Abstract
Fundo
A prevalência de telomerase transcriptase reversa (TERT) mutações do promotor (pTERTm) no cancro do pulmão de células não pequenas-(NSCLC) têm sido investigados, mas os resultados foram inconsistente. Além disso, vários estudos têm analisado o papel da pTERTm na etiologia de vários tipos de cancros, no entanto, os resultados também permanecem inconsistentes.
Métodos
A sequência de DNA genômico de 103 amostras de NSCLC foram analisados para investigar a frequência de pTERTm nestes pacientes e determinar se estas mutações estão associadas com os seus dados clínicos. Além disso, uma meta-análise com base em artigos publicados anteriormente e nosso estudo de coorte foi realizado para investigar a associação de pTERTm com sexo do paciente, a idade no momento do diagnóstico, estado de metástase, o estágio do tumor e prognóstico do câncer (taxa de 5 anos de sobrevida global).
resultados
no estudo de coorte, 4 pacientes tiveram C228T e 2 tiveram C250T, com uma frequência total de mutação até 5,8%. diferença significativa de dados clínicos entre portadores e não portadores pTERTm só foi encontrada em idade no momento do diagnóstico. Na meta-análise, descobrimos que as transportadoras pTERTm em pacientes com câncer são mais velhos do que os não portadores (diferença média (DM) = 5,24; 95% intervalo de confiança [IC], 2,00-8,48), pacientes do sexo masculino foram mais propensos a abrigar pTERTm (odds ratio (OR) = 1,38; IC 95%, 1,22-1,58), e que pTERTm teve uma associação significativa com metástases à distância (OR = 3,78; IC 95%, 2,45-5,82), um grau do tumor maior em pacientes com glioma (OMS grau III, IV vs I, II: OR, 2,41; IC de 95%, 1,88-3,08) e uma fase de tumor maior em outros tipos de cancro (III, IV vs I, II: OR, 2,48; IC de 95%, 1,48-4,15). pTERTm também foi significativamente associada com um maior risco de morte (taxa de risco = 1,71; IC 95%, 1,41 a 2,08).
Conclusões
pTERTm são um evento genético moderadamente prevalente em NSCLC. A corrente de meta-análise indica que pTERTm está associada com a idade do paciente, sexo e metástases à distância. Pode serve como um fator prognóstico adverso em indivíduos com câncer
Citation:. Yuan P, Cao J-l, Abuduwufuer A, Wang L-M, Yuan X-S, Lv W, et al. (2016) características clínicas e significado prognóstico da TERT promotor Mutações em Câncer: um estudo de coorte e uma meta-análise. PLoS ONE 11 (1): e0146803. doi: 10.1371 /journal.pone.0146803
editor: Alvaro Galli, CNR, ITALY
Recebido: 15 de julho de 2015; Aceito: 22 de dezembro de 2015; Publicação: 22 de janeiro de 2016
Direitos de autor: © 2016 Yuan et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Data Availability:. Todos relevante os dados estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação
Financiamento:. Este trabalho foi financiado pela National Science Foundation Natural da China (NSFC 31.170.720). Web site: http: //www.nsfc.gov.cn/. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
a telomerase transcritase inversa (TERT) gene codifica uma transcriptase reversa altamente específica que adiciona repetições com a extremidade 3 ‘dos cromossomas [1]. O aumento da actividade de telomerase permite a tumores para evitar a indução de senescência por a preservação das suas extremidades a telómeros [2,3]. A região promotora de TERT é considerado a ser o elemento de regulação mais imperativo para a expressão da telomerase; ele contém vários sítios de ligação para fatores que regulam a transcrição do gene [4]. A inibição da actividade da telomerase para a reversão do fenótipo imortal de células tumorais tem sido um dos métodos mais comuns para a terapia do cancro [5]. Estudos recentes têm demonstrado que a activação da telomerase através unregulation TERT transcricional pode ser causada por uma mutação na região do promotor nuclear de TERT (CHR5: 1,295,228C T [C228T], CHR5:. 1,295,250C T [C250T], et ai) [ ,,,0],6,7]. Estas mutações conferem 2 vezes a 4 vezes maior atividade de transcrição de TERT pela criação de sites para ETS /fatores complexos ternários (TCF) fatores de transcrição de ligação e, em seguida, regular a expressão TERT, sugerindo um mecanismo potencial para a ativação da telomerase em tumorigénese [7,8 ].
As características relativas e efeitos prognósticos da mutação promotor TERT (pTERTm) em portadores e não portadores de câncer não são claras. diferença estatística na distribuição por sexo entre portadores e não portadores pTERTm foi encontrada em alguns estudos que pacientes com câncer do sexo masculino são mais propensos a abrigar pTERTm [9,10,11]. Recentemente, Gandolfi e Wang informou que pTERTm estão associados com metástases distantes no carcinoma urotelial do trato superior e câncer de tireóide papilar. Tal associação de pTERTm também pode se apresentar de outros tipos de câncer. Além disso, os efeitos da pTERTm sobre o resultado do paciente são obscurecidos. Vários estudos têm demonstrado um prognóstico menos favorável de glioma em portadores pTERTm do que em não portadores [12,13,14,15,16,17], ao passo que um relatório recente descobriu um melhor resultado para as transportadoras pTERTm [18].
A prevalência ea associação de pTERTms com pacientes não-pequenas células-Lung cancer (NSCLC) foram estudadas, mas mostrou resultados diferentes. Ma e seus colegas descobriram uma proporção de 2,67% pacientes com NSCLC em sua coorte tinha pTERTm [19], enquanto outros estudos não conseguiram detectar pTERTm [20,21,22]. Através da realização de um estudo de coorte em pacientes com NSCLC e uma meta-análise, tentamos fortalecer ainda mais a prevalência de pTERTm em NSCLC e fornecer evidência definitiva da eficácia relativa e as características dos pTERTm em pacientes com câncer. Esta é a primeira meta-análise para avaliar a associação da pTERTm com câncer. Os resultados poderiam fornecer uma visão sobre a biologia do pTERTm, para entender o prognóstico clínico destes portadores da mutação e oferecer implicações para a concepção dos ensaios clínicos, particularmente aqueles de agentes anticancerígenos que têm como alvo o TERT.
Métodos
estudo de coorte
pacientes e amostras de tecidos.
Obtivemos 103 amostras de tecido armazenado em nitrogênio líquido de 103 pacientes com NSCLC com confirmação patológica que foram admitidos para o primeiro hospital afiliado da Universidade de Zhejiang entre 2013 e 2014. as amostras tumorais suficientes de alta qualidade foram tomadas no momento da ressecção cirúrgica por médicos bem treinados com consentimento informado por escrito de cada paciente. Cada amostra foi colocada em azoto líquido imediatamente após ressecção e armazenado em frigorífico -80 ° C. dados clínicos dos pacientes foram coletadas e sua informação foi anónimos e de-identificados antes desta análise. Este estudo de coorte foi realizado sob a aprovação dos Comitês de Ética da Primeira afiliadas Hospital da Universidade de Zhejiang
análise
extração de DNA e mutação.
extracção de ADN e em cadeia da polimerase amplificação da reação de sequenciamento do TERT promotor foram realizados em todos os casos por protocolos padrão. O ADN genómico de tecido tumoral foi extraída com uma QIAamp DNA Mini Kit (Qiagen, Hilden, Alemanha) e purificado com um DNA Clean-Up Kit EZNA MicroElute (OMEGA). reacção em cadeia da polimerase (PCR) amplificação da região promotora TERT cobrindo as mutações (a partir de -27 a -286) foi realizada utilizando os iniciadores: 5 ‘CCC ACG TGC GCA GCA GGA C3’ (para a frente) e 5 ‘CTC CCA GTG GAT TCG CGG GC3 ‘(reverso), com 3 minutos a 95 ° C; 35 ciclos a 95 ° C 15 segundos, 63 ° C 15 segundos, 72 ° C 1 minuto, seguido de uma etapa final a 72 ° C durante 5 minutos. Depois de electroforese em gel para confirmar a qualidade dos produtos de PCR, sequenciação de PCR foi realizada utilizando uma versão terminador kit de sequenciação pronto reacção 3.1 ciclo Big Dye (Applied Biosystems), e a sequência de ADN foi analisado num ABI PRISM 3730 Genetic Analyzer automatizado (Applied Biosystems) , todas as amostras foram verificadas em frente e verso direções.
método estatístico de estudo de coorte.
as análises estatísticas foram realizadas utilizando o pacote de software SPSS16.0. As associações entre pTERTm e as variáveis categóricas dos pacientes foram analisados com um teste qui-quadrado, os dados contínuas foram resumidas como a média ± SD e analisados com o teste de Mann-Whitney Wilcoxon. Foram considerados significativos valores de p inferior a 0,05.
Meta-análise
Pesquisa de Literatura.
Foram pesquisados PubMed e Web of Science para artigos publicados antes de Março de 2015, usando o termos de pesquisa sistémicos literatura, “promotor” e “mutação” “da telomerase transcritase reversa”. As listas de referências dos artigos recuperados foram ainda rastreados para outros estudos potenciais. Fizemos todos os esforços para obter as informações necessárias a partir do primeiro e correspondentes autores por e-mail se dados suficientes foram relatados no artigo (ou seja, falta de dados, faltando curvas de Kaplan-Meier ou quaisquer outras incertezas).
. os critérios de inclusão e exclusão
Todos os estudos incluídos nesta meta-análise cumpridos os seguintes critérios: (a) artigos sobre o pTERTm e câncer humano, que foram publicados em Inglês. (B) disponibilidade de dados detalhados genótipo ou freqüências que poderiam ser calculados a partir do texto do artigo; (C) dados suficientes para calcular uma razão de chances (OR) ou taxa de risco (HR, para a análise de prognóstico) com um intervalo de confiança de 95% (CI); (D) se os dados de sobrevivência não está disponível para o cálculo HR, curvas de sobrevida para portadores e não portadores pTERTm é necessário. Os critérios de exclusão foram: (a) publicado como um resumo, relato de caso, comentar carta, revisão ou editorial; (B) os estudos não-humanos; (C) estudos duplicados, caso em que o mais recente ou maior estudo foram incluídos.
Extração de dados.
Dois revisores independentemente avaliaram todos os estudos potencialmente relevantes e chegou a um consenso sobre todas as Unid. Quaisquer divergências foram reconciliados pela discussão e consenso. Os seguintes dados foram coletados de cada estudo:. Primeiro autor, ano de publicação, tipo de câncer, a população, o método de sequenciação e o número de portadores e não portadores
Avaliação da qualidade
A qualidade do. os estudos incluídos foi avaliada de acordo com a avaliação da qualidade escala de Newcastle-Ottawa (nOS), que está disponível em https://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.asp. Este sistema de avaliação centra-se em três aspectos de um estudo (seleção de pacientes, a comparabilidade das características basais e avaliação de resultados). A qualidade do estudo foi indicada por uma pontuação numérica de 0 a 9, com 9 representa a mais alta qualidade. avaliação da qualidade foi realizada por dois revisores independentes. Os documentos originais foram verificados quando discordâncias ocorreu. desacordos liquidar foram encaminhados a um terceiro pesquisador para uma decisão final.
método estatístico de meta-análises.
A meta-análises, análises de subgrupos e análises de sensibilidade foram realizados com Review Manager (RevMan) versão do software 5.1. A meta-regressão, teste de de Begg e Egger foram realizadas com o software STATA (versão 12.0 Stata Corp LP, College Station, Texas).
Para desfechos dicotômicos, Odds Ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% foi calculada pela usando um modelo de efeito fixo (método de Mantel-Haenszel) [23] para P
Heterogeneidade Art 0,05, ou modelo de efeito aleatório (método DerSimonian e Laird) [24] para P
Heterogeneidade Art 0,05. Tais como a avaliação de associação entre pTERTm e sexo (masculino versus feminino), metástase linfática (positivo vs negativo), metástases à distância (positivo vs negativo), estágio do tumor (III /IV vs. I /II) e glioma WHO grau (III /IV vs I /II). As variáveis dependentes destes estudos são as freqüências de evento contra o não-eventos. O significado da combinadas ou foi determinada com um teste de Z, em que p 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Para resultados contínuos, foi calculada a diferença média (DM) com base na média e desvio padrão dado nos estudos incluídos. Assim, a associação entre pTERTm ea idade do paciente no momento do diagnóstico foi avaliada pela média diferença de idade (portadores versus não portadores) combinadas com os correspondentes ICs de 95%. HR agrupada com um intervalo de confiança de 95% foi calculado para a associação entre sobrevida global em 5 anos e estado pTERTm (portadores versus não portadores). HR 1 significa que o prognóstico de pacientes de transportadora pTERTm é pior do que não-portadores, enquanto HR 1 significa o contrário. Se um subordinado direto de sobrevivência não estavam disponíveis, então os dados de sobrevivência lidos a partir de curvas de Kaplan-Meier foram lidos por Engauge digitador versão 4.1 (https://digitizer.sourceforge.net/). conjuntos de dados populacionais foram classificados como países asiáticos e não-asiáticos. análises estratificadas foram realizadas por tipo de câncer (Se um tipo de câncer continha apenas uma fonte de dados, ele foi combinado para o grupo “outros tipos de câncer”.). A avaliação dos resultados da meta-análise incluiu um exame da heterogeneidade, uma análise da sensibilidade, meta-regressão e um exame de viés de publicação.
A heterogeneidade entre os estudos foi avaliada usando um qui-quadrado-base teste Q e um valor de p inferior a 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. O Higgins I
2 foi calculado para estimar quantitativamente a heterogeneidade, com I
2 25%, I
2 = 25-75% e eu
2 75% representando baixa, moderada e alta heterogeneidade, respectivamente. Subgrupo e meta-regressão foram realizados para delinear as principais fontes de heterogeneidade. análises de sensibilidade foram realizados para avaliar a estabilidade dos resultados e para identificar as influências potenciais individuais no OR ou RH. parcelas funil e teste de Egger foram utilizados para o diagnóstico do potencial viés de publicação, Uma trama assimétrica sugere um possível viés de publicação eo valor P de teste de Egger ser considerada representativa de viés de publicação significativa se fosse inferior a 0,05.
resultados
os resultados do estudo de coorte
o estudo incluiu 103 espécimes cirúrgicos de pacientes com NSCLC. Os resultados do estudo de coorte estão apresentados na Tabela 1. Foram identificadas seis mutações (5,8%) na região promotora (TERT C228Ts quatro e dois C250Ts) (Tabela 2). As associações das características do paciente e características clínicas com status pTERTm entre os nossos pacientes mostraram uma diferença estatisticamente significativa apenas para a idade. Os transportadores pTERTm tendeu a ser mais na altura do diagnóstico do que os não portadores (p = 0,031). Não foram encontradas diferenças significativas nas distribuições de sexo (P = 0,551), o tamanho do tumor (0,196), metástase linfática (p = 0,567), metástases à distância (p = 0,654), estágio do tumor (p = 0,6) ou outras características clínicas ( tabela 1).
os resultados da meta-análise
Características dos estudos identificados.
o processo de seleção detalhada é demonstrado na Figura 1. na pesquisa inicial, 245 estudos foram encontrados no PubMed, 193 estudos foram encontrados na web of Science. Um total de 388 estudos permaneceu após a eliminação inicial para duplicação. 341 estudos foram excluídos após os títulos e resumos foram examinados. Após uma revisão de texto completo e avaliação detalhada, 35 artigos foram incluídos em nossas análises (Tabela 3). Cada estudo foi publicado entre 2013 e 2015 por autores de China, Coreia, Japão, Áustria, Estados Unidos, Alemanha, Itália, França, Suécia e Portugal. Entre os 35 estudos, nove estudos avaliaram glioma [12,13,18,25,26,27,28,29,30], sete estudos avaliaram cancro da tiróide [9,14,31,32,33,34,35], cinco estudos avaliaram melanoma [10,15,16,36,37], dois estudos cada cancro da bexiga avaliados [38,39], carcinoma de células renais [40,41] câncer ginecológico [42,43], carcinoma hepatocelular [11,44 ] e carcinoma urotelial [17,45]. Um estudo avaliou cada cancro do pulmão [19], o cancro adrenal [46] cancro da laringe [47] e meningioma [48]. Os resultados do nosso estudo de coorte (Yuan P) também estão incluídos nesta meta-análise. Assim, foram analisados 36 estudos com 3001 portadores e não portadores 8384. Além disso, na medida em que algumas variáveis independentes não estão disponíveis em determinados artigos, o número de estudos em diferentes análises são variados.
A lista de full-text artigos excluídos.
Associação de pTERTm com a idade do paciente, sexo, estado de metástase e estágio do tumor
Os resultados globais mostram que as transportadoras pTERTm eram mais velhos do que os não portadores (MD = 5,24; p 0,001). a partir de um modelo aleatório. análise Estratificação diminuiu heterogeneidade e identificou o aumento MD no subgrupo de glioma e o cancro do pulmão, ao passo que o melanoma apresentado um padrão inverso (MD = -5,74; p = 0,02). Nenhuma diferença significativa foi encontrada em outros tipos de câncer. (Tabela 4, S1 Fig)
Nós também descobriu que pacientes com câncer do sexo masculino eram mais propensos a abrigar pTERTm (OR = 1,38, p 0,0001). Todavia, o risco não significativa foi encontrada em glioma, cancro do pulmão e carcinoma de células renais (Tabela 4, Figura S2). Quanto a metástase linfática, a significância estatística não foi encontrada, mas pacientes com câncer que abrigavam pTERTm eram muito mais propensos a ter metástases à distância (OR = 3,78; p 0,0001) e um estágio superior tumor (III /IV vs. I /II: OU = 2,48; p = 0,0005) (Tabela 4, Figura S3 e S4 FIG). análises estratificadas de metástases à distância e estágio realizado em tipos de câncer revelaram que o risco significativo foi observado somente no cancro da tiróide. Além disso, uma análise do estágio do tumor não estava disponível para glioma, mas os pacientes de glioma com pTERTm eram mais propensos a ter uma maior OMS grau (III /IV vs. I /II): OR, 2,41; p 0,0001) (Tabela 4).
Para as comparações gerais, a heterogeneidade significativa foi observada, exceto para a análise de gênero. No entanto, a maior parte da heterogeneidade diminuiu acentuadamente ou desapareceram após estratificação, com exceção do “outro câncer” na análise da idade, carcinoma de células renais na metástase distante e melanoma em fase de análise (I
2 75). análise de sensibilidade com um estudo omitido cada vez mostraram que o significado do resultado não foi afetado por qualquer único estudo (Tabelas S1-S4)
pTERTm e significado prognóstico.
Os RHs para 5- anos de sobrevida global foram disponível a partir de 25 estudos. Todos os estudos foram publicados entre 2013 e 2015 e foram realizadas na China, Japão, Áustria, Estados Unidos, Alemanha, França, Espanha e Portugal. Encontramos um risco significativo aumentado de morte para os portadores pTERTm (HR = 1,71; p 0,0001) (Tabelas 4 e 5). análise de estratificação identificado risco significativo em subgrupos de glioma (HR = 1,52; p = 0,004), cancro da tiróide (HR = 2,73; p = 0,002), câncer ginecológico (HR = 2,08; p = 0,006) e “outro câncer” (HR = 1,45; p = 0,0005) (Figura 2, Tabela 4). Todos os resultados das meta-análises são mostrados em uma tabela simplificada (Tabela 5).
O modelo de efeito aleatório e modelo de efeito fixo são ambos mostraram.
meta-regressão pré-formado análises de co-variáveis, incluindo população, tamanho da amostra, a idade, o tratamento, a estimativa de RH e pontuação NOS. Nenhuma alteração significativa foi encontrada na FC por estes co-variáveis, e os resultados mostraram que as diferenças entre os subgrupos não atingiram significância estatística (Tabela 6). Não foram encontradas provas para demonstrar que qualquer uma destas covariáveis poderia explicar a heterogeneidade. Além disso, a análise de sensibilidade omitindo um estudo mostrou que cada vez que o estudo de Chen, K (glioma), Liu, T (cancro da tiróide) e Egberts, F (melanoma) teve a maior influência sobre o resultado; A heterogeneidade tornar-se não significativa quando eles são omitidos. E o HR resumo de melanoma tornou-se significativo e heterogeneidade desapareceu quando o estudo de Egberts, F foi omitido (HR = 2,04; IC95% = 1,41-2,95) (S5 Table)
O viés de publicação..
plot funil de Begg e teste de Egger foram ambos realizados para avaliar o viés de publicação dos estudos. As formas das parcelas de funil não mostrou qualquer evidência de uma assimetria óbvia em qualquer modelo de comparação. Como mostrado na Fig S5 O valor p de testes de regressão de Egger forneceu evidências adicionais de simetria gráfico de funil. (Tabela 7).
Discussão
A manutenção do comprimento dos telômeros é da máxima importância para as células-tronco auto-renovação normais e células cancerosas para prevenir a indução de senescência. Tem sido sugerido que as células tumorais dependem de mecanismos epigenética ou alterações que mantêm a actividade da telomerase para a imortalidade conservam a sua [49,50,51]. O pTERTm recorrente cria um sítio de ligação putativo para motivos de ligação /TCF ETS, facilitando desse modo a transcrição de TERT [7,8]. pTERTm têm sido recentemente mostrados como um mecanismo genético novo activação da telomerase subjacente e presente em diversos tumores humanos com uma grande gama de prevalência. Foi relatada pela primeira vez no melanoma, e, em seguida, a prevalência de pTERTm foi relatada em 43-51% dos cancros do sistema nervoso central, 59-66% da bexiga, 59% de hepatocelular, 10% dos cancros da tiróide e 29-73 % dos cancros da pele. No entanto, pTERTm foi encontrado ausente em carcinoma da mama, baixa em cânceres do aparelho digestivo, sistema hematopoiético e determinado sistema reprodutivo (carcinoma seroso) [52].
A prevalência de pTERTm no cancro do pulmão de pequenas células (CPPC ) e NSCLC foram investigados. Zheng et al [22] falhou para detectar a presença de pTERTm em CPPC. Chen et al [21] e Li et al [20] procurou identificar pTERTm em NSCLC, mas nenhum resultado positivo foi encontrado. No entanto, no presente estudo, identificamos uma baixa frequência de pTERTm (5,8%) no CPNPC e a mutação foi significativamente associada com pacientes mais velhos, semelhante ao resultado de Ma e seus colegas [19]. Eles detectaram 8 adenocarcinomas, 3 carcinoma epidermóide e 1 outro tipo histológico de 467 pacientes com NSCLC são portadores pTERTm. nós tentamos investigar a associação de pTERTm com o tamanho do tumor, o nível de diferenciação e metástases à distância, mas nenhuma associação significativa foi encontrada.
Na meta-análise atual, uma associação limítrofe significativa entre pTERTm e dados clínicos relevantes foi observada na análise global excepto para análise linfático. O óbvio heterogeneidade entre os estudos em cada análise diminuiu acentuadamente na estratificação de análises de tipos de tumor, sugerindo que diferentes tipos de tumor pode ser uma fonte potencial de heterogeneidade. Curiosamente, observamos uma associação significativa da pTERTm com uma idade mais avançada no momento do diagnóstico em pacientes com glioma e cancro da tiróide, enquanto os pacientes com melanoma apresentaram um padrão oposto. Isto é provavelmente porque os factores genéticos e factores ambientais contribuem igualmente para o desenvolvimento de melanoma. Estudos recentes sugerem que o melanoma é encontrado com mais frequência em pele com exposição solar intermitente do que na pele que não está exposta ou cronicamente expostos [53,54].
Além disso, verificou-se que pacientes com câncer de tiróide com pTERTm têm um maior risco de metástase distante que é quatro vezes superior à dos pacientes sem pTERTm (OR = 4,01, IC 95% = 3,15-5,10), de acordo com o estudo realizado por Gandofi et ai. Eles descobriram que pTERTm estão fortemente associados com a progressão do tumor e desenvolvimento de metástases à distância no câncer de tireóide papilar [31]. Da mesma forma, landa et al demonstraram que pTERTm são altamente prevalentes em cancros da tiróide avançados (51%) em comparação com tumores bem diferenciados (22%) [55]. Tomados em conjunto, estes dados indicam que pTERTm é provavelmente um evento genética durante a aquisição de potencial metastásico. O mecanismo de pTERTm na progressão do câncer ainda é incerto. Tem sido relatado que pTERTm é capaz de aumentar a actividade de transcrição do promotor de TERT em tumores e expressar mais elevado nível de ARNm de TERT em comparação com tumores de tipo selvagem-[7,8,11,33,39,56]. A este respeito, é concebível que a aquisição de pTERTm conduzindo à activação TERT é um importante evento durante a progressão do cancro, uma vez que permite que as células de tumor para evitar a limitação da proliferação e para adquirir imortalização [37]. Outro estudo realizado por Papathomas et al relataram que pTERTm ocorrem preferencialmente em succinato desidrogenase (SDH) -deficient tumores, e esta alteração genética pode cooperar com pTERTm para estender o tempo de vida de clones mutados, de modo a torná-los potencial de proliferação e acumulação de infinito adicional alterações genéticas [57]. No entanto, este tipo de associação não foi encontrado no melanoma, carcinoma de células renais e “outro câncer”. Se este efeito pode ser câncer de tipo específico e desempenhar um papel diferente na etiologia de outro câncer ainda não estão claros, portanto, os resultados devem ser interpretados com cautela.
Os 5 anos de dados de sobrevivência global de 25 estudos indicaram que os pacientes com pTERTm tinha um 70% maior risco de morte do que aqueles sem pTERTm. Desde pTERTm resulta na criação de sítios de ligação para factores de transcrição ETS /TCF, que são alvos a jusante de vias de RAS-RAF-MAPK. pTERTm são sugeridos para ter efeitos sinérgicos a proliferação de células tumorais promotor com mutações de activação BRAF ou ARN, que foram propostos para ser mutações condutoras no desenvolvimento de neoplasias melanocíticas cutâneas. É provável que estas mutações transformar o pTERTm para um alvo de factores de transcrio ETS-domínio. Assim, estudos adicionais poderiam ainda investigar se pTERTm são de importância terapêutica, quer em termos de influenciar a eficácia de terapias estabelecidas (ou seja, inibidores BRAF /ERN ou imunoterapias) ou se eles podem até vir a ser directamente valioso para alvos terapêuticos [6,58 , 59]. A associação entre pTERTm e prognóstico do câncer foi cuidadosamente investigado. Temos uma tentativa de rastrear a origem da heterogeneidade substancial através da realização de subgrupo e meta-análises de regressão. Prognosis análises no câncer ginecológico, câncer de bexiga e “outro câncer” arquivado para expor heterogeneidade significativa quando estratificada por tipos de câncer, sem alterar o HR materialmente. Outras análises de regressão Meta por fatores pré-especificados tais como população, tamanho da amostra, a idade, o tratamento, o método de estimativa de RH e pontuação NOS não alterou o HR, bem como, e fornecer nenhuma evidência para dar conta da heterogeneidade. Além disso, a heterogeneidade tornou-se não-significativa no glioma, cancro da tiróide e melanoma pela análise de sensibilidade.
As parcelas funil e teste de Egger não identificou nenhum viés de publicação. No entanto, algumas limitações devem ser abordadas na interpretação dos resultados de nosso estudo de coorte e meta-análise. Em primeiro lugar, o tamanho da amostra do nosso estudo de coorte foi relativamente pequeno. estudos de base populacional bem desenhados com grandes amostras e informações sobre a exposição detalhada são necessários para confirmar ainda mais as nossas descobertas. Em segundo lugar, o subgrupo meta-análise estratificada por tipo de câncer, como o carcinoma hepatocelular, câncer de bexiga e câncer de laringe, pode conter dados suficientes para fazer valer o poder estatístico para verificar se há uma associação, apesar dos nossos esforços para manter contato com os autores para dados. Não fomos capazes de incluir mais artigos porque os autores de alguns estudos com dados incompletos não respondeu aos nossos pedidos. Assim, mais estudo individual seria necessário para tirar uma conclusão mais precisa
Em conclusão, constatamos que pTERTm está presente em uma pequena fração do CPNPC e são significativamente associada com pacientes mais velhos. As meta-análises sugerem que portadores pTERTm eram mais velhos do que os não portadores de glioma, cancro da tiróide e do cancro do pulmão, com melanoma demonstrar um padrão reservados. doentes com cancro do sexo masculino apresentaram um risco significativamente elevado de ter pTERTm em carcinoma da tiróide, melanoma e carcinoma hepatocelular. pacientes com câncer de tireóide além de outros tipos de câncer, também identificados com hTERTm são mais propensos a ter metástases à distância e estágios tumorais mais elevados. Além disso, as operadoras pTERTm tinham um risco maior de morte em nossa análise prognóstico em giloma, cancro da tiróide, câncer ginecológico e “outros tipos de câncer”. Ao todo, a detecção de pTERTm parece ser um indicador de prognóstico promissores em pacientes com cancro e pode ter potencial como um biomarcador para a estratificação de tratamento. Mais bem concebidos estudos prospectivos são necessários para validar os nossos resultados.
Informações de Suporte
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doi:. 10.1371 /journal.pone.0146803.s006
(TIF)
S1 Table. análises de sensibilidade dos estudos incluídos na idade analisa
doi:. 10.1371 /journal.pone.0146803.s007
(DOCX)
S2 Table. análises de sensibilidade dos estudos incluídos no género analisa
doi:. 10.1371 /journal.pone.0146803.s008
(DOCX)
S3 Tabela. As análises de sensibilidade dos estudos incluídos em metástases à distância
doi:. 10.1371 /journal.pone.0146803.s009
(DOCX)
S4 Table. análises de sensibilidade dos estudos incluídos na fase de análises
doi:. 10.1371 /journal.pone.0146803.s010
(DOCX)
S5 Table. análises de sensibilidade dos estudos incluídos no prognóstico
doi:. 10.1371 /journal.pone.0146803.s011
(DOCX)