Abstract
Introdução
Os pacientes com câncer diferenciado da tiróide ( DTC) são tratados com (perto tireoidectomia -total) seguido por ablação do remanescente. Optimal radioiodine-131 (
131I) absorção é conseguido através da retenção da hormona da tiróide (THW), pré-tratamento com recombinante Tireotropina humano Hormônio Estimulador (rhTSH) é uma alternativa. Seis estudos randomizados foram publicados comparando THW e rhTSH, porém a comparação é difícil porque uma definição uniforme de sucesso da ablação está faltando. Usando uma definição estrita, foi realizado um estudo observacional com o objetivo de determinar a eficácia de rhTSH como preparação para a ablação do remanescente.
Pacientes e métodos
pacientes adultos DTC com, estágio do tumor T1b para T3, Nx , N0 e N1, M0 foram incluídos em um estudo observacional prospectivo multicêntrico com um design totalmente seqüencial, utilizando uma regra de parada. Todos os pacientes receberam ablação do remanescente com
131I utilizando rhTSH. sucesso ablação foi definida como ausência de absorção visível no leito da tiróide originais em um rhTSH estimulado 150 MBq
toda 131I varredura do corpo (WBS) 9 meses após a ablação do remanescente, ou nenhuma captação visível no leito da tiróide originais em um WBS pós terapêutico quando uma segunda dose elevada era necessário.
resultados
Depois de uma análise provisória dos primeiros 8 pacientes, a taxa de falha foi estimada em 69% (90% de intervalo de confiança (IC) 20-86% ) ea inclusão de novos pacientes teve que ser interrompido. análise final resultou em um sucesso da ablação em 11 dos 17 pacientes (65%, 95% IC 38-86%).
Conclusão
De acordo com este estudo, a eficácia do rhTSH no preparação de terapia de ablação
131I é inferior, quando se usa uma definição estrita de sucesso da ablação. A atual falta de acordo quanto à definição de ablação do remanescente bem sucedida, faz a comparação entre diferentes estratégias de ablação difícil. Nossos resultados apontam para a necessidade de um consenso internacional sobre a definição de sucesso da ablação, não só no cuidado do paciente de rotina, mas também por razões científicas.
registo julgamento
Registro de Estudos Dutch NTR2395
Citation: van der Horst-Schrivers ANA, Sluiter WJ, Muller Kobold AC, Wolffenbuttel BHR, Plukker JTM, Bisschop PH, et al. (2015) recombinante TSH Stimulated Remnant Ablação terapia no câncer da tireóide: A taxa de sucesso depende da definição da ablação Sucesso-um estudo observacional. PLoS ONE 10 (3): e0120184. doi: 10.1371 /journal.pone.0120184
Editor do Academic: Peyman Björklund, Universidade de Uppsala, na Suécia
Recebido: 09 de setembro de 2014; Aceito: 02 de fevereiro de 2015; Publicação: 20 de março de 2015
Direitos de autor: © 2015 van der Horst-Schrivers et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel
Financiamento:. Este trabalho foi apoiado pela Genzyme Corporation. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:. Em nome de todos os autores, os autores gostaria de afirmar que este estudo recebeu financiamento a partir de uma fonte comercial da Genzyme Corporation: este dinheiro foi utilizada apenas para executar o estudo e não para o uso pessoal de qualquer dos autores. Este financiamento não altera a adesão dos autores para PLoS ONE políticas de dados e materiais de compartilhamento. Nenhuma outra interesses concorrentes existe por qualquer um dos autores que possam ter comprometido a objectividade ou a validade da pesquisa, análises ou interpretações no manuscrito atual.
Introdução
Os pacientes com câncer diferenciado da tiróide ( DTC) são tratados inicialmente com (quase) tireoidectomia -total seguido na maioria dos casos por radio-iodo-131 (
131I) terapia ( ‘ablação do remanescente’) [1,2]. O objetivo da ablação do remanescente é eliminar o tecido normal remanescente da tireóide e para destruir células tumorais radioiodine-ávido; eliminando assim as fontes benignas de tireoglobulina (Tg) e baixando a taxa de recorrência do tumor. Optimal
captação de 131I é conseguido através da suspensão da terapia da hormona da tiróide (THW), uma prática que induz hipotireoidismo, levando a uma taxa de diminuição da depuração renal de estimulação administrada
131I e uma prolongada Tireotropina Estimulante hormonal (TSH) [3] . Com a introdução de TSH recombinante humana (rh), Thyrogen®, Genzyme Therapeutics), ablação do remanescente após pré-tratamento com rhTSH durante eutiroidianas tem sido proposto como uma alternativa ao THW. Usando rhTSH evita o desenvolvimento de sintomas resultantes de hipotireoidismo, mantém a qualidade de vida e atinge uma menor radiação de corpo inteiro, em comparação com a preparação com THW [4,5].
Seis estudos randomizados foram publicados comparando TWH e rhTSH estimulado a ablação do remanescente, com taxas de sucesso diferentes que variam entre 70 e 94% (Tabela 1) [5-10]. Vários desses estudos, no entanto, eram de fraca potência, porque o objectivo primário não foi ablação sucesso. A grande diferença nos resultados entre os estudos pode ser explicada por vários factores, tais como a inclusão de pacientes de diferentes categorias de risco, as diferenças na extensão da cirurgia primária e a utilização de diferentes definições de ablação sucesso [11].
Devido aos dados conflitantes sobre as possíveis vantagens e desvantagens e a eficácia da estimulação rhTSH em caso de sucesso da ablação, foi realizado um estudo observacional com o objetivo de confirmar a eficácia do uso do rhTSH como preparação para a ablação do remanescente. Nós definimos a ablação bem sucedida como nenhuma captação visível no seu conjunto posterior exame do corpo (WBS) [12]. O objectivo secundário foi determinar o sucesso de ablação com base na determinação adicional Tg. Foi utilizado um desenho do estudo observacional utilizando análise sequencial contínua, conforme descrito anteriormente e por razões de segurança nós definimos regras para a interrupção da ocorrência de insuficiência ablação [13].
Pacientes e Métodos
Objectivo do estudo
Este foi um estudo observacional prospectivo multicêntrico com um design totalmente sequencial (ver análise estatística). O objetivo foi avaliar a taxa de sucesso de
terapia de ablação com 131I usando estimulação rhTSH. Considerou-se uma taxa de falhas de 10% aceitável, em comparação com o fracasso anteriormente descrito em pacientes DTC após ablação do remanescente utilizando THW [14-16].
O protocolo para este ensaio e apoio lista de verificação CONSORT estão disponíveis como informação de suporte ; veja S1 CONSORT Checklist e Protocolo S1.
critérios e exclusão
Os pacientes adultos (18 anos ou mais), que foram diagnosticadas com histológico comprovado DTC, baixo e alto risco (de acordo com a American Joint Comissão do Câncer, 7
th edição), com um estágio TNM de T1b (maior do que 1cm), T2, T3, N0, N1 e M0 foram elegíveis para inclusão. Os critérios de exclusão foram doença fase T4 e M1, conhecida antes da ablação, bem como a gravidez. Desde rhTSH pode levar a efeitos secundários mais graves em pacientes com doença renal terminal foram excluídos os pacientes com uma função renal anormal definida por uma creatinina sérica 130 pmol /L ou uma taxa de depuração de creatinina menor que 40 ml /min. Os pacientes que tiveram uma doença médica simultânea major, história prévia de um tumor maligno ou tinham recebido uma investigação com agentes de contraste contendo iodo prazo de quatro meses antes do tratamento de ablação
131I foram excluídos. Após dezembro de 2010, a inclusão de pacientes foi permitido se a doença concomitante ou malignidade antes não reduziu a expectativa de sobrevivência para menos de um ano. Em caso de recente ( quatro meses). A exposição ao iodo contendo agentes de contraste da ablação do remanescente foi adiada por quatro meses
Todos os pacientes forneceram consentimento informado por escrito. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Revisão Ética Médica de todos os centros participantes (Universidade de Groningen, University Medical Center Groningen (UMCG), Academic Medical Center (AMC), da Universidade de Amesterdão, meandro Medical Center Amersfoort, Leiden University Medical Center, Universidade VU Centro médico). Este julgamento foi registrado no Registro de Estudos Holandês (número: NTR2395), a 29
th de junho de 2010, devido a problemas logísticos o primeiro paciente já incluem 6 dias antes deste registro. Os autores confirmam que todos os julgamentos em curso e relacionados para esta droga são registrados.
Desenho do estudo
Depois de (quase) tireoidectomia -total e confirmação histológica do DTC, o tratamento da hormona da tiróide (levotiroxina) foi iniciado na dose de 2 ug /kg de peso corporal /dia para alcançar um nível de TSH 0,3 mU /L. Três a seis semanas após Tireoidectomia, um ultra-som do pescoço foi realizada para confirmar a ausência de tecido significativa remanescente da tiróide. Seis semanas após a cirurgia 0,9 mg rhTSH foi administrada por injecção intramuscular em 2 dias consecutivos; 24 horas mais tarde foi retirado sangue para medição de anticorpos Tg e Tg (AB) e 3,7 GBq (100 mCi)
131I foi administrada. Os pacientes foram submetidos a
131I pós terapêutica WBS 7 dias mais tarde.
Seis meses após a ablação do remanescente do ultra-som do pescoço foi repetida. Quando os linfonodos suspeitos foram encontrados foi realizada uma punção aspirativa por agulha fina (PAAF). No caso de um FNA positiva, re-cirurgia foi considerado e os pacientes foram excluídos da análise. Nove meses após a ablação remanescente 0,9 mg rhTSH foi administrada por via intramuscular em 2 dias consecutivos; um dia mais tarde os pacientes receberam 150 MBq (4 mCi)
131I. Soro de TSH, Tg e TgAb foram medidos, e um PEP foi realizada 3 dias após a última administração de rhTSH
Pacientes com TgAb, e /ou em pacientes com uma Tg. Foram consideradas 1,0 ng /mL no momento da ablação do remanescente (apesar de absorção visível no leito da tiróide original no WBS pós terapêutica) para ter resultados tg “não confiáveis”: Tg indetectável sem TgAb mensurável. Esses pacientes, bem como aqueles com suspeita de metástases à distância (visualizado na inicial WBS pós terapêutica), recebeu um segundo tratamento, agora com 5,55 GBq
131I após THW, 6 meses após a ablação do remanescente inicial. [12,17,18]. Todos os pacientes estavam em uma dieta de baixo iodo para uma semana antes de todas as
131I tratamentos.
No indivíduo centros de todas as verificações e os resultados laboratoriais participantes foram avaliados, a fim de tomar decisões quanto ao tratamento.
os endpoints primários e secundários foram reavaliados no centro estudo principal, o UMCG. Todos os scans da EAP foram revisados por dois médicos nucleares independentes (AHB e BVE) que desconheciam o resultado dos pacientes. Não houve diferenças em suas leituras
Definição do sucesso da ablação
A definição primária de sucesso da ablação foi:. Não tendo absorção visível no leito da tiróide original no rhTSH estimulado 150 MBq
131I WBS, ou nenhuma captação visível no leito da tiróide original nos WBS pós terapêuticos quando uma segunda dose de
131I foi administrada. A segunda definição de sucesso da ablação foi: ausência de captação visível no leito da tiróide original é combinado com um soro estimulado nível de Tg de 1 ng /mL, quando a medição Tg foi considerada confiável.
Thyroglobulin ensaio
medidas de Tg foram realizados no Centro Médico da Universidade Groningen usando um ensaio imuno comercial (ThermoFischer, anteriormente Brahms Tg -Plus, Heningsdorf, Alemanha). O ensaio Brahms Tg-Plus é calibrado contra o padrão CRM 457. Este ensaio tem uma sensibilidade analítica de 0,1 ng /ml e uma sensibilidade funcional de 0,3 ng /ml (de acordo com o Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) EP5 orientação). O TgAb também foram medidos utilizando um ensaio radioimuno comercial (Brahms ensaio anti-TG, Heningsdorf, Alemanha); níveis superiores a 46 U /mL foram considerados positivos para a presença de Ab, verificação de valor de referência de acordo com a CLSI C28-A3 diretriz.
A análise estatística
Avaliação intercalar e regras para a interrupção.
Este estudo prospectivo teve um desenho sequencial com uma regra de parada equipado com dois limites, conforme descrito anteriormente por van der Zee et al [13]. Esta análise torna possível a utilização de cada ablação do remanescente consecutiva numa análise interina. Uma falha de ablação de 10% foi considerado como sendo aceitável com base na literatura relatada [14-16].
superior e limites inferiores foram estabelecidas com uma taxa de insucesso verdadeira de 10% e a sua alternativa de 20%. O estudo foi ser encerrado após a travessia de qualquer limite. Depois de passar a preparação limite superior com rhTSH seria concluído a ser menos eficaz do que a preparação utilizando THW. Depois de passar o limite inferior da taxa de falhas de estimulação rhTSH seria considerado para ser inferior a 20%, sendo portanto aceitável. Assim, o limite superior predefinido permitiria paragem prematura no caso de uma taxa de falha observada em excesso da taxa aceitável de 10%. Calculamos que foram necessários um total máximo de 144 pacientes (constante α = 0,014, α cumulativo = 0,05; β = 0,10). Esta implícito que, com uma taxa de insucesso verdadeira de 10%, a probabilidade de que passa o limite superior será inferior a 5%. Um limite predeterminado inferior foi feita (α constante = 0,2638; α cumulativo = 0,05), permitindo paragem prematuro de acompanhamento. Passagem de esse limite significaria testes por inutilidade, porque com uma taxa de falha verdadeira de 20%, a probabilidade de primeira passagem deste limite inferior, com a passagem subsequente do limite superior, seria inferior a 5%.
caso de passar o limite superior, foi acordado em conformidade com o comité de revisão Ética médica que o estudo deve ser interrompido prematuramente porque o uso do rhTSH na ablação do remanescente seria inferior em termos de sucesso da ablação.
resultados
Os pacientes
Entre julho de 2010 e junho de 2011, um total de 50 pacientes foram encaminhados para a ablação do remanescente após (perto) tireoidectomia -total por causa de um DTC em duas (UMCG 48 pacientes, AMC 2 pacientes) dos cinco centros participantes. Dezoito pacientes (36,0%) foram incluídos no estudo (Fig. 1, Tabela 2). Como rhTSH não estava disponível na Holanda, entre fevereiro de 2011 e dezembro de 2011, devido à oferta restrita, o estudo não foi iniciado em outros centros embora a aprovação dos comités locais Medical Ética Revisão tinha sido obtido. Todos os pacientes excepto um (número 13) não apresentaram evidências de tecido remanescente significativa da tiróide sobre o ultra-som, realizado três a seis semanas após Tireoidectomia. Em número de paciente de 13 houve um pequeno remanescente questionável ( 9 mm). Um paciente com função renal moderadamente reduzida foi incluído (número 7), um paciente foi excluído depois de 6 meses a partir da análise final quando foi demonstrado ter metástases linfáticas e, posteriormente, foi submetido a uma operação. Os demais pacientes não tem nenhum linfonodos suspeitos no ultra-som. excreção urinária de iodo foram 100 g /L, em 12 dos 15 pacientes (80,0%), com mediana de 64 mg /L (gama 39 mg /L-144 mg /L).
análise interina
em agosto de 2011, os primeiros 8 pacientes (números 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 e 9) foram incluídos na análise interina planeada que avaliou o sucesso da ablação nove meses após a inclusão . Em 4 pacientes (números 2, 3, 4 e 9) ablação não foi bem sucedida, portanto, o limite superior da regra de parada foi aprovada. Contabilidade para a sequência dos eventos, a taxa de falha foi estimada em 69% (intervalo de confiança de 90% (CI) 20-86%). Como a ablação do remanescente resultado usando rhTSH foi concluído para ser inferior a ablação do remanescente após THW. De acordo com o acordo com o Comitê de Revisão Ética Médica a inclusão de novos pacientes tiveram que ser interrompido imediatamente
final sucesso análise-ablação
Dez dos 17 pacientes receberam uma segunda dose alta, 7. pacientes devido a Tg indetectável sem TgAb mensurável, 2 doentes (números 10 e 15) tinha TgAb no momento da ablação, 103 U /ml e 104 U /mL, respectivamente. Um paciente (número 4) receberam uma segunda dose elevada por causa da suspeita clínica de múltiplas metástases pulmonares. A tomografia computadorizada (TC) realizada um mês após a ablação do remanescente não podia, no entanto, verificar essas metástases e as WBS pós terapêuticos após a segunda dose alta também não apresentou estas possíveis metástases. Usando a definição de nenhuma captação visível no rhTSH estimulada 150 MBq
131I WBS ou nenhuma captação visível no leito da tiróide originais em um
131I pós WBS terapêutica, o resultado foi o sucesso da ablação em 11 dos 17 pacientes (65% , IC de 95% 38-86%) (Tabela 2). Usando a definição mais rigorosa de ablação com sucesso (sem absorção visível no leito da tiróide original e um nível de Tg estimulada de 1 ng /mL, se confiável), o resultado foi uma ablação com sucesso em 9 de cada 17 pacientes (53%, 95 CI% 28-78%).
Discussão
Este estudo foi realizado para confirmar a eficácia de
terapia de ablação com 131I utilizando rhTSH. Surpreendentemente, nosso estudo teve que ser interrompido como a avaliação dos primeiros 8 pacientes demonstraram que rhTSH estimulado a ablação do remanescente com 3,7 GBq
131I foi inferior a taxas de sucesso históricas da ablação do remanescente usando THW. Dois publicados recentemente grandes estudos randomizados [7,8] encontrados não foram observadas diferenças entre THW e rhTSH, e uma taxa de ablação de sucesso muito maior.
Deve ser enfatizado que o nosso desenho do estudo observacional com parada regra diferia do dois estudos randomizados que utilizaram ou um desenho de não inferioridade [8] ou um quadro de equivalência [7]. No entanto, outros fatores também contribuem para a diferença nos resultados e estes devem ser discutidos com mais profundidade a fim de ampliar a discussão sobre a indicação do uso de rhTSH
Em geral., A avaliação do sucesso da ablação é baseada em um desfecho substituto em vez do desfecho clínico difícil de recorrência ou mortalidade [19,20]. Como mostrado na Tabela 1, a definição deste parâmetro substituto difere entre os estudos publicados, e também não é consistente com as diretrizes atuais [21-23]. Não há consenso em relação à preferência para THW ou rhTSH durante a avaliação da terapia ablativa, o valor de corte de Tg [24], a definição de um WBS “negativo” (sem absorção visível ou captação 0,5%) ea abordagem para pacientes com uma Tg indetectável sem TgAb mensurável na altura da ablação. Usando uma definição mais estrita; i THW Tg estimulada 1,0 ng /mL, não visível na absorção de uma EAP e um pescoço de ultra-som negativo, utilizado no presente estudo, vai resultar em uma taxa de sucesso inferior a ablação. Isto também é ilustrado nos estudos de Mäenpää et ai. e Pacini et al, em que foram relatadas taxas comparativamente baixas de sucesso de 52% e 54% [25,26]. Usando um ainda mais rigoroso nível de corte, viável com os ensaios de Tg atuais, teria mesmo levado para diminuir a taxa de sucesso em nosso estudo. Uma definição mais rigorosa de sucesso da ablação poderia trazer à luz a verdadeira diferença entre THW e preparação rhTSH.
Não está claro a partir da literatura se o achado de Tg indetectável na ausência de TgAb é uma prova de tireoidectomia total, ou é devido a ensaios de Tg e TgAb “não confiáveis”. De acordo com nosso protocolo de ablação estrita que prescreveu uma segunda dose alta de
131I nos 7 pacientes com Tg indetectável sem TgAb mensuráveis no momento da ablação. Partimos do pressuposto de que a ausência de Tg não refletem uma verdadeira tireoidectomia total, mas insuficientes e “não confiável” ensaios de Tg e TgAb. O fato de que um remanescente pode ser visualizado em três dos sete pacientes, em parte, confirma esta hipótese. Isto está de acordo com resultados anteriores do nosso grupo, em que mostrou captação no leito da tiróide original após THW em 95% dos 94 pacientes, indicando a presença de tecido tireoidiano remanescente apesar Tg indetectável sem TgAb [27]. No entanto, algumas outras explicações são possíveis. Em primeiro lugar, quando a cirurgia é realizada por apenas um número restrito de cirurgiões experientes, em seguida, um Tg indetectável podem correlacionar melhor com a verdadeira tireoidectomia total, como também pode ser o caso em outros estudos [6-8]. Em nosso estudo 18 pacientes foram submetidos à cirurgia em nove hospitais diferentes, que ainda é uma situação comum na Holanda e na maioria dos outros países. Em segundo lugar, a Tg não detectável sem TgAb mensurável nos 4 pacientes restantes também poderia ser o resultado de se obter o nível de Tg um dia após a última injecção rhTSH em vez de três dias, uma vez que previamente foi mostrado que níveis séricos máximos de Tg são obtidos três dias depois a injecção rhTSH final [28]. Finalmente, em casos raros, células cancerosas da tiróide expressar de sódio symporter /iodeto, mas não são capazes de produzir Tg [29].
Tem que ter em conta que a redução da taxa de recorrência após ablação do remanescente é provavelmente o efeito da destruição das células tumorais sensíveis iodo, e não do resto normal, o que é o objecto da definição de sucesso ablação. tecido da tiróide remanescente normal pode ser diferente do que a de células tumorais em que este último tem uma capacidade reduzida para o iodo [30]. Assim, pode-se supor que as células tumorais necessitam de um longo período de estimulação da TSH sódio symporter do que as células normais da tiróide. Isto sugere que TVC pode ser esperado para ser mais eficaz para uma absorção adequada de iodo por células tumorais. Porque não há estudos prospectivos estão disponíveis comparando o efeito de TWH e rhTSH estimulada terapia de ablação com os resultados clínicos rígidos de recorrência ou mortalidade, o resultado a longo prazo do uso do rhTSH não foi provado ser seguro no resultado a longo prazo. Ainda assim, em pacientes com baixo risco DTC a taxa de sobrevida livre e global da doença é quase 100%. Assim, o resultado nos grupos de baixo risco do paciente é provavelmente independente da estratégia preablative, e talvez até mesmo totalmente independente da terapia de ablação [2,31-34].
Em conclusão, de acordo com o nosso estudo, a eficácia da rhTSH na preparação de terapia de ablação
131I é inferior se alguém usa uma definição estrita de sucesso da ablação e na prática diária. Nossos dados contribuem para o debate sobre o papel do rhTSH no tratamento de pacientes com câncer de tireóide. A falta de acordo quanto à definição de ablação do remanescente de sucesso deve ser adicionado à lista de variações na gestão do cancro da tiróide publicada recentemente pelo Haymart et al. É de extrema importância para chegar a acordo sobre a definição deste parâmetro, não só por uma questão de atendimento ao paciente de rotina, mas também por razões científicas [35]. Devem ser feitos esforços para alcançar um consenso internacional quanto à definição de sucesso da ablação, a fim de fazer a comparação entre as diferentes estratégias de ablação possível.
Informações de Apoio
S1 CONSORT Checklist. CONSORT Checklist
doi:. 10.1371 /journal.pone.0120184.s001
(DOC)
Protocolo S1. I-131 Remnant ablação na diferenciado da tiróide O tratamento do câncer do ideal com o resultado máximo
doi:. 10.1371 /journal.pone.0120184.s002
(DOC)
Reconhecimentos
agradecem a contribuição do Prof. dr. Berthe L. van Eck-Smit que fez uma revisão independente de toda a exames de corpo, a Sra JoAnn van Seventer-Keltie para editar o manuscrito e Prof. dr. Patrick M Bossuyt para rever a análise estatística.