Sumário

Não-esteróides anti-inflamatórios não esteróides (AINE), especialmente aspirina, têm sido associados com a incidência de câncer reduzido e mortalidade. Nós examinamos a mortalidade por câncer em geral e da mortalidade a partir de sites específicos de câncer entre os 80,144 homens no julgamento finlandesa rastreio do cancro da próstata. Informações sobre o uso de drogas de prescrição foi adquirida a partir da base de dados nacional de reembolso de drogas. Over-the-counter informações uso foi recolhida através de um questionário. taxas de risco (HR) e intervalos de 95% de confiança (IC) por prescrição e over-the-counter uso de AINE para mortes globais e específicos de câncer foram calculados utilizando regressão de Cox. Durante o tempo médio de follow-up de 15 anos, 7.008 homens morreram de câncer. Homens com o uso de prescrição NSAID teve mortalidade por câncer elevada (HR CI 2,02 95% 1,91-2,15) em comparação com os não-usuários. O risco de mortalidade foi aumentado de pulmão, colo-rectal e mortalidade por câncer de pâncreas (HR 2,68; IC 95% 2,40-2,99, HR 1,91, 95% CI 1,57-2,32 e HR 1,93; IC 95% 1,58-2,37, respectivamente). O risco aumentado permaneceu em competir regressão riscos (HR 1,11; IC 95% 1,05-1,18). Quando o uso durante os últimos três anos de follow-up foi excluído, o efeito foi revertido (HR 0,69; IC 95% 0,65-0,73). Mortalidade por câncer não foi diminuída de prescrição ou over-the-counter uso de aspirina. No entanto, na regressão de risco competindo análise combinada prescrição e over-the-counter uso de aspirina foi associada com diminuição da mortalidade de câncer em geral (HR 0,76; IC 95% 0,70-0,82). Mortalidade por câncer foi aumentada para usuários de NSAID. No entanto, o risco desapareceu quando os últimos 3 anos foram excluídos

Citação:. Veitonmäki T, Murtola TJ, Talala K, Taari K, Tammela T, Auvinen A (2016) não-esteróides anti-inflamatórias e câncer morte no teste finlandês rastreio do cancro da próstata. PLoS ONE 11 (4): e0153413. doi: 10.1371 /journal.pone.0153413

editor: Zoran Culig, Innsbruck Medical University, ÁUSTRIA

Recebido: 16 de setembro de 2015; Aceito: 29 de março de 2016; Publicação: 21 de abril de 2016

Direitos de autor: © 2016 Veitonmäki et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. Dados é processados ​​e utilizados apenas por pessoas designadas na licença de pesquisa que deram o seu consentimento em relação ao tratamento de informações confidenciais. A autorização de pesquisa é atribuído pelo Instituto Nacional de Saúde e Bem-Estar. Pessoa de contato e informações: Kirsi Talala, PhD, pesquisador, coordenador, Registro de Câncer finlandês, [email protected]

Financiamento:. Este estudo foi apoiada por doações do Fundo Testamento Nieminen Seppo (T. Veitonmäki), finlandês Cancer Society, Academia da Finlândia (concessão 132385 e 260 931) (A. Auvinen) eo Competitive Financiamento à Pesquisa do Estado do Hospital Universitário de Tampere (subvenção No. 9P053) (T. Murtola) .Os financiadores não tiveram nenhum papel na desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO dE iNTERESSES: T. Veitonmäki recebeu uma taxa palestra de Abbvie e GlaxoSmithKline;. apoio da Ferring, Sanofi, Astellas, Olympus, Allure e Medtronic viajar; e doações de Astellas, Amgen e Sanofi Oncologia sem restrições. T. Murtola é recebeu taxa de palestra da Janssen-Cilag, tem participado em congressos científicos em detrimento da Ferring Pharmaceuticals e Astellas e recebeu prêmio não restrito pesquisa da Astellas. T. Tammela serviu como um membro do conselho consultivo para Astellas, Amgen, Janssen-Cilag e Pfizer e recebeu honorários de consultoria de Orion Pharma, e taxas de palestras da Astellas e Amgen. K. Taari recebeu honorários de palestras da GlaxoSmithKline; honorários para planear reuniões nacionais para GlaxoSmithKline, Astellas e Abbvie; e apoio de Astellas, Janssen-Cilag e Orion viajar. Ele tem sido um consultor /membro pago do conselho consultivo para Astellas, GlaxoSmithKline, Amgen, Sanofi e Janssen-Cilag, e tem filiação /emprego para Medivation. fontes de financiamento não ter afetado a aquisição, análise ou interpretação dos dados, ou qualquer outro aspecto de conduta científica. Isto não altera a adesão dos autores para PLOS ONE políticas em dados e materiais de compartilhamento.

Introdução

Estudos epidemiológicos estimam que mais de 20% de todos os casos de câncer humano estão associados com inflamação crônica [1]. A inflamação tem sido pensado para promover o cancro, melhorando a proliferação de células tumorais e resistência à apoptose. A inflamação também estimula a angiogénese e a remodelação de tecidos, o que contribui para a invasão de células de tumor e progressão [2-4].

A enzima ciclo-oxigenase 2 (COX-2) é uma enzima que facilita a inflamação indutível por catalisar a conversão de araquidónico ácido a prostaglandinas. COX-2 é geralmente sobre-expressos em vários cancros, incluindo esofágico, gástrico, pancreático, colo-rectal e o cancro da próstata [5-9].

não-esteróides anti-inflamatórios não esteróides (AINE) que inibem a COX-2 enzima têm sido associados com a incidência de cancro reduzido, a progressão e sobrevivência prolongada [10-15]. Especialmente no cancro colo-rectal, estudos de observação e ensaios clínicos sugerem que os AINEs, em particular a aspirina pode impedir o desenvolvimento e progressão de cancro [10]. Do mesmo modo, o uso de NSAID tem sido associada a um risco reduzido de vários outros tipos de cancro [11-15]. Estudos sobre AINEs sobre a mortalidade de câncer em geral são escassos.

Foram examinados-câncer específico e mortalidade geral por prescrição e uso de AINE over-the-counter entre a população estudo da Screening Trial finlandesa do cancro da próstata.

Materiais e Métodos

estudo de coorte

The trial Rastreio do Cancro da próstata finlandesa (FinRSPC) é o maior componente do Estudo Europeu randomizado do câncer de próstata Screening (ERSPC) julgamento [16]. Os detalhes do protocolo foram previamente descritos [17]. Em suma, entre 1996-1999 homens com idade entre 55-67 anos a partir de Tampere e Helsínquia áreas residenciais foram identificados a partir do registo da população da Finlândia. 80,144 homens foram aleatoriamente designados para o braço de triagem (31,866 homens) ou braço de controle, sem intervenção (48,278 homens). Após a exclusão dos casos de câncer de próstata prevalentes há outros cancros prevalentes foram excluídos.

As causas oficiais da morte em 1996-2012 foram obtidos a partir de Estatísticas da Finlândia [18]. Durante 1996-2003 uma comissão de causa de morte avaliada causas de morte entre os homens que tinham sido previamente diagnosticados com câncer de próstata seguindo um protocolo padrão (um algoritmo de decisão predeterminada e um diagrama de fluxo) com base em anonimizados registros médicos, incluindo os resultados laboratoriais e de imagem [ ,,,0],19]. A morte foi atribuída ao cancro da próstata, se houvesse evidência de cancro da próstata progressiva, indicada pela presença de metástases de cancro da próstata. Os resultados mostraram as causas oficiais da morte para ser altamente precisos (kappa 0,95 em comparação com o comitê de causa de morte) [20]. Na Finlândia, as circunstâncias são boas para causa de morte determinação e morte devida certificação por causa das altas taxas de autópsia. Além disso, de determinação e de certificação da morte práticas de causa de morte são dirigidas, supervisionado e em parte realizado por examinadores médicos. Lahti et al concluiu que forma finlandesa atestado de óbito, práticas de certificação da morte e causa do procedimento de validação morte serve a codificação das causas de morte para as estatísticas de mortalidade de forma adequada e formar um fundo relevante referência à avaliação dos estudos epidemiológicos sobre a mortalidade [21, 22]. informações atestado de óbito inclui causas primárias, imediatas e contributiva da morte. Consideramos principal causa de morte registrada como Classificação Internacional de Doenças (CID-10) códigos com pulmão (C34), colorectal (C18), pâncreas (C25), gástrica (C16), fígado (C22), excluindo o cancro do ducto biliar, renal ( C64), linfoma não-Hodgkin (C81), bexiga (C67) e cancro do sistema nervoso central (C71 e C72).

O registro de internação (Hilmo) mantida pelos Institutos Nacionais de Saúde e Bem-Estar abrange todas finlandesa unidades de saúde e datas de descarga registros e diagnósticos registrados nos episódios de internamento como códigos CID-10. As informações sobre as co-morbidades foi recolhida a partir Hilmo.

As informações sobre nível socioeconômico, como nível de educação, renda, estado civil foi obtido a partir de estatísticas Finlândia os dados do censo longitudinais. A informação estava disponível para 12.855 homens no estudo do câncer de próstata rastreio finlandês.

Informações sobre o uso de medicamentos

O Instituto de Seguro Social (SII) da Finlândia é uma agência governamental fornecer reembolsos para o custo de compra de medicamentos prescritos por médicos em regime ambulatório. O reembolso está disponível para todos os residentes finlandeses. Os registos da base de dados para cada compra a data, bem como o tipo, quantidade e dose do fármaco. As compras de medicamentos isentos de prescrição não são registrados, nem os medicamentos utilizados pelos pacientes internados no hospital [23]. Os AINEs disponíveis /licenciados na Finlândia durante o período do estudo estão listadas na Tabela S1. toda a coorte do estudo estava ligado ao banco de dados de compra para obter informações a nível individual sobre as compras de NSAID prescrito por médicos durante 1995-2009 usando o número de identificação pessoal único atribuído a cada residente finlandês. Os dados medicação foi obtido para 78,615 homens (98,1% da população do ensaio de triagem).

Homens convidados para a terceira rodada de triagem (anos 2004-2007) foram enviados a um questionário sobre over-the-counter AINE e aspirina usar desde 1990, com o convite de rastreio. O questionário incluiu perguntas sobre frequência e dosagem. Informações adicionais como peso e altura para o cálculo BMI- foi adquirida. A taxa de resposta entre os homens selecionados foi de 92,6% (11.052 participantes).

O protocolo do estudo foi revisto e aprovado pelo Tampere e comitês Helsinki University Hospital Ética (números de rastreamento R09159 e R10167). A permissão para usar dados de registro de câncer foi obtido a partir do Centro de Pesquisa e Desenvolvimento para o Bem Estar e Saúde (STAKES, actualmente parte do Instituto Nacional de Saúde e Bem-estar). O Ministério dos Assuntos Sociais e da Saúde deu a permissão para buscar as informações sobre os casos de câncer de próstata a partir dos registros médicos em 1999 e do Instituto Nacional de Saúde e Bem-Estar continuou a permissão em 2010. De acordo com essas permissões, informação poderá ser alcançada da não- consentindo homens no braço de triagem e homens no braço do estudo controle. Os homens consentindo no braço rastreio deram o seu consentimento informado por escrito. As informações do paciente foi anónimos e de-identificados antes da análise.

A análise estatística

uso da prescrição.

Cox riscos proporcionais regressão foi utilizada para estimar as taxas de risco (HR) e intervalos de confiança de 95% (IC) para a morte de câncer em geral e separadamente para as mortes de pulmão, colo-rectal, pancreático, gástrico, hepático, renal, bexiga e cancros do sistema nervoso central e linfoma não-Hodgkin, por uso de medicação. O risco foi analisado separadamente para todos os usuários de NSAIDs prescrição e separadamente para a aspirina e os usuários Coxib. Não-usuários de quaisquer NSAIDs ou não-usuários do grupo de droga /droga que está sendo analisada foram utilizados como grupo de referência. Para cada homem na população estudada, a partir do acompanhamento começou na data da randomização teste de triagem e terminou na data da morte, emigração ou data de encerramento comum (31 de dezembro de 2012), o que viesse primeiro.

modelo de regressão de Cox foi ajustado para idade e uso simultâneo de outros medicamentos (medicamentos usados ​​para diabetes, hipercolesterolemia e hipertensão). análise adicional foi realizada com ajuste para nível socioeconômico.

uso de AINE após a randomização foi analisada como variável dependente de tempo, com estado de uso são atualizadas separadamente para cada ano após a linha de base. Os homens foram classificados como não-usuários até o ano da compra NSAID registrado pela primeira vez. O status alterado para usuário NSAID, a qual foi mantida por cada ano com compras gravadas. Homens que descontinuaram o uso de NSAID durante o follow-up foram classificados como usuários anteriores.

NSAIDs pode ser usado para aliviar a dor na doença metastática. Como este viés protopático geralmente ocorre durante os últimos anos da vida análises uma defasagem de tempo separada excluindo NSAID ou uso de aspirina durante o último ano e três anos de follow-up foram realizadas. Incurável palco, paliativo do câncer pode durar de semanas a anos e não existem critérios exatos para definir o melhor intervalo de tempo a ser aplicadas na análise de mortalidade. Em estudos observacionais sobre o uso de NSAID eo risco de câncer, o intervalo de tempo utilizado foi de 1-2 anos [24].

A quantidade de uso entre os diferentes NSAIDs foi padronizado pela divisão do montante miligrama anual de medicamento usado com o dose diária média, denominado Dose diária Definida (DDD) listados pela Organização Mundial de Saúde (OMS ATC /DDD banco de dados de índice) [25]. Duração do uso foi calculada como anos com compras AINE gravados. Intensidade, ou seja, dosagem por ano foi calculado dividindo o número total de DDDs adquiridos com anos de uso (número de DDD /ano).

Dose-dependência foi avaliada estratificando os usuários por cumulativa quantidade, duração ou intensidade de uso. Os valores P para tendência foram calculados pela soma do uso cumulativo e quartis como variáveis ​​contínuas no modelo de regressão de Cox.

análises foram conduzidas por estratificar os homens por idade na randomização, neoplasia maligna de linha de base e uso de medicações Subgrupo (do colesterol redução, anti-diabético e medicação anti-hipertensiva). Análise adicional foi feito estratificação pelo IMC e nível socioeconômico.

Efeito modificação por co-morbilidades subjacentes foi avaliada utilizando o Charlson Co-morbidade Score atualizada [26] descrito na Tabela S2. O índice foi calculado com base na CID-10 códigos de Hilmo. Faltou-nos a informação sobre a gravidade da doença hepática e não podia separar doença leve, moderada e grave. Assim, para qualquer doença hepática foi atribuída uma pontuação de no mínimo dois pontos.

Como os usuários de NSAID pode ter mais co-morbidade, uma análise de risco Belas-Grey competindo foi conduzida análise de ajuste para a mortalidade não-câncer como um risco concorrentes.

Over-the-counter uso.

a análise separada foram feitas para over-the-counter geral o uso de AINE (ibuprofeno, cetoprofeno, dexibuprofeno combinado), ibuprofeno e aspirina sozinho, e combinado over-the-counter e prescrição médica. Análises para dosagem ea frequência foram feitas separadamente para o ibuprofeno e aspirina uso (comprimidos por dia, dias por mês).

Todas as análises de regressão de Cox foram realizadas utilizando software de estatística IBM SPSS (versão 20, Chicago, Illinois, EUA) . A análise de risco Belas-Grey concorrentes foi conduzido pelo software STATA (Stata Corporation, College Station, Texas).

Resultados

Características da população

A idade média na randomização foi de 59 anos para ambos os usuários de aspirina AINE e. Prevalência do uso de NSAIDs prescrição foi de 77,8% de toda a população de estudo durante 1995-2009. A prevalência de uso de prescrição de aspirina foi de 9,1%.

Durante o período de acompanhamento médio de 15 anos, 7.008 mortes por câncer ocorreu, 5.527 entre os usuários de prescrição AINE e 1.481 entre os não usuários. A causa mais comum de morte por câncer foi câncer de pulmão (1.561 mortes entre os usuários de NSAID e 405 em não-usuários). Não ocorreram 664 mortes colorectal câncer durante o acompanhamento (518 mortes entre usuários de NSAID, 146 entre os não-usuários e 51 entre os usuários de aspirina prescrição) (Tabela 1).

Em comparação com o NSAID não usuários, usuários de aspirina tinham mais comorbidades e foram mais frequentemente usuários de antidiabéticos, anti-hipertensivos e medicamentos para baixar o colesterol (Tabela 1).

Over-the-counter utilização e mortalidade por câncer

a mortalidade geral de câncer não diferiram pelo uso de AINE over-the-counter, mas a mortalidade por câncer colorretal foi aumentada em usuários em comparação com os não-usuários (HR 3,19; IC 95% 1,25-8,12). No entanto, o risco de mortalidade por câncer colorretal não foi associado com o uso das mais comuns NSAID over-the-counter, ibuprofeno (HR 0,99; IC 95% 0,36-2,77). Nenhuma dose-dependência clara foi observada (Tabela 2).

Over-the-counter uso de aspirina foi associada com mortalidade por câncer em geral elevada (HR 1,60, IC 95% 1,04-2,45). As estimativas de risco foram não significativamente elevados também para pulmão, colo-rectal e morte por câncer pancreático (Tabela 2).

uso da prescrição NSAID e mortalidade por câncer

A mortalidade global de cancro foi elevada para ambos atual e uso passado prescrição AINE (HR 2,02, IC de 95% 1,91-2,15 e RH 1.48,95% CI 1,37-1,57, respectivamente) (Tabela 3). A mortalidade foi semelhante elevados por pulmão, colorretal, pancreático (S3 Tabela) e outros tipos de câncer (S3 tabela). O risco de morte por câncer aumentou com a quantidade cumulativa e intensidade de uso (Tabela 3). Quando a mortalidade não-câncer foi incluído na análise como um risco concorrente, o uso de NSAID foi permaneceu associado com a mortalidade por câncer (HR 1,11, 95% CI 1,05-1,18).

Exclusão de uso de AINE durante a último ano de follow-up não remover a associação com a mortalidade por câncer em geral elevada (HR 1,74; IC 95% 1,64-1,84), mas a exclusão do uso de medicamentos durante os três últimos anos de follow-up revertida a associação, com uma mortalidade reduzida em usuários de NSAID (HR 0,85, 95% CI 0,80-0,90) (Tabela 3). Na análise defasada excluindo os últimos três anos, a mortalidade de câncer em geral diminuiu com o aumento da duração do uso de AINE, mas não se observou nenhuma dose-dependência clara pela quantidade ou intensidade de uso.

A mortalidade geral de câncer não foi elevado na prescrição usuários de aspirina, quando incluindo o uso durante todo o seguimento (Tabela 3). No entanto, na análise desfasada, o uso da aspirina em curso foi associada a um risco aumentado de morte por cancro (HR Cl 1,31 95% na análise 1,12-1,52 excluindo o uso da aspirina a partir dos três últimos anos). Além disso, na análise de duração da utilização, o risco de mortalidade por cancro parece diminuir com a duração de utilização de aspirina (Tabela 3). Quando a mortalidade não-câncer foi incluído na análise como um risco competindo, combinado prescrição e over-the-counter uso de aspirina foi associada com a diminuição da mortalidade por câncer em geral (HR 0,76, 95% CI 0,70-0,82).

analisado separadamente, o risco de morte foi elevada entre os usuários de NSAID para a maioria dos tipos de câncer, exceto os cancros do SNC (S3 tabela). aumento do risco pelo uso de aspirina não foi significativa para qualquer tipo de câncer específico, enquanto os usuários Coxib tiveram um risco aumentado apenas para morte por câncer renal (HR 1,95, 95% CI 1,13-3,37).

Na análise defasada excluindo a final três anos, pulmão, colo-rectal e mortalidade por câncer pancreático foram reduzidos entre os usuários de NSAID em comparação com os não-usuários (S4 Tabela)

a análise de subgrupo

mortalidade por câncer permaneceram elevada entre os usuários de NSAID em quase todos os subgrupos ( Figura 1). Na análise estratificada por Charlson índice (CCI), os usuários de NSAID com as co-morbidades menos (ICC 0 ou 1) tinha diminuído de mortalidade de câncer em geral em comparação com os não-usuários (HR 0,81, 95% CI 0,68-0,96 e HR 0,62, 95 % CI 0,41-0,94, respectivamente). O risco geral de mortalidade por câncer foi significativamente maior entre os usuários de NSAID com CCI 1 (HR 1,92, 95% CI 1,80-2,05) em relação aos não usuários. uso de aspirina não foi significativamente associada com o risco de morte por câncer em qualquer subgrupo com exceção dos homens com mais co-morbidade (índice de Charlson 2 ou mais), nos quais o risco reduzido foi observado em comparação aos não-usuários (S5 tabela). usuários de AINE e aspirina com renda mais alta tiveram também um elevado risco de mortalidade por câncer, apesar do tipo de câncer em comparação com não usuários. Resultados similares foram observados para os pensionistas (Fig 1 e S5 tabela).

Discussão

Nós encontramos mortalidade por câncer de elevada entre os usuários de aspirina prescrição NSAID e. No entanto, isso foi explicado principalmente pelo uso de AINE durante os últimos anos antes da morte, como a exclusão do uso de medicamentos durante os últimos três anos de follow-up revertida a associação a um nível de protecção. Na análise incorporando outras causas de morte como causas concorrentes, o risco de mortalidade por câncer permaneceram elevados por uso de AINE. Na análise principal, a mortalidade por câncer não foi diminuída de prescrição ou over-the-counter uso de aspirina. No entanto, no uso concorrente aspirina regressão de risco foi associada com a diminuição da mortalidade global de cancro. Nossos resultados mostram a importância crítica do tempo de uso de AINE em relação à morte de câncer e são consistentes com um efeito protetor de AINEs em geral e aspirina

Estudos observacionais anteriores e até mesmo ensaios clínicos sugeriram que AINEs, especialmente a aspirina poderia impedir o desenvolvimento ea progressão do câncer, especialmente no cancro do cólon. A maioria dos estudos anteriores mostraram mortalidade por câncer reduzida para os usuários de aspirina e AINEs. Informações sobre o uso de AINE na maioria dos estudos anteriores foi obtido a partir de pesquisas anos realizados antes mortes por câncer, geralmente com nenhuma informação actualizada sobre as exposições durante os últimos anos de vida. Portanto, os resultados de nossa análise defasada são provavelmente mais comparável com estudos anteriores, e mostrar resultados concordantes. Além disso, observou-se diminuição da mortalidade por câncer para os homens com menos de comorbidade (Charlson índice 0 ou 1). mortalidade por câncer de elevada foi observada no subgrupo de homens com CCI mais de 1, demonstrando a confusão por comorbidade. No entanto, quando a mortalidade não-câncer foi ajustada como um risco concorrente, o risco geral de mortalidade por câncer permaneceram elevados por uso de AINE. Nosso estudo apoia as conclusões anteriores, mostrando que a diminuição do risco de morte por câncer não só pertence a alguns tipos de câncer, mas o risco também global de morte por câncer diminui entre os usuários de NSAID.

Os nossos resultados sobre a aspirina e mortalidade por câncer diferir muitos estudos anteriores. No entanto, nos 3 anos ficam para análise do tempo de uma tendência decrescente para a mortalidade por câncer foi observado para a duração do uso. A análise dos resultados dos estudos randomizados de aspirina por dia para a prevenção de eventos vasculares encontrada uma redução significativa na mortalidade de câncer em geral durante o acompanhamento após 5 anos em uso de aspirina [27]. Em nosso estudo, o tempo médio para o uso da prescrição de aspirina foi de apenas 2 anos. Os efeitos benéficos da aspirina pode exigir uma exposição longa: em dois grandes estudos randomizados de aspirina necessário para ser usado diariamente por mais de 5 anos, com um período de latência de 10 anos antes que o risco de câncer colorretal foi reduzido [28]. Além disso, no competindo uso de aspirina análise de risco foi associado à diminuição da mortalidade global câncer. Assim, uma possível associação de protecção para uso de aspirina não pode ser excluída. Alguns estudos relataram resultados semelhantes ao nosso estudo. No Survey Exame de Saúde e Nutrição Nacional (NHANES I), foram observadas associações adversas entre o uso de aspirina e da bexiga (RR 12,31, IC 95% 2,98-50,80) e mortalidade por câncer de cérebro (RR 3,13, IC 95% 1,09-9,00), mas só para as mulheres [29]. Em um grande estudo de coorte, o uso de aspirina não foi associada a mortalidade por câncer de pâncreas [30].

Em nosso estudo, a prescrição de aspirina foi reembolsável apenas para prevenção secundária de doenças cerebrovasculares, que foi mostrado pela maior índice de Charlson e superior prevalência de uso de outros grupos de medicamentos em usuários de prescrição de aspirina. Portanto, os usuários prescrição de aspirina em nosso estudo não foram inteiramente comparável aos estudos anteriores, em que a aspirina tem sido usado principalmente na prevenção primária. A nossa informação sobre over-the-counter uso de aspirina foi coletado apenas durante a terceira ronda de triagem em 2004-2008 para um subconjunto dos sujeitos. Portanto, tínhamos capacidade de avaliar a longo prazo o uso de over-the-counter limitado.

Em um estudo recente entre os doentes com cancro colorectal, os usuários de NSAIDs prescrição e prescrição de aspirina pré-diagnóstico tiveram uma sobrevida diminuiu em comparação com não-usuários [31]. Em um estudo de coorte de pacientes com câncer colorretal, a mortalidade geral foi um pouco menor com aspirina usar até 5 anos, enquanto que depois de 10 anos, houve um aumento na mortalidade (HR 1,94, 95% CI.26-2.99). uso de AINE de alta dose foi associada a um aumento da mortalidade (HR 1,41; IC 95% 1,26-1,56) [32]. uso pré-diagnóstico de aspirina ou não-aspirina NSAIDs não reduziu morte por câncer de pulmão e alto uso de ibuprofeno foi associado com um risco aumentado nas vitaminas e Estilo de vida estudo (VITAL) [33]. No entanto, estes estudos de sobrevivência pode não ser comparável com os estudos de mortalidade.

Os resultados diferentes para a aspirina e os AINEs não-aspirina e mortalidade por câncer neste estudo são muito provável devido a vários fatores. Em primeiro lugar, indicação de uso é diferente para as drogas. aspirina prescrição foi usado em combinação de dose pequena (25mg) com dipiridamol na prevenção secundária de eventos vasculares. Prescrição NSAIDs são utilizados principalmente para o alívio da dor e sintomas inflamatórios e tomado como necessário. Em segundo lugar, o mecanismo de prevenção do cancro da aspirina foi pensado para ser através da via anti-plaquetas. plaquetas circulantes desempenhar um papel importante na progressão e metástase [34] do cancro. A aspirina inibe a agregação de plaquetas e tem sido sugerido que este poderia atrasar ou mesmo evitar a progressão e metástase do cancro. Tradicionalmente, os potenciais mecanismos anti-câncer AINE ‘são pensados ​​para trabalhar através da via COX-2, reduzindo a inflamação. Recentemente, também vias de COX-2-independentes foram descobertos [35].

Os pontos fortes do nosso estudo incluem uma grande coorte de base populacional, os dados completos e detalhados a nível individual sobre as compras de prescrição de AINE. Nós não temos informações sobre o uso over-the-counter para toda a coorte do estudo, mas poderíamos abordar o efeito de uma população menor de homens que participam na terceira rodada de triagem. Estudos anteriores não separados sobre o uso de balcão e de prescrição. Nós também foram capazes de avaliar o uso separadamente em curso e descontinuada, e poderia controlar o impacto das co-morbidades e outros medicamentos.

Nosso estudo tem também algumas limitações. Nós não temos informações sobre as características do câncer, como histologia, estágio e grau que predizem o risco de morte por câncer. Além disso, nós não tínhamos a informação no momento do diagnóstico, nem possibilidade de recorrência. No entanto, a informação estava faltando usuários de NSAID e não-usuários da mesma forma, por isso, é pouco provável de causar viés diferencial.

Estima-se que 35% de todas as mortes por câncer em 2001 foram atribuídos a fatores de risco potencialmente modificáveis como o tabagismo, uso de álcool, obesidade, inatividade física, sexo inseguro, baixa ingestão de frutas e produtos hortícolas [36]. Faltou-nos a informação sobre estes fatores de risco. Esses fatores podem ter diferido pelo uso de AINE e possivelmente afetar os resultados do câncer e causar confusão. A informação sobre a história familiar de cancro foi também falta, com a excepção de cancro da próstata. Tivemos informações de auto-relato sobre o IMC apenas para uma parte da população do estudo. Por outro lado, o nível socioeconômico é um indicador proxy para muitos fatores de estilo de vida. Na análise de subgrupo separado, a mortalidade por cancro permaneceram elevados entre os usuários de NSAID, em comparação com os não-usuários após ajuste para nível socioeconômico. Não pode, no entanto, haver alguma confusão residual por fatores que não foram adequadamente controlados por esse indicador proxy. A população consistia apenas de finlandeses predominantemente homens caucasianos. Portanto, nossos resultados não podem ser generalizados para mulheres ou para outros grupos étnicos.

Finalmente, nossos dados sobre o uso da prescrição NSAID foi baseado em compras de medicamentos, sem informações sobre o consumo real. Pode haver erros de classificação da exposição porque as drogas prescritas podem ser utilizados apenas parcialmente ou não em todos. Em contraste, o uso real NSAID pode ser subestimado como aproximadamente 28% de todas as compras de AINE na Finlândia são over-the-counter [37]. A aspirina é mais provável de ser utilizado regularmente para fins preventivos.

Conclusão

Observamos um câncer global elevada, pulmão e risco de mortalidade do cancro do pâncreas para uso prescrição AINE em relação ao não-uso. Isto foi explicado pelo uso de AINE durante os últimos anos de vida, como a exclusão dos últimos três anos de uso diminuiu o aumento do risco de um efeito protetor. o uso de aspirina prescrição não foi associada a mortalidade por câncer diminuiu. No entanto, na regressão de risco competindo o risco de mortalidade diminuiu para a prescrição utilização combinada e over-the-counter. Os resultados suportam um efeito protetor de AINEs contra morte por câncer. A associação preventiva possível para o uso de aspirina não pode ser excluída.

Informações de Apoio

Tabela S1. NSAIDs utilizados entre a população de estudo durante 1996-2009

doi: 10.1371. /Journal.pone.0153413.s001

(DOCX)

S2 Table. Atualizado co-morbidade sistema de índice de pontuação Charlson

doi:. 10.1371 /journal.pone.0153413.s002

(DOCX)

S3 Tabela. taxas de risco para mortalidade por câncer por usuários não-esteróides anti-inflamatórias droga versus não-usuários entre os 80, 144 homens que assistiram ao processo de rastreio do cancro da próstata Finlandês

doi: 10.1371. /journal.pone.0153413.s003

( DOCX)

S4 Table. Pulmão, colorretal e de mortalidade por câncer de pâncreas e 3 anos excluídos tempo de atraso análises de quantidade, duração e intensidade de medicamentos anti-inflamatórios não esteróides finlandesa Screening Trial câncer de próstata durante 1996-2012

doi:. 10.1371 /journal.pone.0153413 .s004

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S5 Table. o cancro geral, cancro do pulmão e mortalidade por câncer colorretal por NSAID uso corrente versus não-utilização estratificados por características do paciente na Screening Trial finlandesa do cancro da próstata

doi:. 10.1371 /journal.pone.0153413.s005

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Reconhecimentos

Os autores agradecem biostatistician, MSc. Mika Helminen de assistência estatística com o software Stata.