, 0,619) ou o tamanho da amostra (1,22, 1, 0,268) foram encontrados para contribuir para a heterogeneidade substancial. Além disso, o entre-estudo variância estimada (τ
2) foi utilizado para quantificar o grau de heterogeneidade entre os estudos de análise de meta-regressão. Mostrou-se que o tamanho da população e a amostra poderia explicar 75,5% do τ
2 para a avaliação histológica, e typecould histológica explicar 80,2% do τ
2 para a avaliação da sobrevivência.
analisa Sensibilidade
também realizamos análises de sensibilidade para avaliar a estabilidade dos resultados. Os nossos resultados mostraram que a heterogeneidade para exame histológico foi efectivamente diminuída pela exclusão do estudo de T. Wilbertz12011 [23] (I
2 = 69,3%), mas a reunidas ou não foi significativamente influenciada. Para a sobrevivência, mudamos um estudo independente pela LM Sholl2010 [17], a heterogeneidade foi efetivamente diminuiu (I
2 = 31,6%), mas os HRwas pool não efetivamente influenciado, que sugeriu que os resultados desta meta-análise são estáveis.
o viés de publicação
plot funil de Begg com pseudo limites de confiança de 95% e teste de Egger foram realizados para estimar o viés de publicação da literatura incluído (Figura 3). O teste de de Begg e Egger não revelou qualquer evidência de assimetria óbvia na meta-análise global de todos os estudos.
Discussão
NSCLC é a principal causa de morte por câncer, com um total taxa de sobrevivência de cinco anos de menos de 15% [1], [3]. Novos marcadores biológicos de NSCLC carcinogênese pode fornecer um importante progresso no processo de tomada de decisão clínica [4]. evidências emergentes sugerem moléculas funcionais envolvidas no controlo do ciclo celular, a reparação do ADN, a proliferação, a apoptose que podem modular a resposta à quimioterapia à base de platina e servir biomarcadores como promissores para a quimioterapia individualizada e prognóstico de doentes com NSCLC [24] – [27].
expressão
SOX2 desempenha um papel crítico de controlo incell ciclo, DNA danos resposta e de longo prazo auto-renovação em células-tronco neurais [28], [29]. Além disso, vários estudos e os nossos dados identificaram que a expressão SOX2 correlacionada com a tumorigénese, quimiorresistência, e a manutenção do fenótipo de células-tronco como em células cancerosas [7] – [9], [30]. Recentemente, foi relatado que a expressão SOX2 pode servir como um biomarcador promissora no prognóstico do NSCLC [7], [16] – [18], [21], [23], [31], [32], no entanto, estes resultados foram contraditórios. Portanto, a presente meta-análise, é uma abordagem quantitativa para integrar estatisticamente e analisar a associação entre a expressão SOX2 e as características clinicopatológicas NSCLC e sobrevida global.
Os resultados recentes mostram que SOX2 é mais frequentemente SCC-se-regulatedin de ADC pacientes [7], [16], [23], que foi concordantes com a nossa meta-análise que a expressão SOX2 foi positivamente associado com SCC comparação com ADC. Embora SOX2 sobre-expressão foi relatado para associar com menor grau do tumor, o tamanho do tumor menor e menor probabilidade de invasão e metástase [23] e status anterior e tabagismo atual [7], aqui nossos resultados mostraram que a expressão positiva SOX2 não se correlacionou com estes os parâmetros clínico. Simultaneamente, os relatórios também indicam que a amplificação SOX2 e sobre-expressão tem associação significativa, não significativa e contraditório com o resultado em NSCLC [16], [23], [31]. Por exemplo, SOX2 sobre-expressão foi recentemente relatado para beassociated com melhor resultado no CEC [23], mas com mau resultado na ADC fase pulmonar precoce [17]. Nossos resultados constatou que, apesar da histologia, expressão elevada SOX2 foi um biomarcador de prognóstico positivo. Esta conclusão foi apoiada pela noção de Velcheti et al. que a expressão associação SOX2 a melhor sobrevida é independente do tipo histológico [16].
Esta revisão sistemática tem algumas limitações. Em primeiro lugar, o número de estudos incluídos, bem como os doentes com NSCLC incluídos em cada estudo, é relativamente pequena. Em segundo lugar, embora nenhuma heterogeneidade significativa entre os estudos foi detectado em nosso estudo, não poderíamos totalmente negligência potencial heterogeneidade. A análise de subgrupo e meta-regressão foram utilizados para avaliar as fontes de heterogeneidade. Quando estes estudos movido, a heterogeneidade foi diminuído, mas os resultados agrupados não foram influenciados, sugeriu que estes dados são estáveis. Em terceiro lugar, os métodos utilizados para a avaliação do nível de expressão SOX2 em doentes com NSCLC diferiu entre estes estudos. Além disso, houve algumas diferenças entre estes estudos em valores de corte de definição dos espécimes como expressão SOX2 positiva ou de amplificação. Os novos estudos com valores mesmos de corte devem ser recrutados e combinado para posterior avaliação. Além disso, o valor de corte seria obtido através de modelos estatísticos, tais como análise de operador receptor characteristic (ROC), a área sob thecurve (AUC) a diferentes valores de corte para o tempo de sobrevivência foi calculada, o que foi usado nos nossos estudos anteriores [33] , [34]. Portanto, são necessários estudos adicionais com os maiores tamanhos de amostra, de alta qualidade e origem étnica diferente para fazer uma conclusão mais definitiva.
Em resumo, a nossa meta-análise mostrou que a expressão SOX2 não se correlacionou com os parâmetros clínico, exceto para histologia. Simultaneamente, SOX2 superexpressão previu uma sobrevivência betteroverall apesar da histologia. Portanto, é apropriado considerar a expressão SOX2 como um biomarcador de prognóstico promissor para pacientes com NSCLC. Estudos prospectivos relativos expressão SOX2 com cirurgia, quimioterapia e biológicos em NSCLC são garantidos.
Agradecimentos
Os autores agradecem ao Dr. Oluf Dimitri ROE (Universidade Norueguesa de Ciência e Tecnologia) para análise crítica e linguagem edição do manuscrito.