Abstract

Objectivo

Para avaliar o valor de predição de expressão MUC1 em linfonodo e distante metástase de câncer colorretal (CRC).

Métodos

Pubmed /Medline e EMBASE foram pesquisados ​​para identificar os estudos elegíveis que avaliaram a correlação entre MUC1 e CRC. Uma meta-análise foi conduzida para avaliar o impacto de expressão MUC1 na CRC metástase.

Resultados

Um total de 18 estudos (n = 3271) preencheram os critérios de inclusão e a média Newcastle-Ottawa Scale (nOS) pontuação foi de 6,3 com um intervalo de 4 a 8. o pool ou na meta-análise de 15 estudos indicaram que a expressão MUC1 positiva correlacionada com mais CRC metástase (OR = 2,32, 95% CI = 1,63-3,29). A síntese de dados de 6 estudos sugerem que a expressão de MUC1 previu mais possibilidade de CRC metástases à distância (OR = 2,22, IC = 1,23-4,00 95%). Além disso, a combinadas ou de 7 estudos mostraram que a expressão MUC1 indicado estágio superior de Duke (OR = 3,02, IC 95% = 2,11-4,33). No viés de publicação foi encontrado no companheiro-análise pelo teste de Begg ou teste de Egger com exceção da meta-análise de MUC1 com metástase CRC (de Begg teste p = 0,729, teste p de Egger = 0,000).

conclusões

Apesar de alguma tendência modesta, a evidência reunida sugeriu que a expressão MUC1 foi significativamente correlacionada com CRC metástase

Citation:. Zeng Y, Zhang Q, Zhang Y, Lu M, Liu Y, Zheng T, et al. (2015) MUC1 Prevê Colorectal Cancer Metástase: uma revisão sistemática e meta-análise de estudos de caso controlado. PLoS ONE 10 (9): e0138049. doi: 10.1371 /journal.pone.0138049

editor: Pankaj K. Singh, University of Nebraska Medical Center, United States |

Recebido: 20 Março, 2015; Aceito: 24 de agosto de 2015; Publicação: 14 de setembro de 2015

Direitos de autor: © 2015 Zeng et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

financiamento:.. os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

1 mucina (MUC-1) é uma proteína transmembranar com um domínio estrutural extracelular pesadamente glicosilada, que também é conhecido como episialin, CA5-3, DF3, PAS-O, PEM, H23Ag, e EMA MCA [1,2]. MUC1 é normalmente expresso nas fronteiras apicais de várias células epiteliais glandulares e luminais na glândula mamaria, esófago, estômago, duodeno, pâncreas, útero, próstata e pulmão, proporcionando protecções para os epitélios subjacentes e desempenhando um papel na sinalização celular [3- 5]. No entanto, ambas as características de distribuição e bioquímicas de MUC1 em células cancerosas são diferentes daquelas em células normais. MCU1 é encontrada sobre-expressa na maioria dos cancros humanos e distribuída sobre a superfície da célula e no citoplasma, devido à perda de polaridade celular [6]. O papel funcional da proteína MUC1 em malignidade tem sido amplamente estudado e várias linhas de evidência sugerem que a MUC1 é potencialmente correlacionados com o desenvolvimento, capacidade de invasão e metástase de câncer [7-14]. Enquanto isso, foram relatados efeitos contrários de MUC1 em células cancerosas em vários estudos independentes [15,16]. O papel da proteína MUC1 em câncer parece ser controversa e não foi claramente esclarecido até o momento.

O câncer colorretal (CRC) é um dos cancros mais frequentemente diagnosticada e estima-se que seja a quarta causa mais comum de morte por câncer [17]. Todos os anos, mais de 1,2 milhões de pacientes são diagnosticados com câncer colorretal e mais de 600 000 morrem da doença [18]. Metástase do câncer está relacionada estreitamente com mau prognóstico e, geralmente, indica uma fase tardia de câncer. A taxa de sobrevivência de cinco anos de pacientes com CCR com linfonodos regionais positivos ou metástases à distância foi significativamente menor do que os pacientes sem metástase [19]. A expressão ao longo de MUC1 na CRC foi descrito em muitos estudos, bem como a relação entre o MUC1 e metástase. Alguns estudos indicados expressão MUC1 foi positivamente correlacionada com CRC metástase enquanto outros não [20-30]. Até agora, não está claro se a correlação entre a expressão MUC1 e CRC metástase é de significância estatística, eo valor preditivo da expressão MUC1 na CRC metástase não foi avaliado sistematicamente.

Esta revisão sistemática e meta-análise foi projetado para esclarecer o papel do MUC1 na CRC metástase e avaliar a correlação de expressão MUC1 com metástase, metástases à distância e estágio de CRC de Duke.

Métodos

Identificação e seleção de estudos

de acordo com um protocolo escrito pré-especificado, a pesquisa bibliográfica foi desenhado para identificar os estudos disponíveis que avaliaram a correlação entre a expressão MUC1 e CRC metástase. Especificamente, CRC metástase incluídos metástase e metástases à distância. Além disso, a etapa de Duke foi escolhido para estimar o estado metástase porque foi amplamente utilizado no diagnóstico de CDC e pode ser facilmente divididos em duas categorias de acordo com a metástase ou não. Duque fase C /D indicada nó e /ou metástases à distância enquanto na fase A /B indicaram nenhuma metástase. Portanto, vários critérios de inclusão foram usadas para selecionar estudos elegíveis: (1) Os pacientes com diagnóstico patológico de câncer colorretal, independentemente da classificação patológica; (2) expressão MUC-1 no tecido de tumor avaliada por imuno-histoquimica (IHC) método com anticorpo monoclonal contra MUC1; (3) dados suficientes para estimar a razão ímpar (OR) e correspondente a 95% Intervalo de Confiança (IC) da correlação de expressão MUC1 com metástase, metástases à distância e /ou estágio de Duke; (4) estudos controlados caso. Os critérios de exclusão incluíram: (1) Pacientes com diagnóstico de CRC recorrente; (2) Full-texto publicado em outros idiomas ao invés de Inglês ou chinês por causa da limitação de recursos.

Os estudos foram identificados através de pesquisa as bases de dados electrónicas de Pubmed /Medline (1950 a 31 de dezembro de 2014) e EMBASE (1980 31 de dezembro de 2014). As palavras-chave “MUC1”, “mucina 1”, “episialin”, “CA5-3”, “DF3”, “PAS-O”, “PEM”, “H23Ag”, “EMA”, “MCA”, “cancro colo-rectal “,” carcinoma colorrectal “,” cancro do cólon “e” carcinoma do cólon “foram usadas em várias combinações. linguagem publicada foi limitada a Inglês e Chinês por causa de limitações de tempo e recursos. As listas de referência de estudos identificados também foram pesquisados ​​manualmente como um complemento as pesquisas de computador.

Dois revisores independentes selecionados os resumos dos estudos identificados primários e referências relacionados para elegibilidade. artigos de texto completo foram lidos para uma avaliação mais aprofundada se a elegibilidade estava claro pela triagem dos resumos. Discrepâncias na inclusão foram resolvidas por discussão dentro da equipe de revisão. Para estudos incluídos primários, os nomes de todos os autores e os centros médicos envolvidos foram examinados com cuidado para evitar dados repetitivos. Sempre que os estudos dizem respeito à sobreposição de pacientes, os estudos com tamanho de amostra maior e dados mais completos foram retidos.

Data Extraction

Dois revisores independentes extraíram os detalhes dos estudos incluídos com um formulário padronizado. As informações a seguir foi gravado: primeiro autor, ano de publicação, país de origem, tamanho da amostra, o número de homens incluídos, significa ou idade mediana, características de câncer, o número de pacientes com metástases, o número de pacientes com metástases à distância; número de pacientes com estágio C /D de Duke; anticorpo utilizado; cut-off valor da expressão MUC1 positivo e conclusões. As conclusões de cada estudo foram denominados “positivo” quando a expressão MUC1 positiva previu mais metástase, metástases à distância ou estágio C de Duke /D, “negativo” quando a expressão MUC1 positiva previu menos metástases ou de Duke fase A /B, e “indeterminado” quando nenhuma correlação significativa entre a expressão de MUC1 e metástase ou estágio de Duke foi encontrado. Qualquer discrepância foi resolvida através da discussão. O principal resultado foi o número de pacientes com metástase, metástases à distância ou estágio C de Duke /D no grupo positivo e negativo MUC1.

Avaliação da Qualidade

De acordo com a Cochrane Collaboration, o Newcastle- Ottawa Scale (nOS) foi utilizado para avaliar a qualidade dos estudos incluídos por julgar-se em três perspectivas de tabuleiro:. a seleção de grupos de estudo, a comparabilidade dos grupos de estudo ea medição da exposição em grupos de estudo [31, 32]

dados síntese |

Os estudos incluídos foram divididos em três grupos para análise: aqueles com dados relativos metástase, aqueles com dados relativos metástases à distância e aqueles com dados relativos a etapa de Duke. A correlação de MUC1 com metástase, metástases à distância e estágio de Duke em cada estudo foi estimada pela OR e correspondente IC 95%. Heterogeneidade qui-quadrado (Χ

2) e I-quadrado (I

2) O valor foi calculado para avaliar a heterogeneidade dos estudos incluídos em cada grupo. Caso a heterogeneidade significativa foi encontrada ou seja, P = 0,10 e /ou I

2 50%, potenciais fontes de heterogeneidade entre os estudos seriam exploradas. Se a heterogeneidade não poderia ser eliminado por análise de subgrupo, as RUP de cada grupo foram combinadas, respectivamente, em um efeito aleatório meta-análise usando o algoritmo DerSimonian-Laird. Se a heterogeneidade foi aceitável, de Mantel-Haenszel algoritmo foi usado em um modelo de efeito fixo. Meta-análises foram realizadas com o Stata versão 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX, EUA). O OR reunidas 1 indicado mais metástase e fase C da Duke /D na MUC1 grupo positivo em relação ao grupo negativo MUC1, que seria considerado significativo se o IC 95% não se sobrepõem 1, com p . 0,05

subgrupo e sensibilidade as análises

com base no protocolo de pré-especificada da meta-análise, análise de subgrupo foi realizada de acordo com o anticorpo monoclonal contra MUC1 e análise de sensibilidade foi realizada quando a limitação do valor de corte de expressão MUC1 positivo. O efeito do potencial viés de publicação dos resultados foi avaliada pelo teste de Begg e teste de Egger [33, 34].

Resultados

Estudos Seleção e Características

Um total de 524 estudos foram inicialmente identificados após duplicações removidos através da estratégia de busca pré-especificado, e 59 estudos foram recuperados para full-text seguinte triagem abstrato. Houve 3 resumos de conferências, 2 estudos não em Inglês ou chinês e 1 estudo sem-texto completo disponível on-line, apesar de qualquer esforço e, portanto, eles foram excluídos [35]. Full-textos de 53 estudos foram avaliados com cuidado e 35 estudos foram excluídos por várias razões, como mostrado na Figura 1 [22, 36-39]. Finalmente, um total de 18 estudos (n = 3271) preencheram todos os critérios de inclusão e foram incluídos na meta-análise [20,21,23-30,40-47].

As características do os estudos incluídos foram apresentados na Tabela 1. os 18 estudos incluídos foram publicados entre 1988 e 2014, e os países originais foram distribuídos em todos os continentes, exceto para a África. O tamanho da amostra média de todos os estudos foi de 91,5 pacientes (intervalo = 31-1414) ea proporção média de pacientes do sexo masculino foi de cerca de 55,0%. A idade média dos pacientes em 15 estudos foi 64,12 anos (intervalo = 56,2-71). Em todos os estudos, a expressão MUC-1 foi avaliada por coloração IHC nos blocos de tecido embebidos em parafina e fixados com formalina, utilizando vários anticorpos monoclonais contra MUC1 incluindo Ma695, Ma552, KL-6, HMFG-1, HMFG-2, ICR2, 139H2 e MUSE11. O valor de cut-off de MUC1 positivo ou negativo foi estimado principalmente pela proporção ou área de células coradas positivas em tecido tumoral que variou de 0 a 35%, enquanto que 4 estudos não relataram a definição exacta da proteína MUC1 positivo. O valor de corte utilizado mais comum foi = Positivo células tumorais 30% corado (N = 5). A correlação de expressão MUC1 com metástase foi positivo em 11 estudos e indeterminado nos outros 7 estudos. A relação entre a expressão da MUC1 e CRC metástase pode ser estimado em 15 dos 19 estudos incluídos, enquanto que a correlação de expressão MUC1 com CRC metástases à distância e estágio de Duke pode ser estimada em 6 e 7 estudos respectivamente.

Avaliação da Qualidade dos estudos incluídos

As qualidades de estudos incluídos avaliados com nOS foram fornecidos na Tabela 2. a pontuação total média foi de 6,3 com um intervalo de 4 a 8. a seleção de pacientes com patológica casos confirmados foi apropriada e representativa na maioria dos estudos. A comparabilidade entre o grupo caso e grupo controle foi limitada uma vez que fatores de confusão, como idade, sexo, localização e subtipo de câncer não foram controladas de forma suficiente. expressão MUC1 foi identificado por IHC com anticorpos diferentes em todos os estudos, enquanto a taxa de não-resposta de cada grupo não foi relatado ou comparação.

MUC1 e CRC metástase

Como mostrado na Figura 2A, o pool ou em efeito aleatório meta-análise dos 15 estudos que avaliaram a correlação de expressão MUC1 com CRC metástase foi 2.32with correspondente IC 95% de 1,63-3,29 (χ

2 = 75,92, P = 0,000, I

2 = 81,6%). Na análise de sub-grupo de acordo com o anticorpo monoclonal contra MUC1, uma relação positiva entre MUC1 expressão e metástase foi demonstrada pela combinadas ou 3 dos estudos utilizando KL-6 (OR = 7,17, IC 95% = 3,64-14,11) e que dos 3 estudos utilizando Ma695 (OR = 2,93, IC 95% = 1,81-4,72) e os 2 estudos usando 139H2 (OR = 1,02, 95% CI = 1,00-1,05). Enquanto isso, as RUP combinados dos estudos utilizando HMFC-2 e ICR2 foram indeterminado com IC de 95% de sobreposição 1 e havia apenas um estudo utilizando MUSE11, Ma552 e ZM-0391, respectivamente (Fig 2B). Ao limitar o valor de cut-off para = Células tumorais 30% corado positivo, a análise de sensibilidade dos 4 estudos em modelo de efeito fixo indicou que a expressão MUC1 foi significativamente correlacionada com CRC metástase com combinadas ou de 3,32 e IC 95% de 2,12-5,20 (χ

2 = 5,15, P = 0,161, eu

2 = 41,7%, Fig 2C).

meta-análise geral (a), análise de subgrupos de acordo com anticorpos utilizados (B) e análise de sensibilidade ao limitar o corte- off valor para = Células tumorais 30% corado positivo (C).

MUC1 e CRC Distante Metástase

Para os 6 estudos que estimam a correlação entre a expressão MUC1 e CRC metástases à distância, a combinação das RUP em efeito fixo meta-análise sugeriu que a metástase distante da CRC era mais provável de ocorrer quando a expressão MUC1 foi positivo (OR = 2,22, 95% CI = 1,23-4,00, χ

2 = 7,92, P = 0,160, eu

2 = 36,9%), como foi mostrado na Fig 3A. A análise sub-grupo pelo anticorpo utilizado demonstrou uma correlação positiva entre a expressão de MUC1 e CRC metástases à distância nos 2 estudos usando KL-6 (OR = 5,29, IC 95% = 1,64-17,01), enquanto que a correlação foi indeterminada em estudos utilizando HMFC -7, ICR2 e Ma695 (Fig 3B). Para os 2 estudos com valor de corte de = 30%, a análise de sensibilidade no modelo de efeito fixo mostraram expressão MUC1 positiva indicada mais CRC metástases à distância com o combinado OR de 8,05 e IC 95% de 2,51-25,81 (χ

2 = 0,47, P = 0,494, eu

2 = 0,0%, Fig 3C)

meta-análise geral (a), análise de subgrupos de acordo com anticorpos utilizados (B) e análise de sensibilidade ao limitar o valor de corte para = Células tumorais 30% corado positivo (C).

MUC1 e Stage

CRC Duke

Como mostrado na Figura 4A, o efeito fixo meta-análise dos 7 estudos indicaram um positivo relação entre a expressão MUC1 e estágio de CRC Duke com o pool ou de 3,02 e IC 95% de 2,11-4,33 (χ

2 = 9,18, P = 0,164, eu

2 = 34,7%). Na análise de sub-grupo de acordo com o anticorpo contra a MUC1, a combinadas ou 4 dos estudos usingMa695 (OR = 2,39, IC de 95%, 1.59-3.58) e o OR do único studyusingKL-6 (OR = 10,80, 95% IC = 4,07-28,65) confirmou a correlação de expressão MUC1 com duque fase C /D. No entanto, as RUP do único estudo usingICR2 e HMFC-1 foram indeterminado com IC de 95% de sobreposição 1 (Fig 4B). Para os 3 estudos com valor de corte de = 30%, a análise de sensibilidade no modelo de efeitos aleatórios demonstrou expressão MUC1 positiva foi significativamente correlacionada com estágio de CRC maior do Duque com o combinado OR de 3,79 e IC 95% de 1,51-9,53 (χ

2 = 6,95, P = 0,031 , I

2 = 71,2%, Fig 4C)

meta-análise geral (a), análise de subgrupos de acordo com anticorpos utilizados (B) e análise de sensibilidade ao limitar o valor de corte para = Células tumorais 30% corado positivo (C).

Avaliação do viés de publicação

Tanto o teste de Begg e teste de Egger foram realizados para examinar o potencial viés de publicação em todo o meta-análise e análise de sensibilidade. Não há evidência de viés de publicação foi encontrado pelo teste de Begg na meta-análise global de expressão MUC1 com CRC metástases (p = 0,729), metástases à distância (p = 0,851) ou estágio de Duke (p = 0,453), enquanto o teste de Egger revelou possível viés de publicação na análise das metástases (p = 0,000), mas sem viés na análise de metástases à distância (p = 0,811) ou estágio de Duke (p = 0,729). Além disso, tanto o teste de Begg e teste de Egger não mostrou nenhum viés de publicação na análise de sensibilidade da metástase (p = 1,000, p = 0,902), metástases à distância (p = 0,317, p = N /A) ou estágio de Duke (p = 0,117 , p = 0,310). As parcelas funil de teste de Begg e teste de Egger foram mostrados nas Figuras 5 e 6.

plot funil da meta-análise de CRC metástase (A), metástases à distância (B) e estágio de Duke (C) no teste de Begg, e as de análise de sensibilidade dos CRC metástase (D), metástases à distância (e) e estágio de Duke (F).

plot funil da meta-análise de CRC metástase ( a), metástases à distância (B) e estágio de Duke (C) no teste de Egger, e as de análise de sensibilidade dos CRC metástase (D), metástases à distância (e) e estágio de Duke (F).

Discussão

estudos anteriores encontrados MUC1 foi geralmente mais expresso em tecido CRC e parecia desempenhar um papel no desenvolvimento e progressão tumoral. Esta foi a primeira meta-análise para avaliar sistematicamente a correlação entre a expressão MUC1 e CRC metástase. Os resultados revelaram que a expressão MUC1 positivo no tecido CRC foi fortemente correlacionada com mais metástase do CRC, que foi consistente com as conclusões da maioria dos estudos incluídos. evidências presentes desde o meta-análise indicou que a MUC1 pode ser um promissor biomarcador para prever o estado de CRC metástases no momento do diagnóstico. A expressão de MUC-1 no tecido de CRC pode ser determinada pelo método de IHC com o anticorpo monoclonal contra MUC1, o que pode ser feito, simultaneamente, quando patologistas realizar diagnóstico patológico com tecido de tumor obtidos a partir de cirurgia ou biopsia. É relativamente fácil de perceber e popularizar na prática clínica, que é de grande importância para ajudar cirurgiões determinar a estratégia de tratamento. O estabelecimento da relação entre a expressão MUC1 e CRC metástases também pode ajudar a esclarecer o risco de metástase de pacientes de CRC no momento do diagnóstico, especialmente aqueles sem sintomas ou sinais de metástase. Se MUC1 é altamente expressa em um paciente CRC sem manifestação metastática, é digno de fazer exame mais detalhado em busca de qualquer pequena metástase existente. Pacientes com mais de MUC1 expressa podem necessitar de tratamento mais radical ou agressivo após o diagnóstico e tratamento mais rigoroso após a ressecção do tumor devido a um risco relativamente elevado de metástase. No entanto, neste estudo só provou a correlação entre a expressão de MUC1 e CRC metástase. A taxa positiva de expressão MUC1 em pacientes com metástase CRC diferiu bastante em estudos retrospectivos anteriores, ea sensibilidade e especificidade do MUC1 na previsão CRC metástase não foram validadas em estudos prospectivos. Além disso, a expressão MUC1 no tecido CRC não pode orientar a terapêutica antes da cirurgia ou biópsia. Apesar destas limitações, MUC1 merece uma investigação mais aprofundada em pacientes com CCR.

Entre os estudos incluídos na meta-análise, vários anticorpos monoclonais foram usados ​​para detectar a expressão de MUC1. Embora o nível de expressão da proteína MUC1 coradas por anticorpos diferentes não foi comparado em qualquer um dos estudos incluídos, a taxa positiva de expressão MUC-1 era diferente entre os estudos que utilizam anticorpos diferentes. Em pacientes de CRC com a metástase, a taxa positiva média foi de 44,6% (intervalo de 20,0% a 62,7%) nos 6 estudos utilizando Ma695, 63,5% (intervalo de 49,5% a 92,7%) nos 3 estudos usando KL-6 e 40,6 % (intervalo de 32,5% a 50,2%) em 2 estudos usando HMFG-2. A diferença pode ser atribuído a vários factores de interferência, mas os diversos anticorpos em causa deve ser em primeiro lugar. A análise de subgrupos, em seguida, foi realizada de acordo com o anticorpo monoclonal e os resultados ou tendências foram basicamente consistente entre diferentes subgrupos, os quais também foram consistentes com os do meta-análise global. Juntamente com a análise de sensibilidade, os resultados da análise de subgrupo confirmou que a expressão MUC1 positivo foi correlacionado com mais CRC metástase apesar do número limitado de estudos incluídos.

metástase, metástases à distância e estágio de Duke foram usados ​​na meta -Análise para estimar o status de metástase do CRC, porque eles são amplamente aplicados na prática clínica e estreitamente correlacionada com o estádio TNM e prognóstico de pacientes com CCR. Dada a diferença de economia e tecnologia médica, alguns pequenos metástase não pode ser detectada no momento do diagnóstico, o que iria provocar interferências com os resultados de estudos de caso controlado retrospectivos. No entanto, por sua vez realça que é necessário encontrar uma abordagem fiável para prever o estado de metástase CRC antecipadamente. Estudos prospectivos são necessários para evitar essa interferência e avaliar a relação entre a expressão da MUC1 e CRC metástase, assim como a sensibilidade e especificidade do MUC1 na previsão de status CRC metástase.

O papel potencial do MUC1 na malignidade tem sido amplamente investigadas em recentes anos. Várias linhas de evidências têm demonstrado que a expressão de MUC-1 está correlacionada com a proliferação do tumor, o metabolismo, a invasão, metástase, angiogénese e resistência à apoptose [11, 16, 48-58]. MUC-1 pode mediar a produção de vários factores de crescimento tais como o factor de crescimento do tecido conjuntivo (CTGF), o derivado de plaquetas Um factor de crescimento (PDGF-A) e PDGF-B, que promovem a proliferação e sobrevivência de células de tumor [11, 16,48- 50]. No metabolismo das células cancerosas, MUC1 modular a expressão de enzimas via glicolítica por interagir com o HIF-1αand aumenta a expressão dos genes que pertencem à glicose absorção e metabolismo [51]. MUC-1 pode induzir epitelial para mesenquimal (EMT) por regulação positiva da expressão de Snail indutores, Slug, vimentina, e torção, bem como pela modulação da expressão de miARN que controlam a expressão de genes relacionados com o EMT [52,53]. expressão MUC-1 Muitos estudos têm sugerido está correlacionada com a metástase e um dos possíveis mecanismos é que a MUC1 funciona como um ligando para as moléculas de adesão celular e ajudar circulam células tumorais que expressam MUC1 (CTC) aderem às células endoteliais e sementes em local distante para estabelecer secundária tumores [54]. O papel da proteína MUC1 metastático também foi atribuída à interacção da proteína MUC1 e β do receptor do factor de crescimento derivado de plaquetas, bem como os regulamentos de transcrição da proteína MUC1 em CTGF [11, 49]. A angiogénese é essencial durante o desenvolvimento do tumor e vários factores pró-angiogénico, tais como crescimento endotelial vascular, factor A (VEGF-A) e PDGF-B pode ser induzida por MUC1 sob hipoxia, que promovem a síntese de novos vasos sanguíneos no interior das massas tumorais [ ,,,0],55]. Tem sido relatado que a MUC1 pode melhorar a expressão da proteína anti-apoptótica, inactivar a proteína pro-apoptótica, diminuir as espécies intracelulares de oxigénio reactivas (ROS) níveis e regular positivamente a expressão do gene de resistência a múltiplos fármacos e proteínas, resultando em células de cancro resistentes a apoptose e drogas quimioterapêuticas [56-58]. Com base nestes resultados, MUC1 foi aplicada à prática clínica como um biomarcador para o diagnóstico de câncer, estadiamento e monitoramento de recaídas após a terapia [59, 60]. MUC-1 também tem sido considerada como um alvo para o desenvolvimento de imunoterapia baseada em MUC1, o qual pode beneficiar pacientes com CCR com expressão elevada da proteína MUC1, reduzindo o risco de metástases e prolongamento da sobrevivência [61-63].

Apesar de uma vasta maioria dos estudos indicaram o papel proliferativa e metastático da proteína MUC1, fizeram vários estudos indicam efeito anti-proliferativo e anti-metastática de MUC1. Regulação negativa da expressão de MUC-1 foi encontrada para aumentar a proliferação e apoptose na linha celular de carcinoma gástrico MKN45, mas

In vivo

estudo demonstrou que os ratinhos injectados com células de MUC1 downregulated desenvolveram tumores mais pequenos quando em comparação com os injectados com as células de controlo [15 ]. Em outro estudo, a MUC1 siARN em MDA-MB-468 linha celular de cancro de mama foi relatada para diminuir a proliferação e invasão e aumentar a apoptose induzida pelo stress, mas MUC1 siARN em BT-20 de linha celular de cancro da mama aumentou a proliferação [16]. Além disso, em um estudo com células de câncer pancreático S2-013.MUC1F, expressão MUC1 conferido tumores uma maior propensão para metástase quando presentes em baixo fator de crescimento de hepatócitos ambientes de tecido (HGF) mas, inversamente subregulado activação HGF-estimulada de motilidade e invasão sob condições concentrações elevadas de HGF [64]. A contradição pode ser parcialmente explicado pela diferença de linhas de células individuais ou microambientes celulares, mas as funções dependentes do contexto de MUC1 em malignidade parecem ser mais multifacetada do que a compreensão anterior. Nossa meta-análise esclareceu que a expressão positiva MUC1 foi fortemente correlacionada com mais metástases CRC, que sugeriu que MUC1 exerceu efeito proliferativo e metastático em CRC.

Embora a revisão sistemática e meta-análise foi realizada estritamente de acordo com a Cochrane Collaboration, várias limitações e potencial de viés deve ser levado em consideração quando os resultados foram interpretados. Em primeiro lugar, a classificação patológica mais comum de CRC foi adenocarcinoma com vários graus de diferenciação nos estudos incluídos, a correlação de expressão MUC1 com outros tipos patológicos ou grau certa diferenciação não foi avaliado de forma suficiente. Como as propriedades biológicas de diferentes tipos de CRC variou entre si, os resultados desta meta-análise não pode representar o impacto real de expressão de MUC1 em determinado subtipo de CRC. No entanto, um estudo de caso de alta qualificada controlado com um grande tamanho da amostra explorado o efeito da expressão MUC1 em pacientes com CCR com status diferente DNA incompatibilidade-reparo (MMR) [45]. O resultado sugeriu uma correlação positiva ou tendência de expressão MUC1 com metástase do CRC MMR-proficientes (OR = 1,06, IC 95% = 0,82-1,34), CRC MLH1-negativa (OR = 1,02, IC 95% = 0,44-2,33) e cancro hereditário não poliposo do cólon presumida (HNPCC) (OR = 0,81, IC 95% = 0,23-2,82), que foi quase consistente com o impacto de expressão MUC-1 sobre a metástase de CRC geral (OR = 1,00, IC 95% = 0,79-1,27) no estudo. Mais estudos são necessários para avaliar o diferente significado da MUC1 em vários subtipos de CRC.

Em segundo lugar, as pontuações NOS dos estudos incluídos variou de 4 a 8 com uma pontuação média de 6,3, sugerindo as qualidades eram apenas aceitável mas insatisfatória. Com base nas pontuações NOS, as principais limitações foram focados na comparabilidade entre os grupos e taxa de não-resposta. A diferença de fatores de confusão, como idade, sexo, localização e subtipo de câncer, não foram relatados ou comparação entre o grupo caso e grupo controle, o que poderia enfraquecer a confiabilidade dos resultados. Dado que a expressão MUC1 foi identificado por pesquisadores com métodos experimentais e era diferente de outros fatores de exposição, tais como a nicotina eo álcool que precisava perguntar aos pacientes para coletar as informações, a taxa de não-resposta pode não necessário ou aplicável para os estudos experimentais aqui.

em terceiro lugar, o modelo de efeito aleatório foi utilizado na meta-análise de 15 estudos envolvendo CRC metástase ea análise de sensibilidade dos 3 estudos envolvendo a etapa de Duke devido à heterogeneidade potencial entre estudos. No entanto, os resultados foram consistentes com os de outras análises em modelo de efeito fixo, sugerindo a heterogeneidade pode não fazem grandes diferenças nas análises. Além disso, o viés de publicação foi identificada na meta-análise de metástases (p = 0,000) pelo teste de Egger, enquanto nenhum preconceito foi encontrado pelo teste de Begg, o que poderia ser atribuído em grande parte ao número limitado de estudos incluídos. As limitações no tamanho da amostra, os anticorpos usados ​​e linguagem publicação também devem ser consideradas na interpretação dos resultados na prática clínica.

Em conclusão, é claro que a expressão de MUC1 é significativamente correlacionada com mais CRC metástase. Apesar de alguma tendência modesta, os resultados desta meta-análise forneceu fortes evidências de que a expressão positiva MUC1 indica estágio superior de Duke e mais possibilidade de nó e metástases à distância em pacientes com CCR. MUC-1 pode ser utilizado como um biomarcador para identificar o potencial metastático de CRC e também como um alvo promissor para a imunoterapia futuro para diminuir o risco de metástases e prolongar a sobrevivência de pacientes de CRC.

Informação Apoiando

S1 Ficheiro . PRISMA Checklist

doi:. 10.1371 /journal.pone.0138049.s001

(DOC)

S2 Arquivo. figuras originais das Figuras 2-6 obtidos por STATA

DOI: 10.1371 /. journal.pone.0138049.s002

(RAR)

Agradecimentos

Agradecemos a todos os autores cujas estudos foi incluído na meta-análise e as fornecidas informações úteis e sugestões para a revisão.