Abstract
Introdução
O risco de excesso de tratamento em baixa estágios PTC -Advanced levou os médicos a procurar novos fatores prognósticos confiáveis. A presença de
BRAF
mutação, o evento molecular mais frequente no PTC, parece ser um bom candidato. No entanto, ainda há falta de ensaios randomizados e o seu significado foi provado por análises retrospectivas, que envolvem um grande grupo de pacientes. A questão de saber se esse fator é útil em populações menores, caracterizada por centros especializados. Assim, o objetivo do estudo foi avaliar o uso de
BRAF
mutação como um potencial marcador preditivo em pacientes PTC.
Matéria
233 indivíduos PTC tratados entre 2004- 2006, foram analisados retrospectivamente. Stage pT1 foi diagnosticada em pacientes 64,8% e metástases linfáticas em 30,9%. Acompanhamento médio foi de 7,5 anos.
BRAF
V600E
mutação foi avaliada no pós-operatório em todos os casos.
Resultados
BRAF
V600E
mutação foi encontrada em 54,5%. Foi mais freqüente em pacientes 45 anos (p = 0,0001), e associados com maior tamanho do tumor (p = 0,004). Pacientes com tumores = 10 mm foram sobre-representados entre
BRAF
populacional negativo (p = 0,03). Não houve associação entre
foi observada BRAF
mutação e outros fatores clínico-patológicos.
BRAF
estatuto não estava associada ao recaída nem com sobrevida livre de doença (DFS) (p = 0,76). estatuto Nodal, invasão extratireoidiana eo tamanho do tumor influenciou significativamente DFS.
Conclusão
O risco de recorrência PTC está relacionada principalmente à presença de metástases linfáticas e invasão extratireoidiana, enquanto nenhum impacto da
BRAF
V600E
mutação foi demonstrada
Citation:. Czarniecka A, Kowal M, Rusinek D, Krajewska J, Jarzab M, Stobiecka E, et al. (2015) o risco de recidiva em papilar cancro de tiróide (PTC) no Contexto da
BRAF
V600E
estado de mutação e outros fatores prognósticos. PLoS ONE 10 (7): e0132821. doi: 10.1371 /journal.pone.0132821
editor: Paula Soares, IPATIMUP /Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, PORTUGAL
Recebido: 05 de março de 2015; Aceito: 18 de junho de 2015; Publicação: 15 de julho de 2015
Direitos de autor: © 2015 Czarniecka et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação
Financiamento:. o estudo foi parcialmente financiado pela concessão Polish National Science Center NN 403 194340 para AC o estudo também foi realizado como um projeto de pesquisa interna no MSC Memorial Cancer Center e Instituto de Oncologia, Gliwice Branch, Polónia. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
O aumento da incidência de câncer de tireóide, especialmente estágios de baixo risco foi recentemente observado em todo o mundo [1,2,3,4]. O número crescente de baixo estágio PTC tem levantado a discussão sobre a estratégia terapêutica ideal, incluindo a extensão da cirurgia, indicações para linfonodo central (LN) dissecção e adjuvante radioiodoterapia profilática [5-9]. O prognóstico no câncer diferenciado de tireóide é geralmente boa. No entanto, cerca de 10-15% dos pacientes desenvolvem recorrências locais ou distantes [8,10,11]. É essencial para criar estratégias de estratificação pacientes adequada para evitar o risco de subdosagem terapêutica em pacientes de alto risco [9,12-15] e, simultaneamente, para evitar significativa terapia de-escalada em pacientes com doença clinicamente indolente.
Procura de marcadores moleculares é um caminho possível para alcançar este objetivo.
BRAF
V600E
mutação, sendo o evento oncogénico mais frequentes e observadas em cerca de 50% dos PTCs, é um dos melhores candidatos [2,16,17]. Esta mutação, a activação da via de MAPK, desempenha um papel crucial no fenótipo maligno de PTC. A presença de
BRAF
mutação pode ser detectada no pré-operatório, no momento do diagnóstico inicial a partir de uma agulha fina espécime de aspiração e, assim, ela pode influenciar a escolha da estratégia de tratamento adicional [5,12,15,18- 21]. A importância prognóstico da
BRAF
mutação foi analisada uma vez que os estudos de referência, no entanto, com as conclusões controversas [7,10,12,22-26]. Até agora, tem havido ainda a falta de estudos randomizados que apoiam o significado prognóstico da
BRAF
mutação. Recentemente publicados, análises retrospectivas multicêntricos, envolvendo um grande grupo de pacientes PTC têm demonstrado a associação entre o
BRAF
mutação e tanto a mortalidade relacionada ao câncer e PTC recorrência, ainda que parcialmente dependendo de outros fatores de risco de doenças [27,28] . A questão de saber se
BRAF
mutação também é útil como um fator prognóstico em populações menores, caracterizada por centros cirúrgicos especializados. Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar a presença de
BRAF
mutação como um potencial marcador preditivo em pacientes PTC e sua possível associação com o prognóstico da doença, com referência a outros fatores de risco clínico-patológicas.
Material e Métodos
duzentos e trinta e oito pacientes PTC diagnosticados por biópsia aspirativa por agulha fina foram analisados de maneira retrospectiva (S1 Tabela). Estes pacientes foram selecionados a partir da população de todos os pacientes tratados cirurgicamente no Departamento de Oncologia e Cirurgia Reconstrutiva no Centro de Oncologia-M. Sklodowska-Curie Instituto Memorial, Gliwice Branch, preenchendo os seguintes critérios: 1) operados principalmente entre 2004-2006, 2) com material FFPE disponíveis para a análise molecular, 3) com a confirmação PTC pós-operatório na avaliação histopatológica. O grupo era composto por 209 mulheres (87,8%) e 29 homens (12,2%). A presença de
BRAF
mutação V600E foi avaliada em todas as disciplinas. A maioria dos tumores PTC (151; 63,4%) foram diagnosticados como T1. comprometimento de linfonodos foi observada em 77 (32,4%) indivíduos, enquanto que metástases à distância em 8 (3,4%) pacientes. O tempo médio de acompanhamento foi de 7,1 anos, com mediana de 7,5 anos (intervalo: 4 meses a 9,93 anos). Cinco pacientes, encenado T4N1M1, com diagnóstico de PTC disseminada, foram excluídos da análise posterior. Três deles foram
BRAF
(+) e 2 outros
BRAF
(-). Entre eles um paciente morreu devido a cancro da tiróide. Ressalte-se que 88 pacientes deste grupo foram previamente descritos em um pequeno estudo piloto em 2010 [29].
A análise detalhada envolveu 233 (25 do sexo masculino, 208 do sexo feminino) assuntos PTC, M0 no momento do diagnóstico. A média de idade foi de 46,2 anos (média de 46,1). Todos os indivíduos foram submetidos a tireoidectomia total com esvaziamento cervical LN centro de rotina. Em 172 (73,8%) pacientes foi linfadenectomia centro eletiva em 61 pacientes (26,2%) procedimento terapêutico foi feito. Além disso, unilateral dissecção LN pescoço foi realizada em 43 pacientes (18,5%) e linfadenectomia cervical bilateral em 9 (4%) casos N1. Dois hundered e vinte e sete (97,6%) pacientes receberam tratamento com iodo radioactivo adjuvante. Cento e noventa e seis (84,1%) pacientes receberam a terapia individual. Em 31 (11%) mais do que um era necessário. L-tiroxina com doses supressivas foi administrada a todos os pacientes com a redução da dose, quando indicado
Durante a recorrente a continuação do seguimento PTC foi observada em 12 pacientes (5,15%):. 9 pacientes desenvolveram recidiva local, enquanto metástases à distância foram diagnosticados em três temas T3 (2 pacientes tiveram ambos metástases à distância e recidiva local) (Tabela 1).
M0, os pacientes operados principalmente em função carcinoma da tiróide entre 2004 e 2006. metástases à distância foram diagnosticados durante o acompanhamento em três pacientes T3.
Ética Declaração
o estudo foi realizado após a aprovação do Comitê de Bioética MSC Memorial Cancer Center e Instituto de Oncologia, Gliwice Branch. consentimento informado por escrito foi obtido de todos os pacientes ou para o cuidador utilização dos seus tecidos para análise no presente estudo. Todos os dados clínicos foram anônimas e de-identificados antes da análise.
A avaliação da
BRAF
mutação foi feito após a extração de DNA a partir de 10 seções mm de espessura de tecidos FFPE (5 seções por bloco) precedido por deparaffinisation usando uma única extracção xileno e lavagem com 98% de etanol. o isolamento de ADN foi realizada com o DNeasy da Qiagen Blood Kit de tecido, de acordo com o protocolo do fabricante (Qiagen GmbH, Hilden, Alemanha). concentração de ADN foi avaliada com o uso do microspectrophotometer Nanodrop ND-100. A PCR foi realizada com os iniciadores abrangendo
BRAF
codão 600: F-5′-tgttttcctttacttactacacctca-3 ‘e 5′-R- gcctcaattcttaccatcca3’. O produto da PCR foi de analisados com o método de sequenciação directa do Sanger na 3130XL Genéticos Analisador Applied Biosystems (Life Technologies, Carlsbad CA, EUA).
A análise estatística foi realizada com o uso do IBM SPSS Statistics 22 e 10 JMP (SAS Institute, Cary, NC, EUA) software. A análise dos dados de sobrevivência foi realizada utilizando o método de Kaplan-Meier, com a comparação teste de log-rank entre os subgrupos. A análise multivariada foi feita pelo método de Cox. As variáveis contínuas foram analisadas com o teste não paramétrico de U Mann-Whitney, enquanto associações de variáveis categóricas foram avaliadas por meio do teste exato de Fisher. Classificação e Regressão Árvores foram usadas para visualizar os dados.
Resultados
A mutação BRAF frequência
BRAF
mutação V600E foi encontrada em 127 /233 (54,5%) pacientes PTC (Fig 1).
BRAF
mutação foi mais freqüente em pacientes mais idosos (64,5%) em comparação com o subgrupo mais jovens, com idade inferior a 45 anos (56,9%) (p = 0,0001). A média de idade no grupo BRAF (+) foi de 49,6 anos (média: 51,1 anos), enquanto que no BRAF (-) 42,0 anos (média: 41,4 anos), respectivamente. Os pacientes com
BRAF
mutação eram mais velhos do que os pacientes sem a mutação (p 0,01). Estava presente um pouco mais frequentemente em homens (60%) do que nas mulheres (53,4%), embora a diferença era insignificante, provavelmente devido ao baixo número de indivíduos do sexo masculino (p = 0,67) (figura 1).
amostras-MUT-BRAF positiva; amostras-WT-BRAF negativo.
A associação entre a mutação BRAF e tamanho do tumor
BRAF
V600E
mutação foi associada com tamanho maior do tumor (Figura 2). O tamanho médio do tumor em pacientes
BRAF
(+) foi apenas ligeiramente maior do que em
BRAF
(-) grupo (16,5 mm vs 13 mm, respectivamente; a mediana valoriza 13 mm vs 10 mm , p = 0,004). Quando fase pT1 foi considerado ( = 20 mm), não houve diferença significativa entre
BRAF
(+) e (-) grupo, 62,2% e 75,8%, respectivamente (p = 0,11). Por outro lado, os indivíduos tanto com tumores = 10 mm de diâmetro e microcarcinoma (pT1a unifocal) estavam sobre-representados entre os
BRAF
(-) da população: em
BRAF
(-) tumores havia 47 pacientes com o tamanho do tumor de 10 mm (49,5%) contra 39 entre
BRAF
(+) (30,7%, p = 0,03). microcarcinomas papilares constituiu 40% da
BRAF
(-) grupo (38 pacientes) e 22% do grupo
BRAF
(+) (28 pacientes, p = 0,01) (Tabela 2) .
a associação entre a mutação BRAF e outros fatores clinicopatológicos
não observamos associação entre o
BRAF
status e multifocalidade (31,5% do
BRAF
(+) vs 34,9% do
BRAF
(-)), tireóide a invasão da cápsula (26,8% no
BRAF
(+) e 24,5% no
BRAF
(-), invasão vascular (4% em
BRAF
(+) e de 5,7% no
BRAF
(-)) LN metástases (26,8% no
BRAF
(+) e 35,8% no
BRAF
(-) ou metástases à distância (0,8% em
BRAF
(+) e de 1,9% no
BRAF
(-)) ( tabela 2).
A associação de recidiva do cancro com o status de BRAF e outros fatores clinicopatológicos
reincidência do câncer foi diagnosticado em 12/233 (5,15%) pacientes. Depois de 5 anos de follow-up 93 % dos pacientes ainda estavam livre de doença. Não ocorreram mortes no grupo analisado.
BRAF
estatuto foi associado nem com a recidiva do câncer nem com o tempo para a recaída. Dentro do
BRAF
(+) Grupo 7 recorrências de cancro foram observados (5,5%), incluindo 6 recidivas locais e metástases à distância 1, enquanto que no
BRAF
(-) Grupo 5 recorrências de cancro ( 4,7%) foram relatados, incluindo 3 recidivas locais e 2 casos de recidiva local com doença metastática concorrente. Não houve diferença no DFS entre
BRAF
(+) e
BRAF
(-) grupos (Fig 3; p = 0,76)
No entanto, a. estatuto nodal foi altamente associado a reincidência do câncer (Fig 3). Não houve recaídas em pacientes N0, ao passo que todos os 12 (16,7%) foram diagnosticados no grupo N1. Todas as recorrências ocorreram em pacientes com macrometástases para os gânglios linfáticos. Em todos eles metástases unilateral ou bilateral para os linfonodos cervicais foram anotados. Em 7 pacientes (58%) de extensão extranodal (extensão extracapsular de metástases linfáticas) foi observada. Todos eles receberam radioiodoterapia. Em quase todos os casos, foi alcançado remissão completa da doença. . (Tabela 3)
A forte associação foi também observado com referência a extratireoidiana invasão: 5 anos DFS em pacientes com e sem infiltração cápsula tireóide foi de 98% e 83%, respectivamente (p = 0,002 A fig 3). diâmetro do tumor significativamente correlacionados com o risco de recidiva de tumor de tamanho maior, aumenta o risco, com taxa de risco de 1,39 para cada 10 mm de diâmetro (p = 0,033). Houve uma tendência para a associação da idade com o prognóstico: por 10 anos de idade observou-se 0,7 redução do risco de recidiva (HR 0,696, IC 95% 0,48-1,01). Não foi observada diferença entre os pacientes mais jovens e com mais de 45 anos, quando esses dois grupos foram comparados. Além disso, o crescimento do tumor multifocal (p = 0,99), invasão vascular (p = 0,23) e sexo (p = 0,47) não influenciou o resultado.
A associação de recidiva do cancro com o status de BRAF e radioiodoterapia
Além disso, não observamos diferenças na atividade radioiodine cumulativo dada (p = 0,55) ou o número de
cursos de terapia com 131I (p = 0,73) para alcançar o status de livre de doença entre BRAF (+) e BRAF (-) grupos. No grupo BRAF (+) 110 pacientes (86,6%) estavam em remissão completa após uma única
131I-terapia (dose de 100 mCi) e os pacientes 86 (81,1%) em BRAF (-). 7 recaídas de câncer foram observados no BRAF (+) grupo 1 paciente recebeu a terapia individual, 4 pacientes dois cursos de terapia e 1 paciente 4 tratamentos iodo radioativo. A remissão completa foi conseguida em 6 pacientes após o tratamento. Um paciente com metástases pulmonares, sem captação de iodo radioativo recebeu a dose de 200 mCi e apresentado com a doença estável. (Tabela 3)
Nos BRAF (-) Grupo 5 recorrências de câncer foram notados. Um paciente recebeu a terapia individual, 2 pacientes de casal e 2 doentes com 4 tratamentos. A remissão completa foi alcançada em todos os pacientes do BRAF (-). grupo (Tabela 3)
Associação de LN metástases com outros parâmetros clínicos
Entre os outros fatores de risco relacionados a metástases LN, confirmados na análise univariada foram invasão extratireoidiana (p = 0,00), o crescimento multifocal do tumor (p = 0,02) e diâmetro do tumor maior (p = 0,00). metástases linfáticas ocorreu significativamente mais frequentemente em pacientes com diâmetro maior do tumor (HR 1,68 por 10 mm de diâmetro do tumor), enquanto que a probabilidade diminui com a idade do paciente (HR 0,68 por 10 anos de idade). pacientes N1 eram mais jovens (idade média de 41 anos, com mediana de 36 anos) do que indivíduos sem envolvimento ganglionar (idade média de 49 anos, 52 anos mediana, p 0,001). O tamanho do tumor foi maior em pacientes N1 (diâmetro médio de 19 mm, diâmetro médio 15 mm) do que em indivíduos N0 (diâmetro médio de 13 mm, diâmetro médio 10 mm, p 0,001). No entanto, não houve relação entre metástases LN e
BRAF
status (p = 0,13), sexo (p = 0,29) e invasão vascular (p = 0,18).
A análise multivariada
Temos uma tentativa para realizar a análise multivariada. No entanto, como descrito acima, no subgrupo de pacientes sem metástases ganglionares (N0) não havia nenhum caso de reincidência do câncer, assim, a análise da associação com parâmetros clínicos e
BRAF
estado configuração multivariada era impossível Se metástases ganglionares têm sido considerados uma variável no modelo. Simultaneamente, tanto em nosso grupo e outros estudos a importância de prognóstico do estado nodal é tão forte que este factor não pode ser omitida. Assim, buscou-se analisar e visualizar os dados pelo método CART. Embora os subconjuntos são demasiado pequenos para proporcionar associações significativas, pode ser notado que tanto o estado e da cápsula da tiróide infiltração nodal fornecer alguma informação independente significativa em recaída. O risco de recaída é um pouco maior no
BRAF
pacientes -mutated em comparação com
BRAF
pacientes de tipo selvagem, embora as pequenas diferenças não são significativas nestes pequenos subconjuntos (Fig 4).
o número de doentes são dadas, proporção de barras é proporcional ao número de pacientes.
Quando multivariada de Cox regressão foi realizada no subgrupo de pacientes N1, invasão única cápsula da tiróide foi influenciar o risco de recaída (HR 5,1, p = 0,014). Nenhuma associação de
BRAF
estatuto foi encontrado na análise multivariada neste subgrupo N1.
Discussão
Atualmente, existem contraditórias visões sobre o papel da
BRAF
mutação como preditor de risco no PTC. Em nosso estudo o impacto prognóstico da
BRAF
mutação em um grupo de pacientes, principalmente PTC em estágio inicial é fraco e não pode ser detectado. Seu significado prognóstico tem sido um assunto de debate por 10 anos [7,10,12,14,22,23,25,26,30,31]. Devido à relativamente baixa taxa de mortalidade em PTC, especialmente em baixas casos avançados com excelentes resultados de terapia, a maioria dos estudos se concentram sobre a associação entre
BRAF
status e sobrevida livre de doença [7,23,25,32, 33]. Kebebew em
al
. [7] provou que
BRAF
mutação foi independentemente associada com a recorrente e doença persistente. Na análise multivariada, a presença de
BRAF
mutação e LN metástases influenciado de forma independente resultado desfavorável. Em contraste com seu estudo, não observamos o impacto da
Status BRAF
na DFS, mas o nosso estudo demonstrou uma correlação significativa entre maus resultados e status LN ou invasão extratireoidiana.
Embora a associação de
BRAF
com mau prognóstico não foi observado no presente estudo, vários relatórios mostram a influência do
BRAF
mutação no prognóstico dos pacientes até mesmo no de baixo risco PTC [12,30,31 , 34]. Este achado é especialmente importante porque a maioria dos PTCs estão actualmente diagnosticado em um estágio de baixa. Também em nosso estudo, quase 75% dos pacientes eram T1-T2 no momento do diagnóstico.
No entanto, numerosos documentos não demonstram uma correlação entre o
BRAF
mutação e prognóstico [21,35, 36], incluindo os estudos realizados em populações coreanos e japoneses, onde a incidência de
BRAF
mutação é maior do que na Europa e os EUA (70-80%) [10,18,35,37-39] .
as diferenças entre os dados publicados pode estar relacionado ao tamanho da coorte, tempo de seguimento, taxa de recidiva e algoritmos de tratamento distintas em determinados países. Por exemplo, em um estudo envolvendo 110 pacientes PTC, follow-up foi relativamente curto (8 meses) e sem impacto do
BRAF
mutação no palco e prognóstico do câncer foi demonstrado [40]. No nosso grupo apenas 5 recidivas (42%) ocorreu durante os primeiros 8 meses de observação, assim, essa duração pode limitar a possibilidade de tirar conclusões. Em contraste, sem recidivas ocorreu em nosso grupo depois de 5 anos, o que é consistente com tipicamente bom resultado da PTC fase inicial.
Dependendo do país, as recomendações nacionais variam com referência à extensão da cirurgia, especialmente indicações à dissecção cervical central profilática e tratamento com iodo radioactivo adjuvante [41-44]. Nossa população, foram submetidos a tireoidectomia total com esvaziamento cervical central de rotina, seguida de radioiodoterapia adjuvante e supressão hormonal da tiróide. Depois de follow-up de 7 anos a taxa de recidiva foi de apenas 5,2% (12/233) em toda a coorte e 5,5% (7/127) em pacientes BRAF (+). O tratamento inicial intensiva pode ser uma razão potencial explicar porque nenhuma associação de
BRAF
mutação foi encontrada em pacientes com pior prognóstico foram submetidos a toda modalidade de tratamento. Além disso, uma maioria considerável de tumores de baixo-avançado não permitiu demonstrar menor sensibilidade à radioiodoterapia em BRAF (+) pacientes.
Em nosso estudo o principal fator de risco que influenciam DFS foi o estado LN. Recentemente, mais atenção tem sido dada à importância do avanço da doença nodular para o prognóstico em pacientes PTC [45]. É bem conhecido que a maioria dos casos de recorrência local são metástases LN-não-radioiodo ávido [5,7]. Por isso, alguns autores tentam encontrar qualquer correlação entre a
BRAF
mutação e o risco de envolvimento LN [5,9,11,12,46,47]. Infelizmente, não foi observada uma relação significativa entre
BRAF
estado de mutação e LN. Apenas uma tendência ligeira e insignificante no sentido de um aumento da taxa de recaída foi notado quando a presença de
BRAF
mutação foi considerado com referência a metástases LN e invasão extratireoidiana. No entanto, Joo et
al
. [13] observaram (ambos em univariada e multivariada) uma associação entre
BRAF
mutação e um maior risco de metástases no pescoço LN centrais. Os autores concluem que
BRAF
mutação diagnosticada por PAAF deve ser considerada um fator que influencia a extensão da cirurgia. Outros autores também relataram uma relação semelhante entre
BRAF
mutação eo risco de metástases LN e sugeriu usar esta mutação como fator prognóstico [9,11,18,36]. Contrariamente a estes relatórios, existem alguns documentos que, em nossa análise, não confirmam qualquer associação de
BRAF
mutação e outros fatores de risco, incluindo metástases LN [15,21,25,38,46]. Esta discrepância requer um estudo prospectivo, no entanto, a viabilidade de um tal ensaio, embora questionável foi mostrado [48]. Paradoxalmente, geralmente bom prognóstico em PTC e sua evolução clínica de longa data impedir de forma significativa em busca de uma resposta inequívoca relacionadas com otimização de uma estratégia terapêutica. Em 2012, uma tentativa de estimar o número adequado de pacientes necessários para realizar um estudo multicêntrico, prospectivo, randomizado, com referência à dissecção cervical central profilática foi realizada pela ATA. Tal estudo exigiria cerca de 6 000 pacientes e, pelo menos, 7 anos de follow-up, que é considerado um objetivo inalcançável [49].
As meta-análises, envolvendo grandes populações PTC, constitui uma forma indirecta para resolver este problema [5,27]. Em 2007, Lee et
al
. analisou 12 estudos e concluíram que
BRAF
mutação foi um biomarcador prognóstico útil associada com o estágio clínico avançado, invasão extratireoidiana e subtipo histológico [50]. Em seguida, em 2012, Li et
al
. revisaram 32 estudos e descobriu que
BRAF
mutação correlacionada com fatores de mau prognóstico, como metástases LN, estágio avançado, invasão extratireoidiana, tamanho do tumor, sexo masculino e subtipos histológicos. No entanto, os autores não analisar a influência da
BRAF
mutação no prognóstico em PTC [51]. Em 2013, Xing et
al
. em um grande estudo multicêntrico retrospectivo mostrou que a presença de
BRAF
mutação foi significativamente associado com a mortalidade relacionada ao câncer, mas esta associação não era independente de outros fatores de risco, devido a uma baixa mortalidade global em pacientes PTC [27 ]. Além disso, Xing et ai. em 2015, demonstrou a sua associação com pior probabilidade livre de recidiva e risco aumentado de PTC recaída. Os autores também verificaram o maior risco de recorrência com a co-existência da mutação e pescoço metástases LN [28]. Deve-se ressaltar que a população piloto deste estudo (88 pacientes) foi incluído nestas análises [29].
O argumento mais importante contra um papel prognóstico independente de
BRAF
mutação [10 , 25,36] diz respeito a sua incidência global em PTC (cerca de 30-80%) para a freqüência de pacientes com fraco prognóstico (não mais de 20%). Na verdade,
BRAF
mutação não é, provavelmente, um único driver de agressiva fenótipo PTC e pode influenciar o estágio da doença e tratamento. Considerando a complexidade de uma interação entre o estágio da doença e terapia, a análise retrospectiva de coortes de pacientes podem ser severamente tendenciosas se estes grupos não foram geridos no padrão unificado. Além disso, os futuros estudos retrospectivos devem ser orientadas para populações uniformes de pacientes, tanto no contexto da extensão da doença e do tratamento aplicado
.
Na verdade, os resultados da meta-análise confirma o papel da
BRAF
mutação como um fator prognóstico independente [27,28] não estão em contraste com os resultados obtidos em nosso estudo. O relativamente baixo número de doentes com recidiva do cancro em nossa coorte se opõe a quaisquer conclusões definitivas, embora observamos uma tendência ligeira e insignificante para o aumento da taxa de recaída quando
BRAF
mutação é considerado com referência a metástases LN e invasão extratireoidiana. No entanto, decidimos reportar estes dados como a tendência para a publicação-relatório positivo [52,53] pode influenciar também os resultados da meta-análises.
Considerando o conhecimento atual e uma questão colocada pelo Puxeddu [2] se estamos prontos para implementar a avaliação de rotina de
BRAF
mutação para uma prática clínica, salientamos a importância de mais pesquisas sobre o papel da
BRAF
V600E
mutação no contexto de outros factores de prognóstico [5,25,30]. Considerando as opiniões equivocadas [5,12,18,20,31], no momento em que este marcador por si só não vai ditar as decisões clínicas.
Estudos, ligando a importância de
BRAF
mutação e outros fatores prognósticos moleculares, tais como
TERT
mutações ou perfil de miRNA foram recentemente publicados [54-57]. Uma observação muito interessantes e promissoras foi realizada por Xing et ai. [58]. Estes autores provaram que co-existente
BRAF
V600E e
TERT
mutações C228T foram mais comumente associado com alto risco características clínico-patológicas de PTC e tal co-existência pode melhor definir PTC com os resultados desfavoráveis, proporcionando implicações prognósticas e terapêuticas diferentes. Assim, a compreensão da complexidade da PTC irá provavelmente aumentar no tempo e novos parâmetros poderão modificar a abordagem diagnóstica do PTC.
Conclusões
Para concluir, o risco de recorrência PTC está relacionada com a presença de metástases LN e invasão extratireoidiana. A relação entre o
BRAF
mutação e recaída de câncer em populações PTC principalmente low-estágio não é significativo. A alta prevalência de
BRAF
mutação, em contraste com muito baixa taxa de recaída no grupo analisado sugere que no início PTC
BRAF
mutação pode ser apenas um dos potenciais factores de prognóstico moleculares e não pode ser usado como um único determinante do prognóstico.
Informações de Apoio
Tabela S1. . Pacientes informação
doi: 10.1371 /journal.pone.0132821.s001
(TXT)
Reconhecimentos
Nós reconhecemos a assistência de Arkadiusz Badziński, um tradutor, na preparação deste manuscrito.