Abstract

Fundo

gefitinib Manutenção prolongou significativamente a sobrevida livre de progressão (PFS) em comparação com placebo em pacientes do leste asiático com cancro do pulmão de células não pequenas localmente avançado /metastático (NSCLC) após quatro ciclos de quimioterapia (21 dias por ciclo) de combinação à base de platina de primeira linha quimioterapia, sem progressão da doença. O objetivo do estudo foi avaliar a relação custo-eficácia da terapia gefitinib manutenção após suporte de primeira linha quimioterapia baseada em platina quatro do ciclo quimioterápico para pacientes com NSCLC localmente avançado ou metastático com mutações EGFR desconhecidas, a partir de uma perspectiva chinesa sistema de saúde.

métodos e resultados

Um modelo semi-Markov foi desenhado para avaliar o custo-eficácia do tratamento de manutenção gefitinib. Dois paramétrico Weibull e distribuição Log-logística foram ajustados a PFS e curvas de sobrevida global de forma independente. Uma forma de análises de sensibilidade e de probabilidade foram realizados para avaliar a estabilidade do modelo desenhado. A análise do modelo de caso-base sugeriu que a manutenção gefitinib iria aumentar os benefícios em um horizonte de tempo de 1, 3, 6 ou 10 anos, com aumento de $ 184.829, $ 19.214, $ 19.328 e US $ 21.308 por qualidade e ajustados anos de vida (QALY) ganhou, respectivamente . A variável influente mais sensível na análise de custo-eficácia foi utilitário de PFS além de erupções cutâneas, seguido por utilidade da PFS além de diarréia, utilidade da doença progrediu, preço de gefitinib, o custo do tratamento de acompanhamento em estado de sobrevivência progrediu, ea utilidade de PFS em terapia oral. O preço do gefitinib é o parâmetro mais significativo que poderia reduzir o custo incremental por QALY. análise de sensibilidade probabilística indicou que a probabilidade econômica de gefitinib manutenção foi zero abaixo do limiar disposição a pagar (DAP) de $ 16,349 (3 × produto interno bruto per capita da China). As análises de sensibilidade todos sugeriu que o modelo era robusto.

Conclusões

gefitinib Manutenção seguinte quimioterapia de primeira linha à base de platina para pacientes com localmente avançado /NSCLC metastático com mutações EGFR desconhecidos não é boa relação custo- eficaz. Diminuindo o preço do gefitinib pode ser uma escolha preferencial para satisfazer amplamente a procura de tratamento na China

Citation:. Zeng X, Li J, Peng L, Wang Y, Tan C, Chen G, et al. (2014) os resultados económicos de Manutenção Gefitinib para localmente avançado /metastático-Small-Cell Não câncer pulmonar com desconhecidos EGFR mutações: A Markov Semi-Modelo de Análise. PLoS ONE 9 (2): e88881. doi: 10.1371 /journal.pone.0088881

editor: Jörg D. Hoheisel, Deutsches Krebsforschungszentrum, Alemanha |

Recebido: 09 de novembro de 2013; Aceito: 12 de janeiro de 2014; Publicação: 20 de fevereiro de 2014

Direitos de autor: © 2014 Zeng et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este estudo foi financiado pela National Science Foundation Natural da China (No.81173028) (URL: https://www.nsfc.gov.cn/Portal0/default152.htm). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o cancro do pulmão, a forma mais comumente diagnosticado de câncer, é também a causa de mortalidade líder de câncer em homens [1]. cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) é responsável por aproximadamente 80% de todos os casos de cancro do pulmão, e a maioria dos doentes com NSCLC têm doença localmente avançado /metastático quando eles são diagnosticados com carcinoma de [2], [3]. terapias de combinação à base de platina são recomendados como quimioterapia de primeira linha para pacientes não selecionados com localmente avançado /metastático [4], [5]. No entanto, a duração deles (4-6 ciclos quimioterapêuticos, 21 dias por ciclo) são limitadas por toxicidades cumulativas, e as taxas de resposta (20% -35%) e sobrevivência global mediana (7-12 meses) são modestos, [6], [7]. Com base nos inquéritos anteriores, os esforços para melhorar o resultado do tratamento têm-se centrado no objetivo específico de prolongamento da resposta do tumor, a sobrevivência livre de progressão (PFS) e sobrevida global (OS) ao tratamento de manutenção bem tolerado em pacientes que tenham atingido controle do tumor durante a primeira tratamento -line [8] – [12]. Devido a estes ensaios e outros achados, tanto erlotinib e pemetrexed (para pacientes com outros que o carcinoma de células escamosas histologia), foram aprovados por diretrizes clínicas como uma recomendação categoria 2A para terapia de manutenção interruptor e também foi aprovado pela FDA, em pacientes sem doença progressão após 4-6 ciclos quimioterápicos de terapia de primeira linha [4], [13], [14].

The Lancet Oncology

recentemente, Li Zhang et al, com base numa estudo duplo-cego randomizado de fase 3, relatou que a manutenção gefitinib prolongou significativamente PFS comparado ao placebo em pacientes de 27 centros em toda a China com o local /metastático, o que indica que gefitinib deve ser considerada como uma opção de tratamento de manutenção em pacientes asiáticos orientais [15] . Vários estudos econômicos foram conduzidos da terapia de manutenção [16] – [23]. Duas análises concluíram que a manutenção erlotinib é custo-efetiva contra o melhor cuidado de suporte para localmente avançado /metastático [16], [17]. Exceto para o estudo de Greenhalgh et al [18], os outros 4 estudos de manutenção pemetrexedo indicou que a nova terapia não era rentável [19] – [22]. A avaliação de Zhu J et ai, na base do ensaio clínico, sugeriram que a terapia de manutenção gefitinib foi custo-eficaz para pacientes com NSCLC localmente avançado /metastático com mutações de EGFR de activação [23]. No entanto, não está claro se a nova terapia é custo-efetivo em pacientes com mutações EGFR desconhecidos após quimioterapia de primeira linha combinação à base de platina, sem progressão da doença.

O objetivo do estudo foi avaliar a longo prazo custo-eficácia (10 anos horizonte de tempo) da terapia gefitinib manutenção após quatro ciclos de quimioterapia de suporte de primeira linha quimioterapia baseada em platina para pacientes com NSCLC localmente avançado /metastático com mutações EGFR desconhecidos, numa perspectiva de sistema de saúde chinês.

Materiais e Métodos

Um previamente construído modelo semi-Markov foi utilizado para comparar o impacto de longo-andorinha do tratamento de manutenção gefitinib versus placebo após 4 ciclos de quimioterapia de primeira linha de quimioterapia à base de platina para pacientes com localmente avançado /metastático [22], com base no ensaio de fase III randomizado, duplo-cego da China por Li Zhang et al [15]. O modelo, juntamente com dois paramétrico Weibull e distribuição Log-logística foram utilizados para calcular os custos médicos directos, anos de vida ganhos (LYGs) e os anos de vida ajustados pela qualidade (QALY) ganhou da prática apresentados no julgamento [15] . Devido à perspectiva do sistema de saúde chinês, custos médicos única directos relacionados com a prática foram estimados, incluindo terapia de manutenção gefitinib, tratamento de eventos adversos maiores, o tratamento de rotina de acompanhamento para pacientes sem progressão, acompanhamento do tratamento para a doença progressiva eo custo em fase terminal. Os custos deste estudo foram estimados em dólares americanos (USD), correspondente ao índice de preços ao consumidor de 2011 e assumindo uma taxa de câmbio média de 1 USD a 6,45 chinesa Yuan (RMB). Utilidades para o modelo foram obtidas a partir da literatura. Os custos futuros e os resultados foram descontados a 3% ao ano, em conformidade com o pedido da China Diretrizes para farmacoeconômica Evaluations (versão 8) [24].

Os dados de eficácia foram resultou da multicêntrico, ensaio clínico randomizado, duplo-cego [15], que é o único estudo de fase III de manutenção comparou o tratamento com gefitinib em doentes com localmente avançado /metastático de acordo com nossa pesquisa bibliográfica. Em resumo, 296 pacientes com NSCLC histológica ou citológica em estágio IIIB ou IV entre 28 de setembro de 2008 e 11 de agosto de 2009, que tinham 18 anos ou mais e tinha um status de desempenho da OMS de 0-2 e mais de 12 expectativa de vida após semanas conclusão da quimioterapia à base de platina de primeira linha quatro do ciclo quimioterápico, sem progressão da doença, eram elegíveis para o gefitinib manutenção ou tratamento com placebo (01:01 proporção de randomização). Os doentes elegíveis continuaram a tomar uma gefitinib (250 mg por dia) ou placebo por via oral até progressão da doença, toxicidade intolerável, retirada do consentimento, sério não conformidade com o protocolo, ou atraso da dose ou interrupção 14 dias. Neste relatório, havia 40 e 39 pacientes foram considerados sabem estado da mutação EGFR no grupo gefitinib e placebo, respectivamente. Portanto, havia 108 pacientes e 109 pacientes com desconhecido EGFR mutação recebeu gefitinib manutenção e tratamento com placebo separadamente. O endpoint primário do estudo foi a sobrevida livre de progressão, ea análise de sobrevivência revelou que PFS mediana para pacientes com mutação desconhecida EGFR foi de 6,0 meses no grupo gefitinib e 2,7 meses no grupo placebo (HR [IC 95% 0,29-0,54] 0,40; p 0,0001). OS mediana não foi significativamente diferente entre os dois grupos (HR 0,84 [95% CI 0.62-1.14], p = 0,26; OS mediana 18,7 meses

vs

16,9 meses). A incidência de eventos adversos no grupo gefitinib foi mais frequente do que no grupo placebo (80% vs. 53%). As probabilidades cumulativas de eventos adversos graves foram 7% e 3% nos grupos gefitinib manutenção e placebo, respectivamente.

Os resultados do modelo foram apresentados como os custos, LYGs e QALYs, a partir da perspectiva do sistema de saúde chinês . As análises de sensibilidade de parâmetros de entrada com os elevados valores /baixa e várias distribuições foram conduzidos para avaliar a estabilidade do modelo em um valor de limiar recomendado disposição a pagar (DAP) de $ 16,349 (3 × per-capita do produto interno bruto, PIB ), com base nas diretrizes de custo-efetividade de Organização de saúde Word (OMS) [25].

estrutura modelo

A estrutura do modelo simplificado foi mostrado na Figura 1, que compreendia 3 saúde mutuamente exclusivos afirma: PFS (estado de entrada); sobrevivência progrediu (estado PS), e da morte. Os pacientes se deslocar de um estado para outro durante cada ciclo de comprimento Markov de 3 semanas (curtas o suficiente para detectar todos os eventos clinicamente relevantes) até o término horizonte temporal de 10 anos ( 95% dos pacientes morreram). sobrevivência Two-paramétrica de Weibull e Log-logística de distribuição análises usando R para Statistical Computing versão 2.15.2 (R Foundation, Wien, Áustria) foram ajustados às curvas de PFS e OS, respectivamente, com base em dados de sobrevivência extraídos da Kaplan publicada Meier [15], usando o software GetData Graph Digitizer (versão 2.24). A Tabela 1 mostra os parâmetros da distribuição Weibull e Log-logística do modelo estimados. Os parâmetros de Weibull estimados são usadas para medir as probabilidades de transição de tempo-dependência de PFS para o estado de PS, de acordo com a seguinte fórmula: onde a λ define a dimensão da distribuição, o γ dá a forma, o u é o ciclo de Markov e t

L indica que t é calculado como múltiplos inteiros da duração do ciclo do modelo. As probabilidades de transição de morte em corrente t devido à seguinte fórmula: onde o θ e κ são a teta e kappa a partir dos parâmetros de log-logística estimados, indicações do u e t

u são o mesmo que acima

custos médicos e Utilities

os custos médicos para cada estratégia (Tabela 2), a partir da perspectiva do sistema de saúde chinês, foram baseados em descrevendo a prática corrente [15], que refletiu a eficácia do tratamento com gefitinib de manutenção em pacientes chineses com localmente avançado /metastático. custos médicos directos relacionados com a prática foram estimados, incluindo a terapia de gefitinib manutenção, tratamento de eventos adversos maiores, o tratamento de acompanhamento de rotina para pacientes sem progressão, acompanhamento do tratamento no estado e no terminal de fase custo PS. Os preços de gefitinib, acompanhamento de custos de tratamento no Estado e do terminal de fase custo PS foram obtidos a partir de nosso estudo anterior, em que temos calculado os custos de saúde associados com o tempo e de saúde recursos de tratamento relacionados com o status que NSCLC avançado pode antecipar com base em dados sobre as despesas de saúde para 253 casos de NSCLC avançado registrados no Segundo Hospital Xiangya da Universidade Central do Sul da China entre 2006 e 2010 [26]. Os custos médicos anuais agregadas para pacientes em cada PFS ou estadual PS e os custos mensais de saúde acumulados durante os terminais 3 meses, foram estimados e avaliados usando intervalos de confiança de 95% através de bootstrapping com o software R (versão 2.14.0; R Foundation, Viena, Áustria) [26]. De acordo com gefitinib Pacientes Programa de Assistência do produtor farmacêutica na China, pacientes com NSCLC receber doações de gefitinib após seis meses de tratamento [23]. Portanto seis meses foi aplicada para calcular o custo total da droga de manutenção. custo de rotina de acompanhamento de tratamento para pacientes sem progressão, incluindo digitalização de tomografia computadorizada, visita ao médico, e outros exames e medicamentos, foi derivado da literatura por Wu B et al [27]. Com base na opinião de especialistas, apenas a diarreia e outras de grau 3/4 eventos adversos foram consideradas para estimar os custos de toxicidade associada ao tratamento. Portanto, os custos unitários de diarreia tratada e fígado protegidos foram multiplicados por tarifas publicadas de eventos correspondente para preencher a análise do modelo (assumimos pacientes com grau 3/4 alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase ou transaminases aumento deve receber tratamento de doenças hepáticas protegida). Os custos unitários de diarreia e fígado protegidos foram estimados de acordo com tarifas locais na China.

valores de utilidade estado de integridade do PFS e PS estados apresentados na Tabela 2 foram obtidos a partir da literatura publicada por Nafees et al , que avaliaram a qualidade de vida por meio da escala visual analógica e entrevista aposta padrão em 100 participantes, com base nas descrições do estado de saúde que foram desenvolvidos após rodadas de entrevistas em profundidade com oncologistas, enfermeiros especializados em oncologia e especialistas psicométricas [28]. De acordo com a literatura, diarréia e erupções relatado no estudo, foram significativamente associados com os valores de serviços públicos de PFS [15], [28]. Por isso, foi calculado o valor de utilidade no PFS com base na proporção publicada dos eventos adversos (diarreia e erupção cutânea) [15] e valores de utilidade de PFS em terapêutica oral (0,67), PFS além de rash (0,62) e PFS além de diarreia (0,61 ) [28]. A utilidade do estado PS foi de 0,47 (intervalo, ,19-,56) e foi utilizado em ambos os braços.

Análise de Sensibilidade

Cada parâmetro chave foi equipado valores elevados /baixos e padrão específico de distribuição no nosso modelo (Tabela 2) de modo a reflectir a incerteza substancial dos parâmetros de entrada usando one-way e análises de sensibilidade probabilísticos (PSA). Muitas faixas foram obtidos a partir de relatórios publicados [26] – [28]; preço de gefitinib foi reduzida de 20% e fixados em PSA, porque é um medicamento de marca; custos de eventos adversos foram estimados por taxas locais na China; probabilidades de eventos adversos foram variadas de ± 30%. distribuições lognormais foram escolhidos por todos os custos de entrada, exceto gefitinib (fixo no PSA); distribuição beta foram escolhidos para valores de utilidade e probabilidades de eventos adversos; bivariada distribuições normais foram adotados para o Weibull e Log-logística parâmetros; taxa de desconto com altos valores /baixa foi fixada em PSA, em conformidade com o pedido da China Diretrizes para farmacoeconômica Evaluations (Versão 8) [24]. Foi utilizado o limiar WTP de 3 × PIB per capita ($ 16.349 /QALY). Um diagrama de tornado e um gráfico de dispersão de custo-efetividade incremental foram desenvolvidos para descrever os resultados de one-way análise de sensibilidade (OSA) e PSA.

Resultados

Caso Base Modelo de Análise de

a Log-logística e dois parâmetros do modelo Weibull correspondido as curvas de sobrevida do ensaio clínico por Zhang L et al [15] de forma satisfatória (Figura 2). A validade do simulado cauda curvas de sobrevivência para além do horizonte de tempo observado de estudo clínico foi realizado comparando a 5 anos taxa de sobrevida global calculada a partir dos modelos de distribuição de corrente para o braço placebo (5,7%) para os dados da Vigilância, Epidemiologia e Resultados Finais (SEER) do Programa, o que mostra que a taxa de sobrevida em 5 anos dos pacientes com câncer de pulmão distantes é de 3,9% [29], e no site da https://lungcancer.about.com/, o que mostra que a taxa de sobrevida em 5 anos de metastático NSCLC é, infelizmente, menos de 10%. analisa modelo de caso base em diferentes horizonte de tempo são apresentados na Tabela 3, que sugeriu que a terapia de manutenção gefitinib após quatro ciclos de quimioterapia de suporte de primeira linha quimioterapia baseada em platina para pacientes com pacientes com NSCLC localmente avançado /metastático, aumentará a eficácia em um 1- , 3, 6, ou horizonte temporal de 10 anos, com QALYs incrementais ganhou de 0,0233, 0,1462, 0,2699 e 0,3496. Os custos incrementais por QALY para a nova terapia em comparação com o placebo foi de US $ 184.828, $ 19.214, $ 19.328 e US $ 21.308, respectivamente, em 1, 3, 6 e 10 anos.

As curvas originais do ensaio clínico são apresentados, em conjunto com o modelo de Weibull e Log-logística estimado para a sobrevivência livre de progressão ea sobrevida global em separado.

One-way Análise de sensibilidade

os resultados de one-way análise de sensibilidade das variáveis-chave povoadas (apresentada na Tabela 2) foram representados num diagrama de furacão (Figura 3) para mostrar a influência no que diz respeito à relação de custo-eficácia (RCEI), o que significa custos adicionais por AVAQ adquirida no estudo corrente. O utilitário de PFS além de erupção cutânea impacto maior sobre o ICER. As outras variáveis ​​sensíveis incluídos utilidade de PFS além de diarréia, utilidade da doença progrediu, preço de gefitinib, o custo do tratamento de acompanhamento em estado de PS, e utilidade do PFS em terapêutica oral. Todas estas variáveis ​​não levou a um ICER fascinante o limiar WTP de US $ 16.349 por QALY (3 × PIB per capita da China). Nenhum dos outros parâmetros alteraram significativamente o ICER

PFS = sobrevida livre de progressão.; GE = gefitinib; PL = placebo; QALY = anos de vida ajustados pela qualidade.

probabilístico Análise de Sensibilidade

gráfico de dispersão de custo-efetividade incremental de 1000 simulações (Figura 4), mostrou uma reunião probabilidade zero o limiar WTP de $ 16.349 /QALY. Se o WTP era $ 21.323 (PIB per capita: $ 7.108), mais de 50% da localmente avançado /metastático, com terapia de manutenção gefitinib após quatro ciclos de primeira linha à base de platina quimioterapia de combinação sem progressão da doença, poderia alcançar em termos de custos eficácia. curvas de aceitabilidade (Figura 5) sugeriu que a probabilidade de custo-efetividade da terapia de manutenção gefitinib aumentou com limites crescentes de WTP, e cerca de US $ 17.700 a US $ 26.300 foi a faixa de sensibilidade. No ETAs $ 26.300, quase todos os casos pode atingir o custo-efetividade

WTP = vontade de pagar.; QALY = ajustados pela qualidade anos de vida.

QALY = anos de vida ajustados pela qualidade.

Discussão

A terapia de manutenção gefitinib foi provado prolongar significativamente PFS do que o placebo para pacientes com localmente avançado /metastático após 4 ciclos de quimioterapia de primeira linha à base de platina quimioterapia de combinação sem progressão da doença, com base num ensaio de fase III chinês em 27 centros [15]. No entanto, o seu impacto económico é necessário para ser considerado antes que ele é amplamente utilizado para os pacientes apropriados, especialmente para a China, onde a população é . 1,3 bilhões e os recursos de saúde estão em grave escassez [30]

decisões de alocação de recursos na área da saúde são rife com base em resultados de avaliações económicas. No entanto a partir de ensaios clínicos, é de dificuldade para coletar dados financeiros suficientes para a avaliação económica [27]. Assim, os modelos matemáticos que podem estimar a longo prazo custo-eficácia de estratégias alternativas, é uma técnica útil para apoiar análises económicas do ulitization de recursos de cuidados de saúde [26], [27]. No presente estudo, foram utilizados um modelo semi-Markov, juntamente com dois paramétrico Weibull e distribuição Log-logística para medir as probabilidades de transição de tempo-dependência e cálculo dos custos médicos diretos, LYGs e QALY adquirida da prática apresentados no julgamento [15 ].

a avaliação de custo-eficácia foi realizada para análise do impacto económico da terapia gefitinib manutenção para pacientes com localmente avançado /metastático com mutações EGFR desconhecidos. caso base análises de 1, 3, 6 e 10 anos de horizonte de tempo mostraram um ICER desfavorável de US $ 184.829, $ 19.214, $ 19.328 e US $ 21.308 por QALY ganho, respectivamente. OSA e PSA tudo revelou que o modelo foi aplicado era robusto para os resultados. Simulações de Monte Carlo de 1.000 casos sugeriu que todos os Icers para terapia de manutenção gefitinib foram maiores do que o limite recomendado WTP (3 × PIB per capita) de diretrizes de custo-efetividade da Organização Mundial de Saúde Word (OMS). Há 31 em nível de província unidades administrativas no continente chinês, o PIB per capita do que difere significativamente. Em 2011, por exemplo, que variou de US $ 2.495 na província de Guizhou, para US $ 13.392 na cidade de Tianjin [31]. De acordo com o limite recomendado da OMS [25], o limiar WTP, de diferentes unidades administrativas de nível de província, se estendia desde $ 7.485 (3 x $ 2.495) para $ 40.176 (3 x $ 13.392) por QALY ganho, que ultrapassou a faixa de sensibilidade do WTP (cerca de US $ 17.700 a $ 26.300) obtida a partir de PSA do estudo atual. Obviamente o governo local poderia ter plenamente em conta que abrange o tratamento gefitinib de manutenção após quimioterapia de primeira linha à base de platina para localmente avançado /metastático com mutações EGFR desconhecidos, de acordo com o nível de desenvolvimento econômico local. probabilidade de custo eficaz para diferentes províncias nível econômico, apresentados na Tabela 4, poderia fornecer informações disponíveis para os governos locais, quando gefitinib é aprovado pelas finanças dos governos locais antes que ele tenha acesso ao diretório de drogas para o seguro médico básico nacional na China.

Um número de diferentes modelos de sobrevivência, tal como de Weibull, exponencial, o Log-logística, Gompertz, et ai, podem ser utilizadas para executar a extrapolação de acordo com os dados experimentais observados [32]. Por isso, é muito importante para escolher a abordagem extrapolação justificável, para garantir os resultados associados da análise económica confiante para os tomadores de decisão. No estudo atual, após o teste de critério de informação de desvio (relatada por Jackson et al [33] para modelos alternativos introduzidas pela Latimer [32], optamos Weibull e Log-logística para PFS e OS, respectivamente, em vez de Weibull para extrapolar tanto PFS e curvas SO como o estudo anterior realizado por Zhu J et al [23]. Além disso, uma ração de risco (RR) de PFS foi aplicada para obter a curva de PFS para a estratégia de gefitinib no estudo anterior [23]. Latimer, no entanto no jornal reenviado publicado, apontou que o HR usado pode causar viés devido à exigência das hipóteses, isto é, o HR foi de um modelo relacionado e foi constante ao longo do tempo [34]. Obviamente, o viés deve ser considerada, especialmente Se os impactos RH os resultados marcadamente. Infelizmente, o AR de PFS era um dos dois parâmetros mais influentes sobre a base de sensibilidade unidirecional análises realizadas por Zhu J et al [23]. Em vista dos casos acima, paramétrico independente modelos foram montados em ambos os grupos controle e experimental em nosso estudo.

Utilitário de PFS desempenhou um grande papel nos resultados não só no estudo reenviados [23], mas também no estudo atual. Nafees et al [28] revisaram que todas as toxicidades (diarreia, erupções cutâneas, náuseas e vômitos, neutropenia, fadiga e perda de cabelo) foram relacionadas a puxar utilitário para baixo significativamente. Das toxicidades, prurido e diarreia foram associados com a estratégia de manutenção gefitinib como relatado o ensaio clínico [15]. Para maior precisão, que ponderada a utilidade da PFS de acordo com os riscos da erupção cutânea e diarreia, que foram apresentados na Tabela 2.

Em particular, um ponto revelado pela one-way análise de sensibilidade (Figura 3), Ressalta-se que o preço do gefitinib seria o parâmetro mais significativo que poderia reduzir o ICER. Com a redução do preço gefitinib de 20% de desconto, o ICER diminuiu para US $ 16.731 por QALY ganho, que é muito próximo do limiar WTP de US $ 16.349 por QALY. Portanto, se o preço do gefitinib diminui . 20%, terapia gefitinib manutenção após a quimioterapia padrão em pacientes com localmente avançado /metastático pode ser uma estratégia custo-eficácia

Há algumas limitações no presente estudo. Primeiro, usando Weibull e distribuição Log-logística para extrapolar as curvas de sobrevivência para além do âmbito momento do julgamento foi uma limitação inevitável deste processo. Não há dados de sobrevivência suficiente, fornecido pelos curtos acompanhamentos do ensaio clínico, para comparar os resultados a longo prazo estimados pelo modelo. Nossos resultados devem ser atualizados quando estão disponíveis dados de sobrevivência a longo prazo. Outra limitação importante é que os parâmetros de peso de utilidade originado a partir da literatura publicada, que pode não reflectir característica dos pacientes chineses. É uma limitação inevitável da análise atual, porque os dados de serviços públicos ainda não estão disponíveis para a China. Felizmente, opiniões de oncologistas chineses sugeriram que, a qualidade de vida dos pacientes com NSCLC localmente avançado ou metastático na China não deve ser de diferença significativa de pacientes no exterior. Finalmente, porque não há gefitinib julgamento manutenção clínico comparando head-to-head com outros medicamentos de manutenção (por exemplo, erlotinibe) após a quimioterapia padrão de quatro ciclos de quimioterapia, não temos realizado uma análise de custo-eficácia da gefitinib em comparação com outro tipo de manutenção terapias.

Embora as estimativas atuais foram obtidos a partir de apenas um estudo, que também é o único estudo de fase III de manutenção comparou o tratamento com gefitinib em doentes com localmente avançado /metastático de acordo com nossa pesquisa bibliográfica, acreditamos que a análise do nosso estudo, com base em um estudo de fase III chinesa atual e a abordagem extrapolação justificável, pode fornecer informações de referência importante para os decisores na China. Em primeiro lugar, o próprio estudo clínico é um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado e controlado-trial (RCT), que representa a melhor evidência disponível e é considerado o método científico mais reconhecido para determinar o benefício de um medicamento ou de uma terapêutica procedimento. Em segundo lugar, o método de análise aplicado em nosso estudo foi confiável e amplamente utilizado em avaliações econômicas, especialmente no campo da assistência médica e sanitária. Além disso, o modelo Log-logística e dois parâmetros Weibull correspondido as curvas de sobrevida do ensaio clínico de forma satisfatória (Figura 2), o que mostra que o modelo que construímos pode espelhar os dados de eficácia do ensaio louvável. E, em seguida, os custos médicos directos relacionados com cada estratégia foram estimados, incluindo a terapia de gefitinib manutenção, tratamento de eventos adversos maiores, o tratamento de acompanhamento de rotina para pacientes sem progressão, acompanhamento do tratamento no estado e no terminal de fase custo PS. Embora os custos originados de nosso estudo anterior [26], a literatura publicada [27] ou estimativas de acordo com os encargos locais com base na opinião de especialistas, todos eles resultou de uma perspectiva de sistema de saúde chinês, bem como tendo em conta a doentes com doença avançada NSCLC, que ecoou o propósito do estudo atual. Por último, mas não menos importante, de modo a reflectir a incerteza substancial dos parâmetros de entrada, o análises de sensibilidade (incluindo OSA e PSA) foram realizados para cada parâmetro fundamental, e análises de toda a sensibilidade revelou que o modelo foi aplicado era robusto para os resultados.

em conclusão, de acordo com o limite de WTP recomendado (3 x per-capita PIB) de diretrizes de custo-efetividade da OMS, a terapia de gefitinib manutenção após a quimioterapia padrão de quatro ciclos de quimioterapia em pacientes com NSCLC localmente avançado /metastático com mutações EGFR desconhecidos é provável que não seja rentável para continente chinês, a partir da perspectiva chinesa sistema de saúde. Os governos locais, com nível econômico diferente no entanto, poderia ter plenamente em conta que abrange o tratamento gefitinib manutenção. Porque para regiões ricas (PIB $ 8.767), a nova estratégia parece ser uma opção razoável, e se os intervalos de PIB per capita de $ 5.900 a US $ 8.767, a terapia de manutenção pode ser favorável em termos de diferente em termos de custos probabilidades eficazes. Diminuindo o preço do gefitinib, o parâmetro mais significativo que poderia reduzir o ICER, deve ser considerado como um factor preferencial para satisfazer amplamente a procura de tratamento na China.

Reconhecimentos

Prof. LIBRA. Peng e J. H. Li são os garantes para o conteúdo global. Os autores agradecem grandemente muitos clínicos e os gestores de dados que gravaram os dados iniciais diligentemente de medicamentos ao longo dos anos. Em particular, eles agradecem Ouyang Lihui, Wang Siying, Zhao Ziying e Qiu Zhenhua por sua ajuda na coleta de dados e valiosas discussões e conselhos.