Abstract
Fundo
O polimorfismo Arg399Gln no grupo de raios-X cross-complementando 1 (XRCC1) tinha sido implicado na susceptibilidade a cancro. Os dados publicados anteriores sobre a associação entre XRCC1 Arg399Gln polimorfismo eo risco de câncer permaneceu controversa.
Metodologia /Principais Achados
Para obter uma estimativa mais precisa da associação entre o polimorfismo XRCC1 Arg399Gln e câncer geral risco, foi realizada uma meta-análise de 297 estudos de caso-controle, no qual um total de 93,941 casos e 121,480 controles foram incluídos. No geral, aumentou significativamente o risco de câncer foi observado em nenhum modelo genético (modelo dominante: razão de chances [OR] = 1,04, 95% intervalo de confiança [CI] = 1,01-1,07; modelo recessivo: OR = 1,08, 95% CI = 1,03-1,13 ; modelo aditivo: OR = 1,09, 95% CI = 1,04-1,14), quando todos os estudos elegíveis foram reunidas na meta-análise. Em mais estratificada e análises de sensibilidade, foram observadas significativamente elevado risco hepatocelular e de mama em asiáticos (modelo dominante: OR = 1,39, IC 95% = 1,06-1,84) e índios (modelo dominante: OR = 1,64, IC 95% = 1,31 -2,04; modelo recessivo: OR = 1,94, 95% CI = 1,09-3,47; modelo aditivo: OR = 2,06, 95% CI = 1,50-2,84), respectivamente
Conclusões /Significado
Esta meta-análise sugere a participação de XRCC1 Arg399Gln é uma susceptibilidade genética para o câncer hepatocelular em asiáticos e câncer de mama em índios. Além disso, nosso trabalho também aponta a importância de novos estudos de associação Arg399Gln em alguns tipos de câncer, como o glioma, cancro gástrico e cancro oral, em que pelo menos alguns dos co-variáveis responsáveis pela heterogeneidade poderia ser controlada, para obter uma mais conclusiva compreensão sobre a função do polimorfismo XRCC1 Arg399Gln no desenvolvimento do câncer
Citation:. Yi L, Xiao-feng H, Yun-tao L, Hao L, Ye S, Song-tao Q (2013) Associação entre a XRCC1 Arg399Gln Polimorfismo e Risco de Câncer: Evidências de 297 Estudos de Caso-Controle. PLoS ONE 8 (10): e78071. doi: 10.1371 /journal.pone.0078071
editor: Balraj Mittal, Sanjay Gandhi Medical Institute, Índia |
Recebido: 03 de julho de 2013; Aceito: 17 de setembro de 2013; Publicação: 29 de outubro de 2013
Direitos de autor: © 2013 Yi et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar
CONFLITO dE iNTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
sistemas de reparo de DNA desempenham papéis críticos na proteção contra mutações e são essenciais para a manutenção da integridade do genoma. Determinados polimorfismos genéticos comuns dentro dos genes envolvidos em respostas danificar o DNA pode contribuir para o desenvolvimento de cancro e ser associado a um risco aumentado de doença. Porque a capacidade de reparo do DNA reduzida pode levar à instabilidade genética e carcinogênese, genes envolvidos na reparação do ADN tinha sido proposto como genes de susceptibilidade ao câncer candidato [1]. Até agora, mais do que uma centena de proteínas implicadas na reparação do ADN têm sido encontrados em células humanas. Estas proteínas foram implicados em quatro principais vias de reparo de DNA, incluindo a reparação por excisão de nucleotídeos (NER), a reparação por excisão de bases (BER), dupla vertente de reparação quebra (DSBR) e reparação incompatibilidade (MMR) [1], [2].
O XRCC (X-Ray cross-Complementares) genes foram inicialmente descoberto através de seu papel na resposta a danos ao DNA causados pela radiação ionizante. Eles são componentes importantes de diversas vias de reparação do ADN que contribuem para transformação de DNA de danos e uma estabilidade genética [3]. A reparação do ADN XRCC1 enzimas desempenham um papel central na via BER [4], [5]. XRCC1 está localizado em qualquer cromossoma. 19q13.2-13.3, e seu produto gene está implicado nos mecanismos de reparação pausa e excisão de base de reparação de cadeia simples [6]. Embora existam mais de 300 polimorfismos validados de nucleotídeo único (SNPs) no gene XRCC1 relatado no banco de dados dbSNP (http:. //www.ncbi Nlm.nih.gov/SNP), três dos quais são comuns [7] e chumbo a substituições de aminoácidos em XRCC1 no codão 194 (o exão 6, a base de C para T, o aminoácido Arg para Trp, dbSNP não. rs1799782), codão 280 (o exão 9, a base de G para a, amino Arg ácido para His, dbSNP não. rs25489) e codão 399 (exão 10, a base de G para a, amino ácido Arg para Gln, dbSNP no.rs25487), estas alterações de aminoácidos não conservadoras podem alterar a função XRCC1. Esta alteração na bioquímica de proteínas leva à suposição de que alelos variantes podem diminuir a cinética de reparação, influenciando assim a susceptibilidade a efeitos adversos à saúde, incluindo câncer.
Na última década, um número de estudos epidemiológicos moleculares têm sido feito para avaliar a associação entre XRCC1 Arg399Gln polimorfismo e diferentes tipos de risco de câncer em populações diversas. No entanto, os resultados foram inconsistentes ou mesmo contraditórias. Parcialmente por causa do pequeno efeito possível do polimorfismo no risco de câncer e o tamanho relativamente pequeno da amostra em cada um dos estudos publicados. Além disso, alguns recentes metanálises analisadas tal associação apenas para o câncer única, como o cancro do pulmão, cancro gástrico, cancro do colo do útero, câncer de mama, câncer de próstata, e assim por diante [8] – [12]. Por isso, foi realizada uma meta-análise abrangente, incluindo os artigos mais recentes e relevantes para identificar a evidência estatística da associação entre XRCC1 Arg399Gln polimorfismo e risco de todos os tipos de câncer que têm sido investigados. Meta-análise é uma ferramenta poderosa para resumir os diferentes estudos. Ele pode não só superar o problema da pequena dimensão e poder estatístico inadequado de estudos genéticos de características complexas, mas também pode fornecer resultados mais fiáveis do que um estudo de caso-controle único.
Materiais e Métodos
Identificação e Qualificação de relevante Estudos
Uma pesquisa abrangente da literatura foi realizada utilizando o PubMed, ISI, e banco de dados EMBASE artigos relevantes publicados (a última actualização busca era 15 de janeiro de 2013), com as seguintes palavras-chave ” XRCC1 “,” polimorfismo “, e” câncer “ou” carcinoma. “a busca não se limita à linguagem. Estudos adicionais foram identificados por referências que procurara a mão em artigos originais e artigos de revisão. Autores foram contatados a respeito directamente dados cruciais não relatados em artigos originais. Além disso, estudos foram identificados por uma busca manual das listas de referência de avaliações e estudos recuperados. Foram incluídos todos os estudos de caso-controle e estudos de coorte que investigaram a associação entre XRCC1 Arg399Gln polimorfismo eo risco de câncer com os dados de genotipagem. Todos os estudos elegíveis foram recuperados, e as suas bibliografias foram verificadas para outras publicações relevantes. Quando a mesma amostra foi utilizada em várias publicações, apenas a informação mais completa foi incluído após uma análise cuidadosa
Critérios de Inclusão
Os estudos incluídos necessários para ter encontrado os seguintes critérios:. (1), apenas foram considerados os estudos ou estudos de coorte de caso-controle, (2) avaliou o polimorfismo XRCC1 Arg399Gln eo risco de câncer, e (3) a distribuição dos genótipos dos polimorfismos em casos e controles foram descritos em detalhes e os resultados foram expressos como odds ratio (OR) e correspondente intervalo de confiança de 95% (IC 95%). As principais razões para a exclusão dos estudos foram os seguintes:. (1) não para a investigação do cancro, (2) única população caso, e (3) duplicar de publicação anterior
Data Extraction
A informação foi extraiu-se cuidadosamente a partir de todos os estudos elegíveis independentemente por dois investigadores, de acordo com os critérios de inclusão acima mencionados. Os seguintes dados foram coletados de cada estudo: Nome do primeiro autor, ano de publicação, país de origem, etnia, fonte de controles, tamanho da amostra, e os números de casos e controles nos genótipos XRCC1 Arg399Gln sempre que possível. Etnia foi classificada como “branca”, “Africano”, (incluindo os afro-americanos) e “asiático.” Nós consideramos as amostras dos estudos da Índia e do Paquistão como de “índio” etnia e amostras de países do Oriente Médio como “Oriente Médio” etnia. Quando um estudo não indicou quais os grupos étnicos foi incluído ou se era impossível participantes separados de acordo com o fenótipo, a amostra foi denominado como “população mista.” Enquanto isso, estudos que investigaram mais de um tipo de câncer foram contadas como dados individuais só definidos em análises de subgrupos por tipo de câncer. Nós não definir qualquer número mínimo de pacientes a serem incluídos nessa meta-análise. Artigos que relataram diferentes grupos étnicos e diferentes países ou locais, que os considerava amostras de estudo diferentes para cada categoria acima citado.
Análise Estatística
odds bruto rácios (RUP), juntamente com o seu correspondente a 95% ICs foram usadas para avaliar a força de associação entre o polimorfismo XRCC1 Arg399Gln e o risco de cancro. Seguindo as recomendações publicadas para avaliação da qualidade em meta-análises de associações genéticas, examinamos: escolha de modelos genéticos (adotamos três modelos genéticos, evitando assumir apenas um “errado” modelo genético). As RUP reunidas foram realizadas para o modelo dominante (Arg /Gln + Gln /Gln
contra
Arg /Arg); modelo recessivo (Gln /Gln
contra
Arg /Gln + Arg /Arg); modelo aditivo (Gln /Gln
contra
Arg /Arg), respectivamente. Entre estudo de heterogeneidade foi avaliada calculando
Q
-statistic (Heterogeneidade foi considerado estatisticamente significativo se
P Art 0,10) [13] e quantificados usando o
I
2 valor, um valor que descreve a porcentagem de variação entre os estudos que são devidos à heterogeneidade em vez de oportunidade, em que
I
2 = 0% indica que não há heterogeneidade observada, com 25% considerado baixo , 50% como moderada, e 75% tão elevada [14]. Se os resultados não foram heterogêneos, as RUP reunidas foram calculados pelo modelo de efeito fixo (se o
Q
-statistic, que representa a magnitude da heterogeneidade entre os estudos) [15]. Caso contrário, foi utilizado um modelo de efeito aleatório (quando a heterogeneidade entre os estudos foram significativas) [16]. Para além da comparação entre todos os sujeitos, que também realizadas análises estratificação por tipo de cancro (se um tipo de cancro continha menos do que três estudos individuais, que foi combinado para o grupo “outros cancros”), a fonte de controlo, e etnicidade. Além disso, a extensão em que a estimativa do risco combinado pode ser afectada por estudos individuais foi avaliada por consecutivamente omitindo todos os estudos da meta-análise (leave-one-out análise de sensibilidade). Esta abordagem também capturar o efeito positivo do estudo mais antigo ou primeira (efeito de primeira estudo). Além disso, nós também classificou estudos de acordo com o tamanho da amostra, e depois repetiu esta meta-análise. O tamanho da amostra foi classificada de acordo com um mínimo de 200 participantes e aqueles com menos de 200 participantes. Os critérios Citam foram previamente descrito [17]. Por último, a análise de sensibilidade também foi realizada, excluindo os estudos cujo alelo frequências nos controles exibiram desvio significativo em relação ao equilíbrio de Hardy-Weinberg (HWE), dado que o desvio pode denotar viés. Desvio de HWE pode refletir problemas metodológicos, tais como erros de genotipagem, estratificação populacional ou viés de seleção. HWE foi calculada usando o teste goodness-of-fit, e desvio foi considerado quando
P Art 0,01. parcelas de Begg funil [18] e teste de regressão linear de Egger [19] foram utilizados para avaliar o viés de publicação. Uma análise de meta-regressão foi realizada para identificar as principais fontes de variação entre os estudos nos resultados, usando o log das RUP de cada estudo como variáveis dependentes, e do tipo de câncer, etnia, tamanho da amostra e fonte de controles como o possíveis fontes de heterogeneidade. Todos os cálculos foram realizados utilizando STATA versão 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX).
Resultados
Estudos elegíveis e bancos de dados Meta-análise
Fig. 1 ilustra graficamente o fluxograma julgamento. Foi identificado um total de 895 artigos sobre polimorfismos XRCC1 com relação ao câncer. Após uma análise dos títulos e resumos, 610 artigos foram excluídos por serem artigos de revisão, relatos de casos, outros polimorfismos de XRCC1, ou irrelevante para o estudo atual. Além disso, estes artigos publicados, 18 publicações (16, 23, 70, 90, 102, 106, 118, 144, 174, 190, 195, 196, 217, 224, 245, 256, 261, 263 em Referências S1) foram excluídos por causa de suas populações sobreposto com outros 18 estudos incluídos (15, 17, 18, 45, 63, 101, 125, 131, 145, 149, 150, 156, 191, 200, 199, 203, 226, 242 em Referências S1). Conforme resumido no quadro S1, 267 publicações com 297 estudos de caso-controle foram selecionados entre os meta-análise, incluindo 93,941 casos e 121,480 controles. Entre esses estudos, um estudo foi incluído no modelo recessivo e nove estudos foram incluídos no modelo dominante só porque eles forneceram os genótipos de Arg /Gln + Arg /Arg
contra
Gln /Gln e Arg /Gln + Gln /Gln
relação
Arg /Arg como um todo, respectivamente. Além disso, havia 20 estudos cancer de bexiga, 54 estudos de câncer de mama, seis estudos do cancro do colo do útero, 27 estudos de câncer colorretal, 14 estudos de câncer de esôfago, 15 estudos de câncer gástrico, sete estudos de glioma, nove estudos de câncer hepatocelular, 39 cabeça e estudos do cancro do pescoço , 15 estudos de leucemia, estudos 41 do câncer pulmonar, quatro estudos linfoma, seis estudos de câncer de pâncreas, estudos de câncer de próstata, 18 estudos de câncer de pele 13, e nove estudos com os “outros tipos de câncer”. Todos os casos foram patologicamente confirmada.
Quantitative síntese |
As avaliações da associação de XRCC1 Arg399Gln polimorfismo com o risco de câncer são apresentados na Tabela 1. No geral, aumentou significativamente o risco de câncer foi observado em qualquer modelo genético (modelo dominante: OR = 1,04, 95% CI = 1,01-1,07,
valor P
de teste de heterogeneidade [
P
h] 0,001,
I
2 = 52,6%; modelo recessivo: OR = 1,08, 95% CI = 1,03-1,13,
P
h 0,001,
I
2 = 48,8%; modelo aditivo: OR = 1,09, 95% CI = 1,04-1,14,
P
h 0,001,
I
2 = 49,4 %). No entanto, houve heterogeneidade significativa entre os estudos. Por isso, nós, então, realizada a análise de subgrupo por tipo de câncer. Descobrimos que os indivíduos com os genótipos variantes menores tinham um risco maior de câncer de mama (modelo recessivo: OR = 1,09, 95% CI = 1,00-1,18,
P
h 0,001,
I
2 = 50,6%; aditivo modelo: OR = 1,10, 95% CI = 1,01-1,20,
P
h 0,001,
I
2 = 49,1%), o câncer cervical (modelo recessivo: OR = 1,37, 95% CI = 1,03-1,81,
P
h = 0,765,
I
2 = 0,0%; aditivo modelo: OR = 1,37, 95% CI = 1,02-1,84,
P
h = 0,134,
I
2 = 43,1%), câncer colorretal (modelo recessivo: OR = 1,18, 95% CI = 1,00-1,39,
P
h = 0,001,
I
2 = 54,2%; aditivo modelo: OR = 1,18, 95% CI = 1,00-1,42,
P
h 0,001,
I
2 = 57,4%), e leucemia (modelo dominante: OR = 1,24, IC95% = 1,00-1,53,
P
h 0,001,
I
2 = 66,8%), como mostra a Tabela 1. diminuiu significativamente o risco de câncer de bexiga foi encontrado para ser associado com os genótipos variantes menores no modelo recessivo (OR = 0,87, 95% CI = 0,78-0,97,
P
h = 0,430,
I
2 = 2,1%). Para os estudos de câncer de mama, que também realizou a análise de subgrupo por estado menopausal, nenhuma associação significativa foi observada em mulheres na pré-menopausa e pós-menopausa (dados não mostrados). Também foi realizada a análise de subgrupo por hábitos de fumador para os estudos de câncer de pulmão, nenhuma associação significativa foi encontrada entre os fumantes e não-fumantes (dados não mostrados).
Etnicidade e Risco de Câncer Atribuído ao XRCC1 Arg399Gln polimorfismo
Foram examinados ainda mais a associação do polimorfismo eo risco de câncer XRCC1 Arg399Gln acordo com o tipo de câncer e etnia (Tabela 2) porque houve heterogeneidade significativa entre os estudos. Para as amostras de caucasianos, não houve associação significativa foi observada em qualquer modelo genético. Para as amostras de asiáticos, descobrimos que indivíduos com os genótipos variantes menores tinham um risco maior de câncer de mama (modelo recessivo: OR = 1,20, 95% CI = 1,04-1,39,
P
h = 0,339,
I
2 = 11,5%; modelo aditivo: OR = 1,18, 95% CI = 1,02-1,37,
P
h = 0,269,
I
2 = 19,5%), câncer hepatocelular (modelo dominante: OR = 1,39, 95% CI = 1,06-1,84,
P
h = 0,040,
I
2 = 60,0%) e câncer de próstata (modelo recessivo: OR = 1,43, 95% CI = 1,02-2,00,
P
h = 0,383,
I
2 = 1,9%; modelo aditivo: OR = 1,55, 95% CI = 1,02-2,33,
P
h = 0,388,
I
2 = 0,8 %). Para as amostras de africanos, associação significativa foi observada apenas entre o cancro da mama (modelo dominante: OR = 1,28, 95% CI = 1,07-1,54,
P
h = 0,348,
I
2 = 9,1%; modelo aditivo: OR = 1,81, 95% CI = 1,08-3,02,
P
h = 0,988,
I
2 = 0,0%). Para as amostras de índios, também foi observada associação significativa entre o cancro da mama (modelo dominante: OR = 1,39, 95% CI = 1,06-1,84,
P
h = 0,040,
I
2 = 60,0%; modelo recessivo: OR = 1,43, 95% CI = 1,02-2,00,
P
h = 0,383,
I
2 = 1,9%; aditivo modelo: OR = 1,55, 95% CI = 1,02-2,33,
P
h = 0,388,
I
2 = 0,8%) e câncer de próstata (modelo dominante: OR = 1,26, 95% CI = 1,00-1,58,
P
h = 0,207,
I
2 = 36,5%)
fonte de controles e risco de câncer atribuído ao XRCC1 Arg399Gln polimorfismo
Nós também examinaram a associação do polimorfismo eo risco de câncer XRCC1 Arg399Gln acordo com o tipo de câncer e fonte de controles (Tabela 3). Para os estudos de base populacional, o polimorfismo XRCC1 Arg399Gln foi associada com câncer de mama e risco de câncer de bexiga. Para os estudos baseados em hospitais, foi observada associação significativa entre o cancro da bexiga, cancro da mama, o cancro do colo do útero, cancro colo-rectal, leucemia e câncer de próstata.
Anatomical Site, o tipo histológico e Associação do XRCC1 Arg399Gln Polimorfismo com risco de câncer
a seguir, concluiu uma análise de subgrupo por local do tumor e tipo histológico ou localização anatômica (Tabela 4). No geral, não houve associação entre o polimorfismo XRCC1 Arg399Gln e risco de câncer de nasofaringe, câncer bucal, câncer de laringe, câncer da tireóide, e outros locais de câncer de cabeça e pescoço. Para os cancros do pulmão e gástrico, não foi observada associação significativa entre adenocarcinoma de pulmão, carcinoma de células escamosas do pulmão, cancro do pulmão de pequenas células e câncer gástrico cárdia.
Teste de heterogeneidade e sensibilidade
Houve heterogeneidade significativa entre estes estudos para comparação modelo dominante (
P
h 0,001), a comparação modelo recessivo (
P
h 0,001), e aditivo modelo comparação (
P
h 0,001). Em seguida, avaliou-se a fonte de heterogeneidade por etnia, tipo de câncer, fonte de controles, eo tamanho da amostra. Os resultados da meta-regressão indicou que fonte de controles (modelo dominante: P = 0,241; modelo recessivo:
P
= 0,626; modelo aditivo:
P
= 0,504), etnia (modelo dominante : P = 0,739; modelo recessivo:
P
= 0,305; modelo aditivo:
P
= 0,334), tipo de câncer (modelo dominante:
P
= 0,526; modelo recessivo :
P
= 0,507; modelo aditivo:
P
= 0,848), eo tamanho da amostra (modelo dominante:
P
= 0,366; modelo recessivo:
P
= 0,944; modelo aditivo:
P
= 0,665) não contribuiu para o grande heterogeneidade entre os meta-análise. Examinar as frequências dos genótipos nos controlos, desvio significativo de HWE foi detectada em oito estudos (7, 24, 69, 86, 93, 100, 169, 172, nas Referencias S1). Quando esses estudos foram excluídos, o resultado de XRCC1 Arg399Gln foi alterado entre o câncer de próstata (modelo recessivo: OR = 1,18, 95% CI = 1,04-1,35,
P
h = 0,209,
I
2 = 21,5%), como mostra a Tabela 5. Além disso, quando essa meta-análise foi realizada excluindo estudos com pequenas amostras, os resultados da XRCC1 Arg399Gln foram alteradas entre o câncer colorretal (modelo recessivo: OR = 1,18, 95% CI = 0,98-1,42,
P
h 0,001,
I
2 = 62,9%; modelo aditivo: OR = 1,17, 95% CI = 0,97-1,43,
P
h 0,001,
I
2 = 63,7%), câncer hepatocelular (modelo dominante: OR = 1,35, 95% CI = 1,05 -1.75,
P
h = 0,035,
I
2 = 58,4%; modelo aditivo: OR = 1,39, 95% CI = 1,03-1,86,
P
h = 0,954,
I
2 = 0,0%), e leucemia (modelo dominante: OR = 1,18, 95% CI = 0,97-1,42,
P
h = 0,012,
2 = 55,8%), como mostrado na Tabela 6. Além disso, após o estudo de Kelsey et al. (230 em Referências S1) foi excluída, os resultados foram alteradas entre o cancro da bexiga (modelo recessivo: OR = 0,90, 95% CI = 0,80-1,01,
P
h = 0,605,
I
2 = 0,0%). Após o estudo de Roszak et ai. (22 em Referências S1) foi excluída, os resultados também foram alteradas entre o câncer cervical (modelo recessivo: OR = 1,21, 95% CI = 0,86-1,70,
P
h = 0,942,
I
2 = 0,0%; modelo aditivo: OR = 1,11, 95% CI = 0,78-1,58,
P
h = 0,517,
I
2 = 0,0%). Para as amostras de asiáticos, quando um estudo foi excluída, os resultados foram alteradas entre os cancros da bexiga, da mama e da próstata. Para as amostras de africanos, quando um estudo foi excluída, os resultados também foram alteradas entre o cancro da mama. Para as amostras de índios, quando um estudo foi excluída, os resultados também foram alteradas entre o cancro da próstata. Para os estudos de base hospitalar, quando um estudo foi excluída, os resultados foram alteradas entre o cancro da bexiga, cancro do colo do útero, cancro colorectal, e leucemia. Para os estudos de base populacional, quando um estudo foi excluída, os resultados também foram alterados entre o cancro da bexiga.
viés de publicação
Realizamos gráfico de funil de Begg e teste de Egger para avaliar o viés de publicação de literaturas. parcelas funil de Begg e teste de Egger sugeriu que pode haver viés de publicação no modelo recessivo (
P
= 0,032) e aditivo modelo (
P
= 0,015) no câncer em geral. Em seguida, examinámos se houvesse evidência de viés de publicação para estudos em cada grupo de tipos de cancro (Tabela 1). Não houve assimetrias nas parcelas funil (dados não mostrados) e sem significância estatística para testes de Egger para a maioria dos locais de câncer, com exceção do câncer de mama (modelo recessivo:
P
= 0,008; aditivo modelo:
P
= 0,005). Suas respectivas parcelas de funil indicou que a assimetria foi principalmente devido a alguns estudos com amostras pequenas e grandes tamanhos de efeito, um fato mais evidente no grupo de câncer de mama. Ajustar para um possível viés de publicação usando o método Duval e Tweedie não paramétrico “trim e preencher” para o cancro da mama, os resultados não foram alteradas entre o polimorfismo Arg399Gln com o risco de câncer de mama. Figura 2 listou o Duval e Tweedie não paramétrico “trim e encher” métodos funil parcela em modelo recessivo e aditivo modelo.
Discussão
O câncer é o resultado de uma série de alternâncias de DNA em uma única célula ou um clone dessa célula, que levam à perda da função normal, o crescimento celular aberrante ou descontrolada e frequentemente metástases. BER é iniciada pelo reconhecimento e excisão da base danificada pela DNA glicosilase específica. grupos de complementação cruzada de reparação de raios-X 1 (proteína é uma proteína de andaime directamente associada com beta-polimerase, ADN-ligase III, e poli (ADP-ribose) polimerase em um complexo de para facilitar a reparação de excisão de bases (BER) e quebra de cadeia simples reparação de processos (SSBR) [6], [20], [21]. Um relatório recente fornecidos dados que mostram que o factor de E2F1 transcrição regula XRCC1 e promove a reparação do ADN [22]. Uma mutação XRCC1 deleção em ratinhos homozigóticos nulos é embrionário letal [ ,,,0],23]. XRCC1 tem dois domínios BRCA1 carboxilo-terminal (BRCT) (BRCT1 e BRCT2), localizadas no centro e na extremidade C-terminal, respectivamente. BRCT2 é responsável pela ligação e estabilização da ADN-ligase III e é necessária para a quebra de cadeia simples e lacunas reparar (SSBR), especificamente nas fases G0 /G1 do ciclo celular [24]. o centro de domínio BRCT1 liga-se e regula negativamente a quebras e lacunas reconhecimento PARP1 proteína de cadeia simples e é necessário para SSBR eficiente durante ambas as fases G1 e S /G2 do ciclo celular. O Arg399Gln polimorfismo está localizado próximo ao limite de BRCT1 C-terminal. A mutação neste domínio irá mudar a estrutura do XRCC1 e pode ser perturbar a combinação de BRCT1 e PARP1. Muitos estudos têm relatado a associação de XRCC1 Arg399Gln polimorfismo com o risco de câncer, no entanto, os resultados permaneceram controverso, embora alguns estudos originais pensou que o polimorfismo Arg399Gln foi associado com risco de câncer, outros tinham opiniões diferentes. A fim de resolver este conflito, foi realizada a meta-análise de 297 estudos elegíveis, incluindo 93,941 casos e 121,480 controles para obter uma estimativa mais precisa da associação entre XRCC1 Arg399Gln polimorfismo eo risco de diferentes tipos de câncer.
no geral, nossos resultados mostram que o polimorfismo XRCC1 Arg399Gln está associada ao aumento do risco de câncer quando todos os estudos elegíveis foram reunidas na meta-análise. Em mais estratificada e análises de sensibilidade, observou-se significativamente elevado risco hepatocelular e câncer de mama em asiáticos (modelo dominante: OR = 1,39, IC 95% = 1,06-1,84) e índios (modelo dominante: OR = 1,64, IC 95% = 1,31 -2,04; modelo recessivo: OR = 1,94, 95% CI = 1,09-3,47; aditivo modelo: OR = 2,06, 95% CI = 1,50-2,84), respectivamente. Deve-se considerar que a aparente inconsistência desses resultados pode ser a base diferenças de etnia, estilo de vida e prevalência da doença, bem como possíveis limitações devido ao tamanho relativamente pequeno da amostra. O conhecimento atual da carcinogênese indica um processo multi-factorial e de várias etapas que envolve várias alterações genéticas e vários caminhos biológicos. Assim, é pouco provável que os factores de risco de cancro em trabalho isolados uns dos outros. E os mesmos polimorfismos podem desempenhar diferentes papéis na susceptibilidade ao câncer, porque o câncer é uma doença multi-genética complicada e diferentes origens genéticas podem contribuir para a discrepância. E ainda mais importante, a baixa penetrância efeitos genéticos de polimorfismo pode depender muito de interação com outros polimorfismos e /ou a exposição ambiental particular. Foi observada uma grande variação das freqüências alélicas Gln dos recursos de controlo em asiáticos (0,27), os índios (0,35), brancos (0,35) e africanos (0,17), e esta freqüência do alelo diferente pode explicar a associação entre o polimorfismo XRCC1 Arg399Gln e susceptibilidade câncer entre etnia diferente.
com base nas propriedades bioquímicas descritas para o polimorfismo XRCC1, seria de esperar que o alelo Gln estaria associada a maior susceptibilidade para todos os tipos de câncer. No entanto, os nossos resultados mostraram que tal associação foi observada apenas para mama e cancro hepatocelular, sugerindo que outros factores podem ser modular a funcionalidade XRCC1 polimorfismo. No entanto, o mecanismo exato de associação entre diferentes locais do tumor e polimorfismo XRCC1 Arg399Gln não estava claro, mecanismo de carcinogênese pode ser diferente por diferentes locais do tumor e as variantes genéticas XRCC1 podem exercer efeitos diferentes em diferentes tipos de câncer. Várias meta-análises anteriores avaliaram a associação do polimorfismo XRCC1 Arg399Gln com risco de cancro da mama, do pulmão e cancro hepatocelular, e assim por diante. Huang et ai. [25] sugeriu que o polimorfismo Arg399Gln foram associados com um risco aumentado de câncer de mama entre asiáticos e africanos e enquanto apenas um ligeiro aumento do risco de câncer de mama em caucasianos. Saadat et ai. [26] sugeriu que o polimorfismo Arg399Gln foi associado com um risco aumentado de câncer de mama em asiáticos. Li et al. [27] sugeriu que
XRCC1
polimorfismo Arg399Gln podem modificar o risco de câncer de mama em caucasianos e asiáticos. Wu et al. [11] concluiu que
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Arg399Gln é um fator de risco para o cancro da mama desenvolvimento, especialmente entre asiáticos e africanos. Kiyohara et ai. [28] sugeriu que o
XRCC1
polimorfismo Arg399Gln foi associado com um risco aumentado de câncer de pulmão entre os asiáticos, mas não entre os caucasianos. Wang et al. [29] encontrou um efeito protetor do XRCC1 399 Gln /Gln e Arg /Gln ou Gln /Gln polimorfismos para câncer de pulmão, com base em controle de população (OR = 0,73, 95% CI: 0,58-0,92; OR = 0,86, 95 % CI: 0,77-0,97, respectivamente). Dai et al. [9] descobriram que
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polimorfismo Arg399Gln pode ser associação com o risco de câncer de pulmão. Liu et al. [30], Zhang et al. [31], e Xie et al. [32] sugerido que o polimorfismo XRCC1 Arg399Gln não estava associada com o risco de cancro hepatocelular. Li et al. [33] indicou que os polimorfismos Arg399Gln de XRCC1 pode ser uma susceptibilidade genética para HCC nos asiáticos. Duan et al. [34] indicaram que o polimorfismo do gene XRCC1 Arg399Gln está associada a um aumento do risco de carcinoma hepatocelular Nas populações chineses han. Nossa meta-análise deve ser mais rigorosa e abrangente. Em primeiro lugar, mais até à data estudos foram recrutados para fornecer resultados estatisticamente significativos. Em segundo lugar, a associação de Arg399Gln, com o risco de cancro havia sido explorado em detalhe. meta-análise presente sugere a participação de XRCC1 Arg399Gln é uma susceptibilidade genética para o câncer hepatocelular em asiáticos, o cancro da mama em índios, e não está associada com o risco de câncer de pulmão.
No presente meta-análise, altamente entre- estudos heterogeneidade foi observada nos controles baseados em hospitais para alguns tipos de câncer, como o glioma. A razão pode ser que os estudos baseados em hospitais têm alguns preconceitos porque tais controles podem conter certas doenças benignas que são propensas a desenvolver malignidade e pode não ser muito representativa da população geral. Assim, a utilização de uma sujeitos adequados e representativos de controlo sem-cancro é muito importante na redução polarizações nesses estudos de associação genótipo. As possíveis fontes de heterogeneidade, como fonte de controles, tipo de cancro e etnia não demonstraram a evidência de qualquer variação significativa por meta-regressão. É possível que outras limitações dos estudos recrutados podem parcialmente contribuir para a heterogeneidade observada. E isso indica que ele pode não ser apropriado usar uma estimativa global da relação entre XRCC1 Arg399Gln polimorfismo eo risco de câncer.
A meta-análise atual tem um pouco de força em comparação com estudos individuais e meta-análises anteriores.