Abstract

O tratamento relacionado a morte (TRD) é o pior acontecimento adverso em quimioterapia e radioterapia para pacientes com câncer, os relatórios de DDT foram esporadicamente. Nós teve como objetivo estudar DDT no câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC pacientes) tratados com quimioradioterapia concomitante (CCRT), e determinar se alta dose de radiação e quimioterapia regimes mais recentes foram associados com o risco de TRD. Os dados de ensaios clínicos randomizados para pacientes com NSCLC localmente avançado /irressecável foram analisados. Estudos elegíveis tinham de ter, pelo menos, um braço com CCRT. O endpoint primário foi TRD. odds ratio agrupados (RUP) para DDT foram calculados. Neste estudo, um total de cinquenta e três ensaios (8940 pacientes) eram elegíveis. A taxa de TRD agrupada (representando a heterogeneidade) foi de 1,44% para todos os pacientes. Em 20 ensaios em que a comparação de DDT entre CCRT e não-CCRT foi possível, o OR (IC 95%) do DDT foi de 1,08 (0,70-1,66) (

P

= 0,71). Os doentes tratados com quimioterapia de terceira geração e radioterapia concomitante teve um aumento de DDT em comparação com aqueles com outros regimes em CCRT (2,70% vs. 1,37%, OR = 1,50, 95% CI: 1.09-2.07,

P

= 0,008). Nenhuma diferença significativa foi encontrada em DDT entre a alta (≥ 66 Gy) e baixa ( 66 Gy) dose de radiação durante CCRT (

P

= 0,605). Nem consolidação (

P

= 0,476), nem a quimioterapia de indução (

P

= 0,175) tiveram efeitos significativos com o aumento DDT neste estudo. Concluímos que CCRT não está significativamente associada com o risco de TRD em comparação com não-CCRT. Os regimes de quimioterapia de terceira geração pode ser um fator de risco com DDT mais elevados na CCRT, enquanto a radiação de alta dose não é significativamente associada com mais DDT. Esta observação merece um estudo mais aprofundado

Citation:. Zhao J, Xia Y, Kaminski J, Hao Z, Mott F, Campbell J, et al. (2016) A morte relacionada com o tratamento durante Concurrent Quimioradioterapia para localmente avançado não-pequenas células do cancro do pulmão: uma meta-análise de estudos randomizados. PLoS ONE 11 (6): e0157455. doi: 10.1371 /journal.pone.0157455

editor: Shian-Ying Sung, Taipei Medical University, TAIWAN

Recebido: 26 de fevereiro de 2016; Aceito: 31 de maio de 2016; Publicação: 14 de junho de 2016

Direitos de autor: © 2016 Zhao et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. Todos relevante os dados estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento:. Este trabalho foi financiado em parte pelo Instituto Nacional de CA142840 Health subvenção R01 com o Dr. Feng-Ming (Spring) Kong. O financiador não teve nenhum papel no desenho do estudo, recolha e análise de dados, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

Conflito de interesses:.. Os autores declararam que nenhum interesse competindo existem

Introdução

o cancro do pulmão continua a ser a principal causa de morte relacionada ao câncer em todo o mundo [1]. Como estabelecido pelas diretrizes do National Comprehensive Cancer Network (NCCN) [2], o tratamento padrão para o cancro do pulmão de células não pequenas localmente avançado e não ressecável (NSCLC) é a administração concomitante de regimes de quimioterapia à base de platina e radiação externa torácica. Recomendações para regimes simultâneos incluem cisplatina /carboplatina com etoposido /vinblastina /pemetrexed /paclitaxel, e a dose de radiação recomendada definitivo 60-70 Gy em fracções de 2 diárias Gy.

Fase III randomizado ensaios demonstraram uma vantagem de sobrevivência de quimioradioterapia concomitante (CCRT) para pacientes com NSCLC localmente avançados em comparação com não-CCRT (quimioterapia seqüencial ou radioterapia ou radioterapia sozinho) [3, 4]. No entanto, a taxa de sobrevida global em 5 anos manteve-se em apenas 15% para os pacientes tratados com CCRT [5]. Alguns estudos recentes indicaram que controle local do tumor e a sobrevivência iria ser ainda melhorada com terapia mais intensiva, tais como uma dose elevada de radiação para tumores através de hiper- ou entrega hipofracionado [3, 6, 7], ou novos regimes de quimioterapia concomitante [8, 9 ]. Por outro lado, a quimioterapia de consolidação após CCRT foi também considerada para melhorar a eficácia terapêutica. Inevitavelmente, as toxicidades relacionadas com o tratamento após CCRT pode afetar a qualidade de vida e pode até colocar os pacientes em risco de morte. As causas comuns de morte relacionada com o tratamento (TRD), incluindo toxicidades no pulmão, esôfago e sistemas hematopoiéticas, não foram exaustivamente analisados ​​em parte devido a ocorrências esporádicas em cada tentativa.

Neste estudo, pretendemos 1) comparar as taxas de TRD entre os pacientes tratados com CCRT ou não-CCRT em ensaios clínicos randomizados, e 2) determinar se os fatores de tratamento, tais como a alta dose de radiação e quimioterapia regimes durante CCRT ter um impacto sobre as taxas de TRD.

Materiais e Métodos

Esta meta-análise foi realizada de acordo com os itens de relatório preferido para revisões sistemáticas e meta-análises (PRISMA) Declaração (S1 Table) [10].

desenho do estudo, estratégia de busca e seleção do estudo

estudos elegíveis incluídos estudos randomizados e controlados com pelo menos um braço CCRT para pacientes com localmente avançado ou irressecável NSCLC. Todos os pacientes eram quimioterapia /radioterapia naïve antes da inscrição. TRD foi definido como um evento adverso fatal que não são atribuíveis à progressão do tumor ou outras etiologias conhecidas, ocorrendo dentro de 30 dias após a conclusão do tratamento. TRD foi relatado pelos investigadores como “possivelmente”, “provavelmente” ou “definitivamente” toxicidade relacionada com a tratamentos [11, 12].

estudos elegíveis foram identificados através de pesquisa bases de dados eletrônicas (PubMed, Cochrane e Embase) com um tempo de publicação até 31 de Maio, 2015, usando a melhor estratégia de pesquisa Cochrane Collaboration. As palavras-chave para a literatura searching incluíram: cancro do pulmão de células não pequenas, localmente avançado, a mortalidade /death /grau 5, chemoradiotherapy e randomizado. Esta foi complementada por pesquisas manuais (listas de referências de publicações de ensaios, artigos de revisão, livros relevantes e procedimentos de reunião da Sociedade Americana de Oncologia Clínica e Associação Internacional para o Estudo do Câncer de Pulmão). Os investigadores e especialistas também foram convidados para ajudar a identificar os ensaios.

A coleta de dados

Os dados coletados incluíram idade, sexo, índice de Zubrod, estado, tipo de patologia, perda de peso antes da terapia, estágio clínico fumar, sobrevida média global, sobrevida livre de progressão mediana, a resposta do tumor, e critérios de avaliação após os tratamentos. dose de radiação total e frações em cada ensaio foram registrados. Os dados de quimioterapia, tais como regimes e compliance também foram coletadas. Causas de DDT foram gravadas por cada tentativa.

Dois autores (JZ e YX) dados extraídos de forma independente. Todos os dados foram verificados quanto à consistência interna e comparado com o protocolo do ensaio e relatórios publicados. Os dados foram verificados para valores em falta, validade e consistência entre variáveis ​​com os critérios do Cochrane Handbook para revisões sistemáticas de intervenções Versão 5.1.0. A adequação do método de randomização foi também avaliada como descrito (por JZ e YX). Desacordos entre autores da revisão foram resolvidas por discussão com o terceiro autor (JK).

A análise estatística

O objectivo primário do estudo era TRD. Para minimizar o potencial viés devido à heterogeneidade, uma estimativa reunidas para TRD foi obtida com um modelo hierárquico Bayesian. odds ratio (OR) e intervalo de confiança de 95% (IC) foram estimados para DDT. ×

2 testes e I

2 foram utilizados para avaliar se houve ou não a heterogeneidade das taxas de TRD ao longo dos estudos. Se o teste indicou heterogeneidade entre os estudos (

P Art 0,10 ou I

2 50%) [13], foi selecionado o modelo de efeitos aleatórios (método Der Simonian-Laird). Caso contrário, foi utilizado o modelo de efeito fixo (método de Mantel-Haenszel) para distinguir entre grupos de tratamento. Todos os testes de hipóteses foram em frente e verso, e

P

= 0,05 foi considerado significativo. viés de publicação foi avaliado visualmente utilizando parcelas funil e estatisticamente utilizando modelos de regressão de Begg e Egger das, em que um

P

-valor 0,10 foi considerado estatisticamente significativo. RevMan versão 5.2 e software GraphPad Prism versão 6.0 foram utilizados para análises estatísticas.

Resultados

Estudos

Um total de 139 ensaios clínicos foram identificados na pesquisa inicial de ensaios clínicos randomizados incluindo CCRT para NSCLC localmente avançado. Oitenta e seis ensaios foram excluídos devido a 1) Dados TRD faltando, 2) duplicações de publicação ou publicações com dados sobreposição, 3) tratamentos anteriores a CCRT, ou 4) estudos com diagnósticos mistos tais como o cancro do pulmão de pequenas células. Finalmente, 53 ensaios com 8940 pacientes foram elegíveis para esta análise (Fig 1). Cada ensaio teve um ou mais braços de um determinado fator, como a dose de radiação, regimes de quimioterapia, quimioterapia de indução e quimioterapia de consolidação. A contagem do número de armas foi baseada em fatores em consideração. Por exemplo, um estudo comparando a quimioterapia de indução ou quimioterapia não-indução com ambos os braços com a dose de radiação de dose elevada (≥ 66 Gy) foram contados como dois braços de radiação de dose elevada. Como resultado, a quimioterapia de indução antes de quimioterapia de consolidação CCRT e depois CCRT foram observados em 20 a 14 braços, respectivamente. Alguns regimes de quimioterapia mais recentes (3ª geração), como vinorelbina, paclitaxel, docetaxel, irinotecano, gemcitabina e pemetrexed foram utilizados em 46 armas e 32 braços CCRT incluiu o tratamento com dose elevada (≥ 66 Gy) radioterapia. As características dos pacientes antes dos tratamentos foram equilibrados entre CCRT e armas não-CCRT (Tabela 1)

abreviações

:. RCTs, ensaios clínicos randomizados; NSCLC, cancro do pulmão de células não-pequenas; CCRT, quimioradioterapia concomitante.

DDT em todos os estudos

No total, havia 214 DDT. A causa mais comum de DDT foi pneumonite por radiação (representando 33,2% do DDT). A segunda causa mais comum, com cada um responsável por mais do que 5% de DDT, incluíram neutropenia, pneumonia, hemorragia, infecção, síndrome do desconforto respiratório agudo (ARDS) e doenças cardíacas (Tabela 2). A taxa de TRD reunidas ajustado de todos os ensaios neste estudo foi de 1,44% (IC 95%: 1,03-1,98%).

A comparação da taxa de TRD em ensaios com tanto CCRT e não-CCRT braços

Vinte ensaios [3, 4, 9, 14-30] (3306 pacientes) foram incluídos comparando DDT entre os pacientes que receberam CCRT e não-CCRT (S2 ​​Tabela). Um total de 65 DDT (2,1%) foi relatado, incluindo 39 pacientes no grupo CCRT (2,16%) e 26 pacientes no grupo de não CCRT (1,73%). O OR (IC 95%) do DDT para CCRT vs não-CCRT foi de 1,08 (0,70-1,66),

P

= 0,71. Não houve evidência de heterogeneidade estatisticamente significativa com um I

2 valor de 0% (χ

2 de teste para heterogeneidade,

P

= 1,00). O enredo da floresta é mostrado em parcelas funil da Fig 2. Begg foram usadas para avaliar o viés de publicação potencial com RUP transformou-log calculados a partir de DDT (eixo horizontal) como o resultado e seus erros padrão (SES) (eixo vertical) como o índice para precisão. Os resultados mostraram que todos os pontos nas parcelas funil foram distribuídos simetricamente com

valores de 0,363, 0,754 e 0,858 para todos os 20 estudos e dois subgrupos, respectivamente, o que indica que não houve viés significativo P

(S1 Fig).

os dados CCRT no estudo de Dasgupta (*) foram calculadas duas vezes mais que incluía ambos os braços do chemoradiotherapy sequencial e RT sozinho.

abreviações

: TRD, morte relacionada com o tratamento; CCRT, quimioradioterapia concomitante; RT, radioterapia; CI, intervalo de confiança.

Em 4 estudos que incluíram armas de ambos dose mais elevada e menor radiação, o OR (IC 95%) do DDT foi de 0,60 (0,25-1,43),

P

= 0,25. Não houve evidência de heterogeneidade estatisticamente significativa com um I

2 valor de 34% (χ

2 de teste para heterogeneidade,

P

= 0,22) (Fig 3A). Os regimes de quimioterapia mais recentes mostraram aumento DDT na CCRT em comparação com outros regimes com uma significância limítrofe (OR = 0,40, 95% CI: 0.14-1.15,

P

= 0,09) (Fig 3B). Existem 3, 3 e 4 ensaios com os braços de ambos CCRT e CCRT + consolidação quimioterapia, CCRT e indução quimioterapia + CCRT e quimioterapia de indução + CCRT e CCRT + quimioterapia de consolidação, respectivamente. Depois de agrupar os dados, não se observou qualquer significado de DDT em qualquer um dos grupos (Fig 3C-3E).

Comparação de DDT em ensaios CCRT com (A) mais elevados versus dose de radiação mais baixa, (B) mais recente vs. outros regimes de quimioterapia, (C) de consolidação versus quimioterapia não consolidação após CCRT, (D) indução vs. quimioterapia não-indução antes CCRT, e (e) de indução vs. quimioterapia de consolidação.

abreviações

: TRD, morte relacionada com o tratamento; RT, radioterapia; CT, quimioterapia; CCRT, quimioradioterapia concomitante; CI, intervalo de confiança.

Os fatores de risco com DDT em CCRT braços

estudar mais para fatores relacionados ao TRD foram realizadas nos braços CCRT de todos os 53 ensaios. taxas de TRD entre períodos de estudo não foram significativamente diferentes mostrada, como na Figura 4A,

P

= 0,234. Na Figura 4C, os pacientes que receberam mais recente (terceira geração) regime (46 braços, 3115 pacientes) com a radiação concorrente tinha uma significativamente maior taxa de TRD comparação com os tratados com outros regimes (46 braços, 4034 pacientes); as taxas de TRD medianas foram 2,70% vs. 1,37%, OR IC = 1,50, 95%: 1,09-2,07,

P

= 0,008. Não houve diferença significativa nas taxas de TRD entre a dose elevada de radiação (≥ 66 Gy, 32 braços CCRT, 1945 pacientes) do que aqueles com baixa dose de radiação ( 66 Gy, 60 braços CCRT, 5204 pacientes), como mostrado na Figura 4B (mediana taxa de TRD, 1,31% vs 1,06%, OR = 0,92, 95% CI: 0,66-1,28,

P

= 0,605). Da mesma forma, nem de consolidação após a quimioterapia (

P

= 0,476), nem indução antes da quimioterapia (

P

= 0,175) teve um efeito significativo com o aumento DDT neste estudo (Fig 4D e 4E).

taxas (A) TRD entre ensaios com diferentes períodos de estudo. taxas (B) TRD entre braços com a dose alta e baixa radiação. taxas (C) TRD entre braços com regimes de quimioterapia mais recentes e outros. taxas (D) TRD entre braços com a consolidação e quimioterapia não consolidação após CCRT. taxas (E) TRD entre braços com indução e não-quimioterapia de indução antes CCRT. taxas (F) TRD entre braços com indução e quimioterapia de consolidação. foi adicionado número de armas e combinados de todos os testes. Por exemplo, um estudo comparando a quimioterapia de indução + CCRT vs CCRT com ambos os braços com a dose de radiação de dose elevada (≥ 66 Gy) foram contados como dois braços de radiação de dose elevada. A barra horizontal representa o valor mediano. O

P valor

foi calculada pelo teste de log-rank.

abreviações

: TRD, morte relacionada com o tratamento

Um modelo linear de efeitos mistos foi usado para avaliar se o período de estudo, a dose de radiação, regimes de quimioterapia, quimioterapia de consolidação após CCRT e indução quimioterapia. antes CCRT teve um efeito significativo sobre a taxa de TRD. Como resultado, nenhum dos fatores foi significativamente correlacionada com a taxa de TRD, com

valores P

de 0,61, 0,64, 0,37, 0,81 e 0,19, respectivamente.

Discussão

neste estudo, identificamos 214 DDT em 53 ensaios randomizados prospectivos. Em comparação com quimioradioterapia sequencial e radioterapia sozinho, CCRT não foi significativamente correlacionada com mais DDT. maior dose de radiação, quimioterapia de consolidação após CCRT ou quimioterapia de indução antes CCRT não aumentou significativamente o risco de TRD. Os regimes mais recentes em simultâneo um curso aumentado significativamente DDT em comparação com outros esquemas. Para nosso conhecimento, este estudo abrangente resumidos DDT após o tratamento à base de radiação em doentes com NSCLC, pela primeira vez. Os dados TRD são extremamente importantes para médicos e pacientes para a tomada de decisões de opções de tratamento.

TRD é o pior evento adverso possível e deve ser evitado. O facto de CCRT não aumenta o risco de TRD pode incentivar médicos utilizar CCRT mais frequentemente, em particular para os médicos tradicionais que estão muitas vezes preocupados com TRD ou toxicidades tratamento de CCRT. Encontramos em nosso estudo que a taxa global de TRD associado com CCRT foi de 1,44%. No entanto, tem sido relatado que pneumonite por radiação pode causar a taxa de TRD para ser tão elevada quanto 10% após CCRT [31]. Infelizmente, os fatores de risco com DDT permanecem pouco compreendidos. O estudo de Ohe [32] indicaram que a idade avançada, baixa capacidade de desempenho, função pulmonar e nível de LDH elevados foram fatores significativos com alto risco de DDT. Minami-Shimmyo [33] relataram que a terapia concomitante de gefitinib foi associada com mais DDT, devido ao aumento da morbidade da doença pulmonar intersticial (DPI). Além disso, fatores de dosimetria de radiação também pode ser correlacionado com DDT. De acordo com Song et al [34], a percentagem de volume total de pulmão que recebe uma dose de radiação de 5 Gy (pulmão V Total

5), pulmão V contralateral

5 e V

10 foram os principais determinantes da alto risco de DDT, em que contralateral pulmão V

5 foi o preditor independente para TRD. Apesar de um número limitado de eventos deste estudo não nos fornecer energia adequada para realizar qualquer análise significativa, devemos prestar extrema precaução em doentes com factores de risco elevados que ser relatado anteriormente, tais como ILD [35], e minimizar a radiação dose a tecido pulmonar normal.

O efeito da dose de radiação sobre a sobrevida global (OS) é controversa. Altas doses de radiação foi demonstrado ser vantajoso para a sobrevivência. Num estudo de Michigan [36], a taxa OS 5 anos foi de 28% no grupo Gy 92-103, que é significativamente maior do que no grupo de 63-69 Gy (4%). Isto sugere que a radiação de alta dose pode ser uma modalidade promissora se entregues sob limitações de dose rigorosas para os órgãos de risco (remos). Uma análise secundária de estudos RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) usando CCRT demonstraram os benefícios de sobrevivência de radioterapia em altas doses, mostrando uma redução de 3% do risco de morte a cada Gy de escalonamento da dose em pacientes tratados na faixa de 60-70 Gy em RTOG ensaios [37]. No entanto, a dose alta é muitas vezes considerado um fator de risco para DDT, e toxicidades inesperadas de remos muitas vezes limitam seu uso generalizado. Em JCOG 8902 [38], apenas 30% dos pacientes toleraram 60 Gy e radioterapia concomitante completa em curso. No estudo RTOG 0617, um aumento significativo do risco de mortes foram encontrados nos braços altas doses (sobrevida mediana de 19,5 meses (74 Gy braço) vs 28,7 meses (60 braço Gy),

P

= 0,0007), e havia mais DDT no braço dose elevada (10 vs 2 casos) [39]. Esta meta-análise, incluindo um intervalo de doses de 40-74 Gy, não apresentaram diferenças significativas entre os grupos de doses convencionais e superior. Até que os dados de um estudo prospectivo está disponível, a dose de radiação superior (≥ 74 Gy) deve ser realizada em um ensaio clínico de ajuste com CCRT.

É interessante notar que a mais recente de quimioterapia aumentou significativamente o risco de TRD em este estudo. regimes mais recentes à base de platina foram reconhecidas para ter uma melhor sobrevivência do que a terapia de primeira linha para pacientes com NSCLC localmente avançado ou metastático; estes regimes, no entanto, tem mais hematológicas e toxicidades gastrointestinais [40]. Levando isso em consideração, regimes de quimioterapia mais recentes não foram usados ​​geralmente em doses plenas na fase concorrente. Vários estudos não aleatórios, no entanto, têm demonstrado a sua viabilidade e segurança. No estudo de um braço de Mornex [41], não há grau aguda ou tardia 3 ou 4 toxicidades foram encontrados após uma dose completa de pemetrexed (500 mg /m

2) com CCRT em nove pacientes. Os pacientes foram tratados com o irinotecano (60mg /m

2 por semana) como quimioterapia concomitante na JCOG 9706 [42] estudo. Um TRD foi observada em 68 pacientes devido a pneumonite por radiação. Uma revisão Cochrane [43], incluindo cinco ensaios que avaliam concomitante versus terapia sequencial com dose completa mais recente quimioterapia (docetaxel ou paclitaxel) indicou que havia DDT ligeiramente superior (4% vs 2%) com terapia concomitante, mas esta não atingiu significância estatística (

P

= 0,088). Os resultados de um estudo aleatorizado de fase III comparando radiação concomitante com a dose completa de cisplatina /pemetrexed ou cisplatina /etopósido (o julgamento PROCLAMAR) são esperados [44]. mais ensaios randomizados são necessários para demonstrar a segurança do uso de doses completas de regimes de quimioterapia mais recentes em um período concorrente.

Este estudo não pode ser alimentado para determinar se a quimioterapia de consolidação após CCRT e indução quimioterapia antes da CCRT aumentou DDT. Vários ensaios clínicos, tais como o estudo HOG LUN 01-24 [45], o estudo LAMP [9] e CALGB 39801 estudo [46] mostraram que a quimioterapia de consolidação /indução foi associada com mais toxicidade, embora melhores resultados de sobrevivência foram obtidas. No entanto, devido à heterogeneidade da população de pacientes nos estudos, não temos nenhuma evidência forte até agora de que CCRT com quimioterapia adicional é superior ao sozinho CCRT. Assim, a consolidação ou indução quimioterapia deve ser cautelosamente aplicado, e os fatores clínicos e terapias anteriores devem ser considerados antes de as decisões são tomadas.

Este estudo teve algumas limitações. Por exemplo, TRD também pode estar associada a fatores individuais do paciente, tais como o seu estado inicial e as respostas ao tratamento, que não puderam ser avaliadas nesta meta-análise. Para a radiação mais agressivo, os ensaios de radiação dose mais elevada (≥ 66 Gy) foram limitados no número de estudos, os pacientes e os níveis de dose (a dose mais elevada foi de 74 Gy em todos os ensaios). Esta análise também foi limitado pelo poder estudo para detectar pequenas diferenças de quimioterapia de consolidação e várias opções de agentes mais recentes (isto é, qual deles foi mais tóxico). Além disso, este estudo não foi desenhado para detectar as mortes associadas ao tratamento que não foram classificados como DDT; nenhuma diferença significativa na TRD não é igual a nenhum dano ou benefício. No entanto, este é o primeiro estudo que DDT entre CCRT e não-CCRT compilados a partir de ensaios clínicos randomizados. quimioterapia As toxicidades e beneficiar de doses altas de mais recente com quimioterapia concomitante são necessários para ser validado em estudos prospectivos randomizados.

Conclusões

DDT associados com CCRT foram comparáveis ​​aos associados com quimioradioterapia sequencial ou radioterapia sozinho. Os regimes de quimioterapia mais recentes podem aumentar significativamente DDT com radiação concorrente. A aplicação de alta dose de radiação (até 74 Gy), quimioterapia de consolidação após CCRT ou indução quimioterapia antes da CCRT não pode aumentar o risco de DDT relatados. espera-se que outros estudos com populações maiores para fazer determinações mais poderosos.

Informações de Apoio

S1 Fig. parcelas funil de Begg avaliar o potencial viés de publicação.

A distribuição forma de funil indica que não há viés de publicação.

abreviações

: CCRT, quimioradioterapia concomitante; OR, razão de chances; SE, erro padrão. informações de apoio:. A folha de dados de 86 estudos excluídos durante o selction de dados

doi: 10.1371 /journal.pone.0157455.s001

(TIF)

S1 Table. . PRISMA 2009 lista de verificação

doi: 10.1371 /journal.pone.0157455.s002

(DOC)

S2 Table. Características de 20 ensaios, incluindo tanto CCRT e não-CCRT braços

abreviações

:. CCRT, quimioradioterapia concomitante; CT, quimioterapia; . RT, radioterapia

doi: 10.1371 /journal.pone.0157455.s003

(DOCX)

Reconhecimentos

Somos gratos a edições editoriais e apoio administrativo de Aimee Barton, Marry Ann Moores e Rhea-Beth Markowitz. Este trabalho foi apresentado, em parte, como uma apresentação de pôster na Reunião Anual 50 da Sociedade Americana de Oncologia Clínica, em Chicago, Illinois, 30 maio – 3 junho de 2014.