Abstract

Fundo

antineoplastons são naturalmente ocorrendo péptidos e derivados de aminoácidos encontrados no sangue e urina humanos. Antineoplaston A10 e AS2-1 supostamente controlar o crescimento neoplásico e não inibir significativamente o crescimento celular normal. Antineoplastons conter 3-fenilacetilamino-2, 6-piperidinodiona (A10), além de fenilacetilglutamina fenilacetilisoglutamina (A10-I), e fenilacetilglutamina mais fenilacetato (AS2-1). Este estudo aberto, não-cego randomizado de fase II comparou a eficácia da infusão arterial hepática (HAI) com 5-fluorouracil, com ou sem antineoplastons como uma terapia pós-operatória para a metástase colorretal para o fígado.

Métodos

Sessenta e cinco pacientes com diagnóstico histológico de adenocarcinoma de cólon metastático no fígado, que foram submetidos a hepatectomia, e /ou ablação térmica de metástases hepáticas foram recrutados entre 1998- 2004 no Hospital Universitário Kurume. Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente para receber antineoplastons sistêmicos (A10-I infusão seguido por per-oral AS2-1) mais HAI (um braço) ou HAI sozinho (grupo de controle) com base no número de metástases e presença /ausência de metástases extra-hepática no momento da cirurgia. O desfecho primário foi a sobrevida específica por câncer (CSS); desfechos secundários foram a sobrevida livre de recidiva (RFS), estado e extensão da recorrência, a cirurgia de resgate (taxa) e toxicidade.

Achados

A sobrevida global não foi estatisticamente melhorou (p = 0,105) em o braço AN (n = 32). RFS não foi significativa (p = 0,343). No entanto, a taxa de CSS foi significativamente maior no um braço versus o grupo de controlo (n = 33) com um tempo de sobrevivência mediano de 67 meses (CI de 95% de 43-não calculado) versus 39 meses (CI de 95% (p 28-47) = 0,037) e 5 taxa de CSS ano 60% versus 32%, respectivamente. Câncer recorreram mais frequentemente em um único órgão que em vários órgãos do um braço versus o braço de controle. A extensão limitada de tumores recorrentes no braço AN significou mais pacientes permaneceram elegíveis para cirurgia de resgate. Os principais efeitos adversos da antineoplastons foram plenitude do estômago e flebite. Nenhuma toxicidade graves, incluindo a supressão da medula óssea, fígado ou disfunção renal, foram encontrados no um braço.

Interpretação

antineoplastons (A10 injeção e AS2-1) pode ser útil como terapia adjuvante em . além de HAI após a hepatectomia em metástases colorretais no fígado

informações de registro de teste

ClinicalTrials.gov UMIN000012099

Citation: Ogata Y, Matono K, Tsuda H, Ushijima M , Uchida S, Akagi Y et al. (2015) II Estudo Randomized Phase de 5-fluorouracil hepática Arterial Infusion com ou sem antineoplastons como terapia adjuvante após a hepatectomia para metástases hepáticas de câncer colorretal. PLoS ONE 10 (3): e0120064. doi: 10.1371 /journal.pone.0120064

Editor do Academic: Salomon M. Stemmer, Davidoff Center, ISRAEL

Recebido: 04 de dezembro de 2013; Aceito: 31 de janeiro de 2015; Publicação: 19 de março de 2015

Direitos de autor: © 2015 Ogata et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento: Este trabalho foi apoiado por um Grant-in-Aid para a Investigação científica (C) (No.13671364) e um Grant-in-Aid para Jovem Cientista (B) (No.14770672) do Ministério da Educação, Cultura, Desporto, Ciência e Tecnologia da Japão. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

uma meta-análise recente que analisou estudos publicados entre 1999 e 2010 revelou uma taxa de 5 e 10 anos de sobrevida para pacientes submetidos a ressecção de metástases hepáticas de 16-74% (média 38%) e 9- 69% (média de 26%) com o tempo de sobrevivência global mediana de 3,6 anos (mediana de 42 meses) [1]. Tem sido relatado que a sobrevivência a longo prazo após ressecção hepática de metástases colorretais tem melhorado significativamente nos últimos anos [2].

No entanto, até 70% dos pacientes terão recorrência da doença após ressecção [1,3] . quimioterapia sistémica sozinho no cenário adjuvante após a ressecção hepática foi avaliada em vários estudos [4]. Uma meta-análise mostrou um aumento na sobrevida livre de doença (DFS) com o uso de 5-fluorouracil sistêmica (5-FU) e leucovorina, mas apenas após o ajuste para fatores de mau prognóstico [5]. Sistémica FU /leucovorina /oxaliplatina (FOLFOX), tanto antes como após a ressecção hepática tumor metastático demonstrou um aumento significativo na sobrevida livre de progressão (PFS), em comparação com nenhum tratamento sistémico [6], ea diferença de PFS não foi significativa na intencionalidade população de tratar do estudo.

infusão arterial hepática de quimioterapia (HAI utilizando 5-FU) tem sido mostrado para aumentar as taxas de resposta no tratamento de metástases do fígado, mas o benefício geral sobrevivência atribuída a HAI com quimioterapia é mínimo ou insignificante devido à recorrência extra-hepática em metástases hepáticas não ressecáveis ​​[7]. Pós-operatória HAI sozinho após a ressecção hepática reduz a recorrência hepática, mas não mostra nenhum benefício de sobrevivência [8]. HAI é pensado para ser menos eficaz para tumores extra-hepática, porque 5-FU é desativado na circulação do fígado [9].

Como nem quimioterapia sistémica nem HAI sozinho parece ser eficaz em melhorar a sobrevivência após a ressecção hepática, a combinação de HAI e quimioterapia sistêmica para controlar recorrência intra-hepática e recorrência extra-hepática, em particular metástase pulmonar, torna-se uma abordagem importante [10, 11].

antineoplastons são péptidos que ocorrem naturalmente e derivados de aminoácidos encontrados no sangue e urina humanos, descrita pela primeira vez por Burzynski em 1976 [12]. Antineoplaston A10 (3-fenilacetilamino-2, 6-piperidinadiona) foi o primeiro antineoplaston quimicamente identificado. Quando administrado por via oral, ele produz parcialmente fenilacetilglutamina (PG) e f enilacetilisoglutamina (isoPG) por hidrólise do suco pancreático. PG e isoPG são ainda metabolizado para fenilacetato (PA) no fígado. A mistura de PG e isoPG (proporção de 4: 1) é formulado como antineoplaston A10 Injecção (A10-I). A mistura de PG e PA (proporção de 1: 4) foi formulado como antineoplaston AS2-1. Antineoplaston A10 e AS2-1 foram encontrados para controlar o crescimento neoplásico no estudo de cultura de tecido com linhas de células de carcinoma hepatocelular [13,14] e em um estudo animal com cancro da mama humano transplantado [15]. O nosso clínico de fase I estudo toxicológico [16] demonstraram os efeitos adversos mínimos destes agentes. Deste modo, postula-se que a combinação destas antineoplastons com 5-FU HAI teria o potencial para aumentar o efeito anti-tumoral sem diminuir a qualidade de vida do paciente. O efeito antitumoral do antineoplastons sobre micrometástases quando utilizado como adjuvante no modelo de metástase pulmonar experimental de câncer de cólon ortotopicamente implantado em ratos nus foi confirmado em nosso estudo [17].

Neste estudo clínico randomizado de fase II, investigou os efeitos antitumorais e de toxicidade de antineoplastons (A10 injeção e AS2-1), além de 5-FU HAI após a hepatectomia em metástases colorretais para o fígado.

pacientes e Métodos

o protocolo para este julgamento e apoiando lista de verificação CONSORT estão disponíveis como informação de apoio; veja S1 CONSORT Checklist e Protocolo S1. Os doentes elegíveis tinham confirmado histologicamente adenocarcinoma colorrectal metastizado para o fígado. Os pacientes foram tratados com R0 ressecção de metástases hepáticas e /ou ablação completa por terapia de ablação intersticial de rádio freqüência entre Abril de 1998 e agosto de 2004 no Hospital Universitário Kurume. Os critérios de inclusão foram: idade ≤75 anos, sem disfunção de órgão major grave, nenhuma terapia do câncer antes do fígado, sem metástases extra-hepática no início do estudo, Grupo de Oncologia Cooperativo do Leste (ECOG) performance status ≤2, nenhuma outra malignidade (dentro do 5 anos antes da entrada no estudo), contagem de células brancas do sangue ≥3000 /mL, contagem absoluta de neutrófilos ≥1500 /mL, contagem de plaquetas ≥75,000 /mL, hemoglobina ≥ 10 g /dL, AST /ALT ≤ 100 UI, creatinina ≤ 1,5 mg /dL e bilirrubina total ≤ 2,0 mg /dL. A tomografia computadorizada (TC) do tórax, abdome e pelve foram obrigados a foram realizadas dentro dos 6 semanas antes do registro de protocolo. Todos os pacientes assinaram documento de consentimento informado após a hepatectomia; o protocolo e consentimento informado foram aprovados pela Faculdade de Medicina Institutional Review Board Universidade Kurume e registrado com o número de estudo 9717. O estudo foi realizado em conformidade com a Declaração de Helsínquia, com a ética locais aprovação da comissão. Este estudo clínico foi registrado com o número de ID da UMIN000012099 na data de 22 de outubro de 2013. Não foi registrada anteriormente porque a inscrição para este estudo terminado em 2003 antes do início do registo oficial obrigatório para ensaios clínicos no Japão (UMIN- CTR) em 2006 . Os autores confirmam que todos os julgamentos em curso e relacionados para esta droga são registrados. Este estudo foi iniciado em 1998 e os resultados foram confirmados através da comparação sobrevida específica do câncer (CSS) [18], a sobrevivência de recidiva livre (RFS) e de salvamento taxa de cirurgia em 10 anos.

A randomização e estudo de design

Os pacientes elegíveis foram aleatoriamente designados para receber antineoplastons sistêmicas mais 5-FU HAI (um braço) ou 5-FU HAI sozinho (grupo de controle) por um método de minimização usando o número de metástases (1-3

vs

≥4) e presença ou ausência de metástases anteriores extra-hepáticos que foram removidos completamente (ressecção R0) no momento da cirurgia. Randomização utilizadas 50:50 ponderação para os dois braços e foi criada pelo programa de macro calculado em Microsoft Excel 97 (Cooperação Microsoft, Redmond, EUA)

.

O estudo foi um estudo aberto, não-cego randomizado de fase II triagem design. O objectivo principal era determinar a eficácia e toxicidade da administração sistémica de antineoplastões como um adjuvante adicionado ao 5-FU HAI após a ressecção hepática. O endpoint primário foi CSS e endpoints secundários foram avaliação da RFS, estado e extensão da recorrência, a cirurgia de resgate (taxa) e toxicidade.

A eficácia da antineoplastons deve ser demonstrado na RFS, número de sites e extensão da recorrência , taxa de recuperação da cirurgia e CSS uma vez que apenas os pacientes com ressecção R0 (sem tumor visível reconhecido) foram inscritos no início do estudo. A comparação com um grupo controle randomizado seria mais convincente do que comparações históricas porque a sobrevivência relatada varia amplamente entre os institutos, estudos e calendário dos ensaios.

Tratamento cronograma

Os pacientes receberam HAI com 5-FU (Kyowa Hakko Kirin, Tóquio, Japão) a uma dose de 1000 mg /m

2 durante 4 horas semanalmente até que a dose cumulativa alcançado até 15.000 mg. HAI com intervalo de 2 semanas foi raramente permitido, quando solicitado pelos pacientes. Antineoplastons, A10-I e AS2-1, fornecidos pelo Dr. SR Burzynski (detentor da patente da A10 antineoplaston e AS2-1, Instituto Burzynski, Houston, TX, EUA) foram administradas a partir do dia 15 após a cirurgia do fígado. Na um braço, uma dose inicial de 30 g /dia de A10-I foi administrado por via intravenosa (i.v.) usando um sistema de bomba com a dose máxima de 100 g /dia durante mais de 3 dias. Após a conclusão da i.v. administração de A10-I durante uma semana, de 10 g /dia de AS2-1 foi administrado oralmente durante 1 ano. Os pacientes eram obrigados a ter uma contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1500 /mL (HAI) e 1000 /microlitro (antineoplastons), contagem de plaquetas ≥75,000 /L, bilirrubina total 2,0 mg /dL e creatinina ≤1.8 mg /dL para ciclos subsequentes de 5-FU e HAI antineoplastões (A10-I, AS2-1) para ser administrada. Se as contagens foram abaixo desses níveis no dia agendado, HAI foi adiada e terapia antineoplaston foi interrompido por 1 semana.

Avaliação da toxicidade

Todas as toxicidades foram graduadas de acordo com o Instituto Nacional do Câncer Toxicidade Comum critérios 2.0 (CTC 2.0). testes de função do fígado de sangue (LFT) foram avaliados a cada 2 semanas durante HAI. Alterações em doses de 5-FU foram calculados de acordo com as mudanças na LFT. Uma vez que os doentes que participaram no estudo com vários graus de anormalidades das enzimas hepáticas, a toxicidade hepática devido a 5-FU tratamento foi definida como um aumento significativo sobre os valores da linha de base individuais (de duas vezes ou superior para a fosfatase, três vezes alcalino ou maior para aspartato aminotransferase ou aminotransferase alanina, e um aumento de 1,5 vezes ou superior em bilirrubina. As doses de 5-FU foram reduzidas para 750 mg /m

2, quando foram observados toxicidade hepática ou superior ao grau 3 efeitos adversos não-hematológicos. dor epigástrica ou grave dor abdominal durante o tratamento HAI resultou no esvaziamento do fármaco a partir da bomba e avaliação da fonte da dor (incluindo uma verificação de repetição fluxo para descartar perfusão extra-hepática).

Acompanhamento

tomografias de tórax, abdome e pelve, os níveis de antígeno carcinoembrionário e LFT foram realizadas a cada 3 meses para os primeiros 2 anos, a cada 6 meses para os próximos 3 anos, e anualmente após 5 anos.

a análise estatística

no momento da concepção do estudo, publicado dados sugerem que 70% dos pacientes que se submetem à ressecção de metástases hepáticas têm uma recorrência dentro de dois anos (50% destas recorrências são no fígado) e que os 2 anos e 5 anos as taxas de sobrevivência para estes pacientes é de aproximadamente 65% e 35%, respectivamente, [3]. Hypothesizing baseado em um CSS de 5 anos após a ressecção hepática em HAI braço de 35% de controle, um tamanho de amostra de 57 pacientes foi estimado para a tela um aditivo de 20% no CSS 5 anos no um braço com níveis de erro alfa = 20% e beta = 20%. A decisão de iniciar um estudo dependeria de fatores adicionais, incluindo tolerabilidade do regime. CSS foi definido como o tempo de ressecção hepática para morte por câncer ou último follow-up. Pacientes vivos ou falecidos sem recorrência foram censurados no momento do último acompanhamento. RFS foi definido como o tempo de ressecção hepática para qualquer recorrência ou morte, o que ocorrer primeiro. As curvas de sobrevida foram estimadas pelo método de Kaplan-Meier e comparadas pelo teste de Breslow-Gehan-Wilcoxson, pelo qual testar mais peso poderia ser colocado em eventos posteriores após a recorrência da doença, em particular, na CSS. Associações entre variáveis ​​categóricas foram avaliadas por meio do teste do qui-quadrado ou teste exato de Fisher.

O tratamento e avaliação dos resultados foi realizada pela mesma equipe de investigação através da experimentação com a responsabilidade de investigador principal KS. YO estava a cargo dos participantes matriculados em julgamento como coordenador deste estudo após a elegibilidade foi discutida pela equipe. Não houve mudanças ou desvios de protocolo no tratamento, intervenção, resultados e análise.

Resultados

A demografia dos doentes

Sessenta e cinco pacientes que foram submetidos a ressecção hepática de acordo com o estudo critérios de inclusão foram inseridos no estudo. Os doentes estavam a ser distribuídos aleatoriamente para HAI com 5-FU com terapia sistémica antineoplaston (32 pacientes) ou terapia de 5-FU sozinho HAI (33 doentes) (Fig. 1). As características dos pacientes estão listadas na Tabela 1. Estabelecida indicadores de mau prognóstico [19] na AN e controlar braços, respectivamente, incluídos envolvimento de gânglios linfáticos no local do tumor colorretal primário (72%

vs

61%), múltiplas lesões metastáticas (56%

vs

55%), a média de número de metástases (2,7

vs

2,7), tamanho da lesão 5 cm (13%

vs

15%), intervalo de 12 meses entre a sutura primária (78%

vs

67%), o tratamento com concomitante de frequência de rádio terapia de ablação intersticial (34%

vs

33%), e metástases extra-hepática (16%

vs

18%). A pontuação Fong foi de 2,2 ± 0,8 no braço AN e 2,0 ± 1,2 no grupo controle. O tipo de procedimento cirúrgico foi semelhante em ambos os braços com ressecção anatômica 16/32, 16/33; ressecção não anatômica 14/32, 13/33; e ablação sozinho 2/32, 4/33; nos braços AN e controle, respectivamente.

Toxicidade

Todos os valores anormais nos testes e queixas (sintomas) durante o tratamento foram considerados como toxicidade, independentemente da linha de base anormal valor no início do estudo. Toxicidades estão listadas na Tabela 2. Foram observados efeitos adversos, tais como neutropenia, trombocitopenia, anemia, AST /ALT anormalidade, hiperbilirrubinemia, aumento da creatinina, anorexia, náuseas /vómitos, epigastralgia, plenitude do estômago, rigidez do dedo e flebite durante o tratamento. Não houve diferença entre os braços na ocorrência de efeitos adversos, excepto aquelas plenitude do estômago e flebite. Oito (25%) versus dois (6%) pacientes desenvolveram plenitude do estômago (p = 0,044) e seis (19%) versus a zero flebite desenvolvido nas embarcações utilizadas para A10 infusão (p 0,024) na AN e controle braços, respectivamente. Estes efeitos adversos parecia ser específica para a terapia de antineoplaston. Não houve diferença no grau de gravidade de cada efeito adverso entre os braços. A maioria dos pacientes completaram a terapia programada HAI: 26 de 32 e 28 de 33 na AN e controlar braços, respectivamente. As razões para o não preenchimento HAI foram insuficiência da colocação do cateter (três e dois pacientes), desenvolvimento de metástases (um e um paciente), e complicações como epigastralgia e obstrução do cateter (dois e dois pacientes), na AN e controle de armas, respectivamente. Sem outros efeitos adversos foram encontrados no um braço em comparação com o grupo controlo. Um total de dez pacientes não completaram a terapia antineoplaston programado. As razões para não completar o tratamento de antineoplaston foram o desenvolvimento de metástases em seis pacientes, epigastralgia em um, flebite em um, e plenitude do estômago em dois pacientes, respectivamente (Fig. 1).

Survival

período de seguimento

a mediana foi de 43 meses para todos os pacientes e 120 meses para os sobreviventes.

o tempo CSS mediana no um braço foi significativamente maior do que no grupo controle (67 meses ( 95% IC 43 não calculado) versus 39 meses (IC 95% 28-47) (p = 0,037) (Fig. 2). Os 2 anos, 5 anos e 10 anos as taxas de CSS foram de 84%, 60% e 35% no um braço e 73%, 32% e 29% no grupo controle. o sistema operacional também estava mais no um braço do que no grupo de controlo com o tempo oS mediana 64,5 meses (95% CI 38-92)

vs

39 meses (95% CI 28-47), embora não foi observada diferença significativa (p = 0,105) (Fig. 3). Três pacientes morreram em um braço de outras causas, pneumonia, infarto agudo do miocárdio , outro câncer e houve uma morte acidental no braço de controle. No entanto, não houve diferença significativa na RFS entre a AN e controle de armas com a mediana RFS 18 meses contra 16 meses, respectivamente (Fig. 4).

Pós-operatório recorrência e salvar tratamentos cirúrgicos

recorrência pós-operatória ocorreram em 23 pacientes (72%) no um braço contra 26 pacientes (78%) no braço de controle. As percentagens de recorrência por local foram fígado; 44%, do pulmão; 28% e outros órgãos; 31%, no braço AN, e em 55%, 42% e em 48% no grupo de controlo, respectivamente. A taxa de recorrência em cada órgão do um braço tendeu a ser menor do que aqueles no grupo de controlo, embora não foi observada diferença significativa (Tabela 3). De interesse, não foram numericamente mais pacientes cuja doença tiveram uma recaída em múltiplos órgãos no braço de controlo em comparação com o braço AN (Quadro 4). A cirurgia de resgate, incluindo terapia de ablação para as recorrências em cada local órgão, poderiam ser realizadas com maior frequência no um braço em comparação com o braço de controle (do fígado: 71%

vs

44%; pulmonar: 56%

vs

21%;. outros órgãos de 40%

vs

31%), respectivamente (Tabela 3)

Discussão

A ressecção hepática de metástases aumenta a sobrevida no câncer colorretal, mas as taxas de recaída são elevados e ocorrem mais frequentemente no fígado. Uma publicação recente Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) relatou uma análise dos fatores de mau prognóstico e seu impacto na sobrevivência a longo prazo e cura. Curiosamente, o uso de adjuvante HAI quimioterapia foi associada a uma maior sobrevivência de 10 anos em comparação com o resto dos pacientes [2]. Kemeny et al [10] informou que HAI e terapia sistêmica versus terapia sistêmica sozinho resultou em uma sobrevida de 2 anos (o endpoint primário) de 86%

vs

72%, respectivamente (p = 0,03). As análises atualizadas revelou uma sobrevivência de 10 anos de 41% e 27% e uma PFS mediana de 31 e 17 meses (p = 0,02), respectivamente [20].

O interesse em terapia epigenética usando inibidores da histona deacetilase ( HDAi) e de DNA inibidores metiltransferase no tratamento do câncer tem crescido recentemente. Yeo W et al [21] informou que o HDAi belinostat melhorou a resposta parcial e taxa de doença estável de 2,4% para 45,2% em pacientes com carcinoma hepatocelular irressecável. Wagner J et al [22] notar-se que as alterações epigenética são potencialmente reversíveis e que são passíveis de intervenções farmacológicas. Wagner J e Qui T [22,23] apontou que, embora dados de ensaios clínicos indica que pouco ou nenhum benefício clínico foi observado em doenças malignas de tumores sólidos com HDAi sozinho, notavelmente, efeitos sinérgicos foram observadas em terapia de combinação com HDAi e diferentes quimioterápicos, outras drogas epigenéticas ou agentes visados, bem como com a radioterapia.

o fenilbutirato de sódio (PB) é um HDAi que foi aprovado para distúrbios do ciclo da uréia e agora está sendo investigado extensivamente na área de câncer [24]. Sung MW et al [25] relataram a praticabilidade da utilização de uma combinação de 5-FU e PB como terapia citotóxica-diferenciação em cancro do cólon avançado, que mostra a estabilização da doença em 75% (04/03) dos pacientes.

fenilbutirato de sódio é convertido em fenilacetato (PA) e conjugado com glutamina para formar phenylacetylglutammine (PG)

in vivo

[24]. PB e PA de sódio que é um dos principais ingredientes de antineoplaston AS2-1, induzir citostase, a diferenciação e a apoptose nas células tumorais de várias doenças malignas hematológicas e tumores sólidos, incluindo glioma, neuroblastoma, leucemia, e adenocarcinomas da mama, do cólon, e pulmão, por vários mecanismos celulares [26-29]. . PB e PA regular a expressão gênica por meio de DNA-hipometilação, a inibição da histona deacetilase, a inibição da isoprenilação proteínas e depleção de glutamina [28,30,31]

antineoplastons A10-I (PG: metabólito do PA e isoPG ) e AS2-1 (PG e PA) também induzem citóstase, diferenciação, apoptose e prisão celular G1 em várias linhas celulares de tumores

in vitro

[14,15,27] e antineoplaston AS2-1 induz DNA -hypomethylation [32].

os resultados aqui apresentados mostram que a taxa de CSS no grupo tratado com antineoplastons foi significativamente mais elevado do que no grupo de controlo, embora o RFS foram semelhantes entre os dois grupos. A taxa de recorrência em cada órgão, tais como o fígado e pulmão no um braço também tendeu a ser menor em comparação com os do grupo de controlo. RFS após ressecção hepática não podem dizer respeito totalmente a CSS e sobrevivências globais. Alguns pacientes que evoluíram após a ressecção hepática apresentaram recorrência solitária no tecido do fígado residual ou teve uma metástase pulmonar pequena que poderia ser ressecado; por conseguinte, a sua taxa de sobrevivência permanece alta. De interesse, a maioria dos tumores recorrentes na AN braço tendiam a ser elegíveis para cirurgia de resgate. Por outro lado, no controle do braço de múltiplas recorrências generalizadas e irressecáveis ​​com fígado múltipla e /ou metástases pulmonares ou metástases intra-abdominais ocorreram que foram associados com uma taxa de sobrevivência diminuiu. Todos os pacientes receberam os mesmos padrões de tratamento e cuidados durante o curso do estudo fornecida pela mesma equipe médica e sendo acompanhados por completo. Continuamos a observar CSS até 10 anos por causa Tomlinson et al relatou a sobrevivência de 10 anos como cura em 2007 [2]. A taxa de CSS de 10 anos foi de 35% no um braço e 29% no grupo controle.

Buckner JC et al [33] informou a eficácia e toxicidade da A10 antineoplaston e AS2-1, mas não o fez confirmam a eficácia antitumoral com gliomas recorrentes. Eles observaram os efeitos adversos da intravenosa intermitente injecções de A10 antineoplaston e AS2-1 incluídos reversível sonolência, confusão e exacerbação de um transtorno de convulsão subjacente. intravenosa intermitente A10 administração de antineoplaston AS2-1 e como Buckner et al relataram [33], pode aumentar rapidamente a concentração de plasma de fenilacetato fenilacetilglutamina ou que pode causar efeitos adversos neurológicos reversíveis, tais como sonolência, confusão, convulsão, tudo devido à alta osmolaridade da solução de .

os principais efeitos adversos da antineoplastons em nosso estudo com infusão contínua de A10 antineoplaston seguido por administração oral de antineoplaston AS2-1 foram sintomas relacionados com a droga, tais como plenitude do estômago e flebite.

neste estudo observou-se 66 eventos adversos (EAs) no braço AN e 51 no braço de controle. A diferença no número de eventos adversos foi atribuída principalmente a três eventos adversos; plenitude do estômago (8 versus 2, p = 0,04), anorexia (8 versus 4) e flebite (6 versus 0, p = 0,024) na AN e controlar braços, respectivamente. A significância estatística devem ser interpretados com cautela, porque os testes múltiplos aumenta a probabilidade de resultados falso-positivos. Esses eventos adversos não foram graves e outros AEs mostrou nenhuma diferença significativa na ocorrência e gravidade entre dois braços. Nós não observamos qualquer neurológica AEs tais como hipernatremia, ou disfunção grave da medula óssea em nosso estudo, mas seria importante ter em mente que esses potenciais efeitos adversos podem acontecer durante o curso do tratamento.

Este lado -Efeito perfil de antineoplastões com a dose que utilizada neste estudo, mostrando um nível relativamente baixo de toxicidade, oferece uma outra vantagem significativa quando se considera a terapia adjuvante pós-operatória, uma vez que estes resultados sugerem que antineoplastons pode ser combinada com segurança com agentes quimioterapêuticos citotóxicos convencionais.

Nós atrasado na publicação deste estudo simplesmente porque queríamos observar o CSS até 10 anos e porque temos um desafio linguístico na preparação de manuscritos em língua estrangeira.

Concluímos que, neste antineoplastons estudo ter demonstrado um nível promissor de eficácia contra a recorrência pós-operatória, com um tempo CSS mediana de 67 meses no um braço contra 39 meses no braço de controle, alcançado através da inibição do crescimento no início de tumores metastáticos de câncer colorretal. A administração de AS2-1 antineoplaston pode ser clinicamente eficaz como uma terapia adjuvante pós-operatória em metástases hepáticas de câncer colorretal. Os resultados deste estudo têm garantido o início de um novo ensaio clínico randomizado e controlado da terapia adjuvante usando A10 antineoplaston e AS2-1 combinado com HAI após a hepatectomia em pacientes com metástase colorretal para o fígado.

Este trabalho foi apresentados como um resumo no 35

th EMSO congresso em 2010 (Abstract No. 697). [34]

Informações de Suporte

S1 CONSORT Checklist. O CONSORT Checklist indica a seção que contém cada item, incluindo randomização

doi:. 10.1371 /journal.pone.0120064.s001

(PDF)

Protocolo S1. Descrição do protocolo de estudo em Inglês

doi:. 10.1371 /journal.pone.0120064.s002

(PDF)

Protocolo S2. Descrição do protocolo de estudo em japonês

doi:. 10.1371 /journal.pone.0120064.s003

(PDF)

S1 aprovação ética. Uma cópia da aprovação ética em japonês por Kurume University School of Medicine datado de 17 de março de 1998.

doi: 10.1371 /journal.pone.0120064.s004

(PDF)

Agradecimentos

Agradecemos a todos os pacientes que consentiram em participar do estudo e Dr. SR Burzynski para fornecimento gratuito de antineoplastons para este estudo. Agradecemos imensamente o apoio editorial fornecido pelo Dr. Malcolm Kendrick, Central e Oriental Cheshire Primary Care Trust, Reino Unido.