Abstract

Fundo

Os pacientes com fibrose pulmonar idiopática (FPI) submetidos a ressecção pulmonar por pulmão cancer acarretar o risco de exacerbações agudas de FPI (AE) no pós-operatório. Atualmente, agentes que podem atenuar AE estão ativamente procurado. inibidor de tripsina urinário, Ulinastatin, é uma glicoproteína sintético que pode potencialmente inibir a vários factores inflamatórios associados com o desenvolvimento e progressão de FPI. O presente estudo foi realizado para avaliar os efeitos da administração de Ulinastatin dose elevada em pacientes com câncer de pulmão com FPI imediatamente após a ressecção pulmonar.

Métodos

Os pacientes com IPFs radiologicamente diagnosticados em alta resolução CT, e histologicamente diagnosticado câncer de pulmão ressecáveis, eram elegíveis para o estudo. Os efeitos de doses crescentes de Ulinastatin 3 × 10

5, 6 × 10

5 e 9 × 10

5 unidades /corpo /dia, administrada no pós-operatório, durante 3 dias foram avaliados. Os pontos finais foram segurança e viabilidade.

Resultados

Foram avaliados nove pacientes, em coortes de 3 pacientes por dosagem. Acompanhamento pós-operatório variou de 3 a 12 meses (mediana 9 meses). Os cursos de pós-operatório transcorreram sem intercorrências em todos os pacientes. Não foram observados efeitos adversos subjetivos, tais como sintomas abdominais ou erupções cutâneas, ou eventos adversos objetivas como por exames laboratoriais de soro, tais como fígado ou rins disfunções potencialmente atribuíveis à administração Ulinastatin. AE foi observada em um paciente de 3 meses após a cirurgia, mas desde que isso ocorreu logo após a administração da quimioterapia, foi considerado imputável à quimioterapia, em vez de cirurgia.

Discussão

administração Ulinastatin após ressecção pulmonar em pacientes com câncer de pulmão com FPI foi considerado seguro e viável. Outras estudo está prevista na dose mais elevada deste estudo para avaliar a eficácia

registo julgamento

UMIN.ac.jp/ctr/UMIN000002410

Citation:. Yamauchi Y, Izumi Y, Inoue H, H Sugiura, Goto T, Anraku M, et al. (2011) Segurança da pós-operatória A administração de urinário humano Inibidor de Tripsina no pulmão pacientes com câncer e fibrose pulmonar idiopática. PLoS ONE 6 (12): e29053. doi: 10.1371 /journal.pone.0029053

editor: Eric Deutsch, Instituto Gustave Roussy, França |

Recebido: 23 Agosto, 2011; Aceito: 19 de novembro de 2011; Publicação: 22 de dezembro de 2011

Direitos de autor: © 2011 Yamauchi et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este estudo foi apoiado em parte pela concessão da ajuda do Ministério da Educação, Cultura, Desporto, Ciência e Tecnologia (No. 22.791.321) japonês. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito. Sem financiamento externo adicional recebida para este estudo

Conflito de interesses:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

fibrose pulmonar

idiopática (FPI) é definida como uma forma específica de crônica, pneumonia intersticial fibrosante progressiva de causa desconhecida, que ocorre principalmente em adultos mais velhos, limitada aos pulmões, e associado com histopatológico e /ou padrão radiológico de pneumonia intersticial usual (UIP). Pacientes com FPI foram relatados para ter um risco aumentado de câncer de pulmão em desenvolvimento em comparação com os pacientes sem IPF [1], [2], mas há também estão contradizendo relatórios [3] e as provas está atualmente em conflito.

IPFs são normalmente caracterizados por insuficiência respiratória lenta e progressiva. No entanto, alguns pacientes com FPI experimentar exacerbações agudas de FPI (AE) normalmente caracterizadas por um início súbito de progressiva e insuficiência respiratória grave, com aparições rápidas de novas opacidades pulmonares. Esta condição é frequentemente letal desde há nenhum tratamento estabelecido para AE. De acordo com uma pesquisa recente no Japão, a frequência de AE ​​após a ressecção cirúrgica para câncer de pulmão foi relatada a ser de 8,3% e 41,9% desses pacientes morreu de AE ​​[4].

Ulinastatin ou inibidor de tripsina urinária (Miracrid®, Mochida Pharmaceutical Co. Ltd., Tóquio, Japão) é uma glicoproteína sintético com um peso molecular de 67 kDa, primeiro purificado a partir de urina humana. Ele é frequentemente utilizado clinicamente para o tratamento de pancreatite aguda [5] choque e [6]. Ulinastatin também é conhecido por inibir a vários factores inflamatórios associados com o desenvolvimento e a progressão da FPI, tais como citoquinas [7], radicais de oxigénio [8] e moléculas de adesão [9]. Em estudos experimentais, a dose alta, Ulinastatin tem sido demonstrado ter efeitos protectores contra a fibrose pulmonar induzida por radiação em ratinhos (2 x 10

5 unidades /kg) [10], e ratazanas (4 × 10

5 unidades /kg) [11]. De acordo com a referência farmacêutica de Ulinastatin, efeitos secundários foram reportados em 74 de 8710 pacientes (0,8%) em doses de até 3 x 10

5 unidades /dia. Estas anormalidades incluídos em testes sorológicos, como elevações de enzimas do fígado, sintomas abdominais, erupções cutâneas, e angialgias após administrações intravenosas Em estudos clínicos, a administração de Ulinastatin após a ressecção do pulmão para o câncer de pulmão foi mostrado para ser seguro a uma dose de 3 × 10

5 unidades /dia durante 4 dias [12], [13]. Também tem sido relatado que a administração de dose elevada Ulinastatin 9 × 10

5 unidades /dia resultou em melhorias clínicas, bem como radiológicos de pneumonia intersticial, em pacientes com doenças do tecido conectivo [14], [15].

Tendo em conta estes básica, bem como relatórios clínicos sobre a eficácia potencial de Ulinastatin no IPF, o presente estudo foi realizado para avaliar os efeitos da administração de Ulinastatin dose elevada em pacientes com câncer de pulmão com FPI imediatamente após a ressecção pulmonar. Os pontos finais foram segurança e viabilidade.

Materiais e Métodos

Pacientes

Os pacientes entre 20 e 80 anos de idade visitar nossa instituição foram considerados para o estudo. O diagnóstico de FPI foi baseado nos achados radiológicos no CT. Pacientes com FPI, e cancros do pulmão ressecáveis ​​histologicamente diagnosticados eram elegíveis para o estudo. O diagnóstico de FPI foi feito em um TC de alta resolução por dois radiologistas de diagnóstico certificados pelo Japão Radiological Society (M.I. e H. S.) com 13 e 15 anos de experiências clínicas, respectivamente. Os diagnósticos foram feitos de forma independente, e os dois radiologistas discutido quando eles acabou por ser diferente. Nos critérios de diagnóstico, a presença de favo de mel de pulmão, predominância subpleural era necessário. Pelo menos uma característica de bronquite tracional, ectasia bronchiole, grama opacidade, ou consolidação também foi necessário. Os critérios são de acordo com as regras gerais para Diagnóstico e Tratamento da idiopática intersticial Pneumonias como descrito por The Japanese Respiratory Society [16]. A histologia e tumor-nódulo-metástase foram classificados de acordo com as regras gerais para a gravação clínico e patológico de câncer de pulmão como descrito pelo Japão Lung Cancer Society [17].

seguindo os critérios de inclusão foram um status de desempenho 0 ou 1, hematológica adequada, hepática, renal e função cardíaca diagnosticada dentro de 2 semanas antes do registo, (glóbulos brancos = 3.000 /mm

3 = 12.000 /mm

3, número de neutrófilos 1.500 /mm

3-5000 /mm

3, plaquetas contagem = 75.000 /mm

3, a hemoglobina = 8,0 g /dL, aspartato aminotransferase e alanina aminotransferase menos de 2,5 vezes o limite institucional superior , bilirrubina total 1,5 mg /dL, creatinina menos de 1,5 vezes o limite institucional superior, eletrocardiograma normal, e a SpO

2 . 90% em ar ambiente), e sendo capaz de tolerar a anestesia geral

os critérios de exclusão foram diagnóstico de asbestose, associação com doenças do tecido conjuntivo, pneumonite de hipersensibilidade crônica e sarcoidose. Pacientes com documentações de reações alérgicas contra Ulinastatin, ou que estavam grávidas ou lactantes também foram excluídos.

Protocolo do estudo

O estudo foi realizado na Divisão de Cirurgia Geral Torácica da Faculdade de Medicina, Universidade Keio, no Japão, de acordo com as normas de Boas Práticas Clínicas para Estudos sobre Medicamentos no Japão. O protocolo foi aprovado pelo conselho de revisão institucional na Keio University School of Medicine (n. 2009-73). consentimento informado por escrito foi obtido de todos os pacientes antes de se submeter a avaliação de triagem para determinar a elegibilidade. (O protocolo para este ensaio e apoiando lista de verificação CONSORT estão disponíveis como informação de apoio; veja Checklist S1 e Protocolo S1.)

O endpoint primário foi a segurança. avaliações laboratoriais, incluindo sangue periférico análises, funções hepáticas e renais, foram realizados nos dias 1, 3, 7 e 1 mês após a administração de Ulinastatin. Todos os eventos adversos e alterações dos valores laboratoriais foram classificados de acordo com o National Cancer Institute Common Toxicity Criteria versão 4.0. Um conselho de monitoramento de segurança de dados independentes (DSMB), constituído por três membros institucionais que não estão envolvidos neste estudo, um pneumologista, um radiologista e um cirurgião geral, avaliada analisa os dados, complicações e efeitos colaterais. DSMB revisou os dados antes da cada caso entrou no julgamento. Durante a administração de Ulinastatin, DSMB verificados os dados todos os dias. Após a administração, DSMB verificados semanalmente os dados até um mês após a cirurgia. O período de acompanhamento do estudo foi de um mês, mas os efeitos colaterais latentes que foram detectados durante paciente posterior acompanhamento, que eram suspeitos de ser potencialmente atribuível à administração Ulinastatin deveriam ser comunicados e avaliados.

Todos os Ulinastatin As administrações foram efectuadas em pacientes hospitalizados. Uma dose predeterminada de Ulinastatin foi administrado 9 vezes por paciente. Ulinastatin foi administrado por via intravenosa como injecções de bolo, 2 mililitros por 10

5 unidades, imediatamente depois de voltar para a enfermaria após a cirurgia, e cada 8 horas depois, conforme indicado para o tratamento de choque. Três coortes dose foram planejadas, 3 × 10

5 unidades /corpo /dia, 6 × 10

5 unidades /corpo /dia e 9 × 10

5 unidades /corpo /dia. Três pacientes eram para ser inserido para cada coorte dose. O escalonamento da dose foi feita após um mês de observação do último paciente na coorte anterior estava completa. Se qualquer toxicidade de grau 4 foi visto, o julgamento era para ser interrompido. Se toxicidade de grau 3 foi visto, o DSMB foi para decidir se o julgamento poderia ser continuado ou não, dependendo da condição e relação causal com a administração Ulinastatin.

O objectivo secundário foi a incidência de AE. O diagnóstico de AE ​​baseou-se na realização de todos os seguintes critérios; 1) inexplicável agravamento ou desenvolvimento de dispnéia no prazo de 30 dias, 2) de alta resolução tomografia computadorizada com a nova anormalidade em vidro fosco bilateral e /ou consolidação sobreposto a um padrão reticular de fundo ou favo de mel consistente com o habitual padrão de pneumonia intersticial 3) nenhuma evidência de pulmonar infecção pelo aspirado endotraqueal ou lavado 4) exclusão broncoalveolar de causas alternativas, incluindo insuficiência cardíaca esquerda, embolia pulmonar, e outra causa identificável de lesão pulmonar aguda [18].

resultados

população do estudo

este estudo foi realizado a partir de setembro de 2009 a abril de 2011. Durante este período, ressecções pulmonares foram realizadas em 125 pacientes com câncer de pulmão. Desses pacientes, 22 pacientes foram incluídos no presente estudo. Treze destes doentes não preenchia os critérios radiológicos para IPF e foram excluídos. Nove pacientes foram incluídos no estudo (Figura 1).

As características demográficas dos 9 pacientes são apresentados na Tabela 1. Os pacientes eram todos homens com histórico de fumo. As idades variaram de 54 a 79 anos (média de 69 anos). performance status 0 em todos os pacientes. Comorbidades incluiu histórias de outros tipos de câncer, hipertensão, diabetes e aneurisma da aorta, mas todos foram suficientemente controlados. Nenhum dos pacientes estavam tomando esteróides, imunomoduladores ou pirfenidona. Lobectomia foi feito em 8 pacientes e Segmentectomia foi feito em um paciente. ND2a-II dissecção de linfonodos (hilar ipsilateral e linfonodo dissecação do mediastino) foi feito em todos os pacientes. IPFs radiológicos foram vistos predominantemente nos lobos inferiores. PIU foi observada histologicamente em doentes # 1, 2, 4, 7, 8, e 9, em que a região de ressecção incluiu a região radiológico de FPI, mas não era aparente em outros pacientes. As dosagens de Ulinastatin foram 3 × 10

5 unidades /corpo /dia, 6 × 10

5 unidades /corpo /dia e 9 × 10

5 unidades /corpo /dia, em pacientes No. 1 a 3, 4-6, e 7-9, respectivamente. A administração intravenosa de Ulinastatin foi possível em todos os pacientes.

fatores perioperatórios, que podem ter potencialmente afectadas estatuto IPF, estão resumidos na Tabela 2. variabilidade Moderado existia nos fatores perioperatórios entre os pacientes, mas foi considerada que os procedimentos operatórios foram concluídas sem complicações significativas em todos os pacientes.

Segurança

resultados após a cirurgia estão resumidos na Tabela 3. Todos os pacientes receberam alta sem oxigênio. fístula pulmonar prolongada foi visto no paciente No. 8, mas caso contrário, os resultados pós-operatórios foram sem intercorrências. efeitos colaterais potencialmente sintomáticos atribuíveis a Ulinastatin, tais como sintomas abdominais ou erupções cutâneas não foram observados em qualquer um dos pacientes. AE prazo de um mês não foi observado em nenhum dos pacientes (0/9, 0%, 95% de intervalo de confiança de a proporção população estimada de 0-30%). AE foi visto no paciente n ° 1 a 3 meses após a cirurgia, mas uma vez que este ocorreu logo após a administração da quimioterapia, que foi considerada como sendo atribuível à quimioterapia, em vez de cirurgia. Este paciente morreu do AE 6 meses mais tarde. Paciente No. 2 morreu de cancro progressão aos 3 meses após a cirurgia. Como esse paciente fase IIB doença e, além disso, nenhuma quimioterapia pós-operatória foi feito devido ao IPF, esta progressão precoce não foi considerado como excepcional, e não foi considerada estar relacionada com a administração de Ulinastatin. Outros pacientes Atualmente vivos sem doença.

Os resultados do exame de sangue soro estão resumidos na Fig. 2A. Os aumentos transitórios nas proteínas c-reactiva foram considerados ser principalmente devido a cirurgia. Outras medições deslocado na maior parte dentro dos limites institucionais, e os efeitos colaterais atribuíveis à administração Ulinastatin não eram aparentes. saturação arterial de oxigênio no ar ambiente, e os valores de antígenos de carboidratos sialilados, que foram medidos como índices indiretos de estatuto IPF, também foram em sua maioria estáveis ​​durante o período de observação (Fig. 2B).

(A) No laboratório de soro dados, as medições deslocado na maior parte dentro dos limites institucionais (linhas pontilhadas). Os aumentos transitórios da proteína C reativa foram vistos. POD: dias pós-operatórios, POM: meses de pós-operatório, AST: aspartato aminotransferase, ALT: alanina aminotransferase, LDH: lactato desidrogenase, g-GTP: gama-glutamil. (B) saturação arterial de oxigênio no ar ambiente (SpO

2), e sialiladas antígeno de carboidrato (KL-6) valores, que foram medidos como índices indiretos de estatuto IPF, eram em sua maioria estáveis ​​durante o período de observação.

resultados da prova de função pulmonar estão resumidos na Fig. 3. testes de função pulmonar no pós-operatório estavam disponíveis em pacientes de 5 a 9, e nestes pacientes, as diminuições na cento no pós-operatório da capacidade vital normal previsto e por cento do volume expiratório forçado normal previsto em 1 segundo foram considerados compatíveis com as ressecções pulmonares realizadas .

nestes pacientes, tanto por cento da capacidade normal previsto vital (% VC) e por cento do volume expiratório forçado normal previsto em 1 segundo (FEV

1,0%) diminuiu após ressecções pulmonares.

Discussão

O tratamento para pacientes com câncer de pulmão combinado com IPF é problemático, uma vez AE idiopática ou iatrogênica poderia ocorrer após vários tratamentos anticancerígenos. No caso da quimioterapia, a incidência previamente relatados de AE ​​relacionadas com o tratamento variou de 5,6% a 21% no Japão [19], [20]. A freqüência de AE ​​após a terapia de radiação convencional para pacientes com FPI é relatado para ser em torno de 25% no Japão [21], [22]. Por conseguinte, a terapia de radiação convencional é considerado para ser contra-indicada em pacientes com FPI. A indicação de radioterapia estereotáxica corpo ainda permanece controverso [23]. inibidores da tirosina quinase do receptor do factor de crescimento epidérmico também são contra-indicado em pacientes com FPI.

Quanto à ressecção cirúrgica, tem sido relatado que a mortalidade pós-operatória e morbidade em grande ressecção pulmonar é significativamente maior em pacientes com FPI. Além disso, os resultados a longo prazo tendem a ser pobres devido à alta incidência de um segundo câncer de pulmão primário, bem como os pobres história natural da própria IPF. No entanto, atualmente não há nenhuma evidência para indicar que a ressecção cirúrgica é contra-indicado em pacientes com câncer de pulmão com FPI, particularmente se o IPF não é considerado para ser rapidamente progressiva no momento do diagnóstico de câncer de pulmão [24], [25], [26] . Tendo em conta estes dados clínicos, acreditamos que a opção de ressecção cirúrgica deve ser oferecido a pacientes com FPI com cancro do pulmão operável, se o paciente entende e está disposto a aceitar os riscos envolvidos.

Qualquer modalidade de tratamento com um potencial para atenuar AE deve ser activamente procurado. Tratamento da AE tem, em geral consistia em doses elevadas de corticosteróides com sucesso empírico em alguns pacientes, mas não existem dados de estudos controlados que comprovem a sua eficácia [18], [27]. Também não há agentes conhecidos que podem servir de profilaxia para a AE. Além disso, não há índices preditivos para AE [18]. Embora os mecanismos exactos ainda estão a ser elucidados, foi relatado que a progressão da FPI está associada com a produção de factores, tais como MCP-1 (proteína 1 quimiotãctica de monócitos) [28], e TGF-beta (factor de crescimento transformante- beta) [10], [29]. Ulinastatin foi caracterizado pela primeira vez como um inibidor de protease, mas os seus efeitos parecem ser multifacetada. Recentemente, foi sugerido que a concentração de soro de ambos MCP-1 e TGF-beta foram suprimidos pela administração de 9 × 10

5 unidades de Ulinastatin em pacientes com doença do tecido conjuntivo associado a fibrose pulmonar [14], [15]. Considerou-se que a administração de Ulinastatin nesta dosagem pode diminuir a incidência e /ou gravidade de AE ​​após a ressecção do pulmão. Uma vez que esta dosagem é três vezes a dose máxima de Ulinastatin aprovado no Japão, o presente estudo foi realizado para testar a segurança ea viabilidade do presente de dosagem em pacientes com câncer de pulmão com FPI após ressecção pulmonar.

No presente estudo, embora a população do estudo é pequeno, a administração Ulinastatin após a ressecção do pulmão foi considerada segura em todos os pacientes. A sua administração por via intravenosa durante o período pós-operatório foi também considerado viável. Além disso acumulação de dados a uma dosagem de 9 × 10

5 unidades de Ulinastatin está prevista para avaliar a eficácia. Em estudos futuros, seria ideal para incluir um braço de controlo comparativo. Mas aquisição de consentimentos dos pacientes nesses estudos deverá ser difícil por causa do extremamente pobre desfecho após exacerbação da FPI, eo perfil relativamente alta segurança do Ulinastatin. Um estudo de um braço maior escala pode ser mais realista.

Informações de Apoio

Protocolo S1.

Julgamento Protocolo

doi:. 10.1371 /journal.pone.0029053.s001

(DOC)

Checklist S1.

CONSORT Checklist

doi:. 10.1371 /journal.pone.0029053.s002

(DOC)

Reconhecimentos

Agradecemos a todos os pacientes que participaram neste estudo e suas famílias.