Abstract
Fundo
peptidil-prolil cis-trans isomerase NIMA-interagindo 1 (PIN1) desempenha um papel importante no desenvolvimento do câncer. A relação entre PIN1 -842G /C (rs2233678) polimorfismo eo risco de câncer foi inconclusiva de acordo com a literatura publicada.
Metodologia /Principais Achados
Uma busca na literatura, até fevereiro de 2013, foi realizada usando PubMed, EMBASE e base de dados de infra-estrutura China National Knowledge (CNKI). Um total de 10 estudos de controle de caso, incluindo 4619 casos e 4661 controles contribuíram para a análise quantitativa. odds ratio (OR) e intervalo de confiança de 95% (IC 95%) foram utilizados para avaliar a força da associação. No geral, os indivíduos com a variante CG (OR = 0,728, IC 95%: 0.585,0.906; P
heterogeneidade 0,01) e CG /CC (OR = 0,731, IC 95%: 0.602,0.888; P
heterogeneidade 0,01) genótipos foram associadas com um risco de cancro significativamente reduzida em comparação com aqueles com o genótipo GG selvagem. análise de subgrupo revelou que a variante CG (OR = 0,635, IC 95%: 0.548,0.735; P
heterogeneidade = 0,240) e CG /CC (OR = 0,645, IC 95%: 0.559,0.744, Pheterogeneity = 0,258 ) genótipos ainda mostrou um risco reduzido de câncer nos asiáticos; enquanto que nenhuma associação significativa foi observada em caucasianos (CG vs.GG: OR = 0,926, IC 95%: 0.572,1.499, P
heterogeneidade 0,01; CG /CC vs. GG: OR = 0,892, IC 95%: 0,589 , 1,353, P
heterogeneidade 0,01). Além disso, a análise de sensibilidade confirmou a estabilidade dos resultados. gráfico de funil de Begg e teste de Egger não revelou qualquer viés de publicação.
Conclusões
Esta meta-análise sugere que o polimorfismo PIN1 -842G /C está associada a um risco significativamente reduzido de câncer, especialmente em populações asiáticas
Citation:. Xu HR, Xu ZF, Sun YL, Han JJ, Li ZJ (2013) O -842G /C Polimorfismos de PIN1 contribui para o câncer de risco: uma meta-análise de 10 Case- Estudos de controle. PLoS ONE 8 (8): e71516. doi: 10.1371 /journal.pone.0071516
editor: Qing-Yi Wei, da Universidade do Texas MD Anderson Cancer Center, Estados Unidos da América
Recebido: 09 de abril de 2013; Aceito: 30 de junho de 2013; Publicação: 27 de agosto de 2013
Direitos de autor: © 2013 Li et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este trabalho é suportado pelo Natural Science Foundation da província de Shandong, China (2011HW069). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
fosforilação Pro-dirigida é um mecanismo de sinalização crítica em vários processos celulares, incluindo a transcrição, o processamento do ARN, progressão do ciclo celular, proliferação e diferenciação celular [1] – [3]. Tem sido demonstrado que a desregulação deste mecanismo pode levar à transformação celular e a tumorigénese [3], [4]. Peptidil-prolil cis-trans isomerase NIMA-interagindo 1 (PIN1), que pertence à família evolutivamente conservada de peptidil-prolil-isomerase (PPIase), é uma proteína de 18 kDa, que contém um domínio catalítico carboxi-terminal e uma proteína-amino-terminal WW domínio de interacção de proteínas, que podem alterar a conformação de fosfoproteínas por reconhecer e ligar para fosfo-Ser /Thr-Pro motivos específicos [4], [5]. Tem sido demonstrado que PIN1 está associada com diferentes vias de sinalização, tais como a progressão do ciclo celular, proliferação celular, bem como a transformação neoplásica [6], [7]. Estudos anteriores demonstraram que PIN1 foi sobre-expresso numa variedade de cancros humanos [8], [9]. Além disso, seus níveis de expressão em paralelo as propriedades malignas em vários tipos de câncer, como câncer de pulmão, câncer de cólon, câncer de mama, câncer de próstata e carcinoma de células escamosas oral [10] – [13]. Estes achados sugerem que PIN1 pode desempenhar um papel importante no desenvolvimento do câncer.
O gene que codifica a proteína PIN1 é mapeado para 19p13.2 cromossomo. Diversos estudos têm investigado a relação entre os polimorfismos de nucleotídeo único (SNP, -842G /C, rs2233678) na região promotora PIN1 e risco de cânceres, como câncer de mama [14], [15], o cancro do pulmão [16], de esôfago carcinoma [17], carcinoma hepatocelular [18], carcinoma nasofaríngeo [19], carcinoma de células escamosas da laringe [20], e carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço [21]. No entanto, esses estudos produziram diferente ou até mesmo resultados controversos
Para confirmar a associação entre -842 (G C). Polimorfismos do gene PIN1 e risco de câncer, foi realizada esta meta-análise, reunindo todos os estudos elegíveis para calcular a estimativa do risco de câncer em geral e avaliar a influência de tipos de câncer e etnia.
Métodos
Identificação de Estudos
a pesquisa bibliográfica foi realizada utilizando PubMed, EMBASE e China National Conhecimento de Infra-estrutura (CNKI) do banco de dados até fevereiro de 2013. não houve restrição de origem ou de idiomas. Os termos de pesquisa foram: “PIN1” ou “rs2233678” em combinação com “polimorfismo” ou “variante” e “cancro” ou “neoplasma” ou “tumor maligno”. As listas de referência de cada estudo comparativo e comentários anteriores foram examinados manualmente para identificar estudos adicionais relevantes
Os critérios de inclusão e exclusão
Os estudos foram selecionados de acordo com os seguintes critérios de inclusão: (1). Caso- estudos de controle; (2) investigar a associação entre rs2233678 pin1 (G C) riscos polimorfismo e câncer; (3) cancros diagnosticados por exame histopatológico; (4) fornecendo detalhes freqüências genotípicas. Foram excluídos os estudos sem detalhes freqüências genotípicas. Títulos e resumos de resultados em busca foram triados e artigos completos foram ainda avaliados para confirmar a elegibilidade. Dois revisores (XH e XZ) independentemente selecionados estudos elegíveis. Desacordo entre os dois avaliadores foi colonizada por discutir com o terceiro revisor (LZ).
Os dados de extração
Os seguintes dados foram coletados por dois revisores (XH e XZ) usando independentemente um concebido propositadamente forma: nome do primeiro autor, data de publicação, país onde o estudo foi realizado, métodos de genotipagem, etnia, tipos de câncer, fonte de controle, número de casos e controles, a freqüência do genótipo nos casos e controles. Diferentes descidas etnia foram categorizados como asiáticos e caucasianos. tipos de câncer foram classificados como câncer de mama, câncer de escamosas (carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, e carcinoma de células escamosas da laringe), e de outros cancros (carcinoma nasofaríngeo, carcinoma de esôfago, câncer de pulmão, e carcinoma hepatocelular). Estudos elegíveis foram definidas como hospital-base (HB) e de base populacional (PB) de acordo com a fonte de controle.
A qualidade metodológica de avaliação
A qualidade dos estudos elegíveis foi avaliada por três revisores ( XH, XZ e LZ) de forma independente, marcando de acordo com uma “escala de avaliação da qualidade metodológica” (
ver Tabela S2: escala para a avaliação da qualidade metodológica
), que foi modificado forma uma meta-análise anterior [22]. Na escala, 6 itens foram avaliados, isto é, a representatividade dos casos, a fonte de controlos, a averiguação de cancro relevante, tamanho da amostra, o controlo de qualidade métodos de genotipagem, e Hardy-Weinberg (EHW). índices de qualidade variou de 0 a 10 e uma pontuação elevada indicaram boa qualidade do estudo. Três revisores resolvido desacordo discussão
A análise estatística
A força associação entre -842G . C (rs2233678) riscos polimorfismo e câncer foi medida pela odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% ( 95% IC). As estimativas de RUP reunidas foram alcançados pelo cálculo de uma média ponderada de ou para cada estudo. A IC 95% foi usado para teste de significância estatística e um IC de 95%, sem 1 para OU indicando um risco significativamente aumentado ou reduzido câncer. As RUP reunidas foram calculados para comparação homozigoto (CC contra GG), a comparação heterozigoto (GC contra GG), dominante (GC /CC contra GG) e recessiva (CC contra GC /GG) modelos, assumindo efeitos dominantes e recessivos da variante G alelo, respectivamente. Análises de subgrupo foram realizadas de acordo com os tipos (i) cancerígenas, (ii) etnias, e (iii) fonte de controle, para analisar o impacto desses fatores sobre a associação. Para testar a robustez da associação e caracterizar as possíveis fontes de heterogeneidade estatística, análise de sensibilidade foi realizada por excluindo os estudos de um por um e analisar o tamanho homogeneidade e efeito para todos os estudos de descanso.
Qui-quadrado teste Q base foi utilizada para verificar a heterogeneidade estatística entre os estudos ea heterogeneidade foi considerada significativa quando p 0,10 [23]. O modelo de efeitos fixos (com base no método de Mantel-Haenszel), e modelo de efeitos aleatórios (com base no método DerSimonian-Laird) foram usadas para reunir os dados de diferentes estudos. O modelo de efeitos fixos foi utilizado quando não houve heterogeneidade significativa; caso contrário, foi aplicado o modelo de efeitos aleatórios [24]. A variância entre os estudos (τ
2) foi usada para quantificar o grau de heterogeneidade entre os estudos e a percentagem de τ
2 foi usado para descrever o grau de heterogeneidade explicado [25]. viés de publicação foi avaliada por meio do teste Begg e Mazumdar ajustado de correlação eo teste de Egger regressão assimetria [26], [27].
HWE (Hardy-Weinberg) foi testado pelo X
2 teste de Pearson ( P 0,05 meios desviado EHW). Todas as análises foram realizadas utilizando Stata versão 11.0 (StataCorp, College Station, TX).
Resultados
Resultados da pesquisa e as características dos estudos incluídos na meta-análise
O fluxo diagrama de identificação do estudo é mostrado na Figura 1. Um total de 90 citações foram identificados durante a pesquisa inicial. Após a triagem primária de títulos e resumos, foram identificados 10 artigos. Após avaliação detalhada, dois estudos foram excluídos por não apresentar as freqüências genotípicas. No estudo relatado por Naidu R e colegas [15], os participantes foram recrutados em três diferentes populações (Malay, chinês e indiano), e as freqüências genotípicas foram apresentados separadamente, assim, cada um deles foi considerado como um estudo separado nesta meta -análise. Por último, 10 estudos de caso-controle [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], incluindo 4619 casos de câncer e 4661 controles, avaliando a associação entre -842 (G C) polimorfismo do PIN1 e risco de câncer, publicado entre 2007 e 2013 foram incluídos na meta-análise (dados de base e outros detalhes são apresentados na Tabela 1). Deles, sete estudos foram realizados na Ásia [15], [16], [17], [19], [20], dois em Estados Unidos da América [14], [21], e permanecendo um na Europa [18 ]. casos de câncer foram diagnosticados histologicamente ou patologicamente em todos os estudos. polimorfismo de comprimento de fragmentos de restrição de reacção-ensaio em cadeia da polimerase (PCR-RFLP) foi usada para a genotipagem em 9 estudos [14], [15], [16], [17], [19], [20], [21]. No entanto, o método de genotipagem não foi descrito em um estudo [18]. A amostra de sangue foi usada para a genotipagem em todos os estudos. A distribuição genotípica de controles em todos os estudos foi consistente com HWE, exceto para estudo Segat L’s [18] no carcinoma hepatocelular (P = 0,07).
No estudo relatado por Naidu R [15], três populações diferentes ( Malay, chinês e indiano) foram incluídos, e cada um deles foi considerado como um estudo separado nesta meta-análise.
resultados de análise de meta
observamos um risco significativamente reduzido de suscetibilidade ao câncer em comparação heterozigoto (CG vs GG: OR = 0,728, IC 95%: 0.585,0.906; P
heterogeneidade 0,01, Figura 2) e modelo dominante (CC /CG vs GG: OR = CI 0,731, 95%: 0,602, 0,888, P
heterogeneidade 0,01, Figura 3), quando todos os estudos elegíveis foram reunidas. A força de associação entre os polimorfismos -842G /C no risco região promotora PIN1 e cancro foi mostrada na Tabela 2. Como se mostra na Tabela 2, não houve associação significativa foi encontrada em comparação homozigoto (CC vs GG: OR IC = 0,737, 95%: 0,513, 1,059; P
heterogeneidade = 0,193) ou modelo recessivo (CC vs GG /CG: (,) OR = CI 0,653, 95%: 0,354, 1,203; P
heterogeneidade = 0,088); no entanto, uma tendência de redução do risco poderia ser elaborado
BC:. câncer de mama; SC: câncer escamoso; OC: outros cancros
BC:. Câncer de mama; SC: câncer escamoso; OC:. Outros cancros
Nós, então, realizada subgrupo análises para investigar o efeito de tipos de câncer, etnia e fonte de controle. Quanto aos tipos de câncer, aumento do risco de câncer foi encontrado na comparação heterozigoto (CG vs GG: OR IC = 0,720, 95%: 0,573, 0,905; P
heterogeneidade = 0,408), e modelo dominante (CC /CG vs GG: OR = CI 0,705, 95%: 0,564, 0,881; P
heterogeneidade = 0,493) para o câncer de mama. No sub-grupo analisa de câncer escamoso, e outros tipos de câncer, que foi encontrada uma associação significativa entre polimorfismos -842G /C na região promotora PIN1 e risco de câncer. Quanto aos estudos de base hospitalar, observou-se um risco significativamente reduzido de suscetibilidade ao câncer em comparação homozigoto (CC vs GG: OR = 0,315, IC 95%: 0,129, 0,769; P
heterogeneidade = 0,925), a comparação heterozigoto (CG vs GG: OR = 0,711, IC 95%: 0,562, 0,900; P
heterogeneidade = 0,378), o modelo dominante (CC /CG vs GG: OR IC = 0,678, 95%: 0,538, 0,853; P
heterogeneidade = CI OR = 0,332, 95%: 0,425) e modelo recessivo (CC vs GG /CG 0,136, 0,808; P
heterogeneidade = 0,952). No entanto, para os estudos baseados em hospitais, associação significativa entre polimorfismos -842G /C na região promotora PIN1 e riscos reduzidos de câncer foi encontrado apenas em comparação heterozigoto (CG vs GG: OR = CI 0,651, 95%: 0,572, 0,742; P
heterogeneidade = 0,214), o modelo dominante (CC /CG vs GG: OR = 0,671, IC 95%: 0,592, 0,762; P
heterogeneidade = 0,194). Etnia, também, afetada suscetibilidade ao câncer. Em asiáticos, houve um risco de câncer estatisticamente reduzida na comparação do heterozigoto (CG vs GG: OR = 0,635, IC 95%: 0,548, 0,735; P
heterogeneidade = 0,240), e modelo dominante (CC /CG vs GG: OR IC = 0,645, 95%: 0,559, 0,744; P
heterogeneidade = 0,258). Resultados para asiáticos foram semelhantes ao de comparações globais de estudos elegíveis reunidas. Em caucasianos, no entanto, nenhuma associação significativa foi encontrada em cada comparação. Tomados em conjunto, estes resultados revelaram que os polimorfismos -842G /C na região promotora PIN1 só foi associada a um risco aumentado de câncer nos asiáticos.
heterogeneidade entre os estudos
A heterogeneidade entre os estudos em cada comparação foi mostrada na Tabela 2. Após a estratificação, as heterogeneidades diminuído obviamente nos subgrupos de câncer de mama, câncer epidermóide, a população asiática, população caucasiana, controles baseados em hospitais, e os controles de base populacional (P
heterogeneidade 0,1 na maioria comparações genéticas).
análise de sensibilidade
a análise de sensibilidade foi realizada para explorar a influência de estudo individual sobre os resultados agrupados por supressão de um único estudo de cada vez a partir de análise conjunta. Os resultados mostraram que nenhum estudo indivíduo afetado o pool ou significativamente (dados não mostrados), uma vez que nenhuma alteração substancial foi encontrada.
viés de publicação
O potencial viés de publicação das literaturas foi .evaluated por gráfico de funil e teste de Egger. No viés de publicação visual foi encontrada no gráfico de funil (Figura 4). E teste de Egger sugeriu que nenhum viés de publicação foi detectada em todos os modelos de comparação (P 0,05)
modelo genético heterozigotos para comparação geral:. GC vs GG. Não se observou qualquer viés de publicação entre os estudos que utilizam o valor de Begg P (P = 0,93) e teste de Egger (P = 0,73), que sugeriu que não havia evidência de viés de publicação.
Discussão
no presente meta-análise de 10 estudos de caso-controle, incluindo 4619 casos de câncer e 4661 controles, uma associação significativa foi encontrada entre PIN1 -842G /C polimorfismo eo risco de câncer reduzido sob o heterozigoto e modelos genéticos dominantes. Sob o modelo genético homozigoto recessivo e, não houve associação significativa entre PIN1 -842G /C polimorfismo eo risco de câncer. Em geral, existe uma associação significativa entre polimorfismos -842G /C na região promotora PIN1 e risco de câncer. Esta descoberta indica que a variante genética na região promotora pode PIN1 crucialmente modificar a susceptibilidade de cancros.
PIN1 Embora não é em si um oncogene, que é capaz de potenciar a função de várias vias dependendo oncogénicos outros oncogenes [9 ]. Numerosos alvos de PIN1 eram frequentemente desregulamentado no cancro, tais como p53 [28], [29], p73 [30], beta-catenin [12], [31], a ciclina D [13], [32], [33] , [34], ciclina e [35], RAF1 [36], erbB2 [37], MYC [38], e interleucina-8 [39]. Lu J et ai descobriram que a alteração de G para C pode causar a perda do local de ligação ao gene conhecido que pode regular a expressão PIN1, e, assim, desregular sua proteína alvo que conduz ao desenvolvimento do cancro [19]. Estudos anteriores sugeriram que a alta expressão de PIN1 está correlacionada com o desenvolvimento do tumor e mau prognóstico [40], [41].
Na análise estratificada por local do cancro, descobrimos que -842G /C polimorfismo na região promotora do PIN1 foi estatisticamente relacionada com os riscos de câncer de mama reduzido. No entanto, não foi observada qualquer associação significativa entre a variante genética ea susceptibilidade de outros cânceres. No entanto, existem apenas dois estudos [20], [21] a investigar a associação entre -842G /polimorfismo C e risco de carcinoma de células escamosas, e apenas um estudo que investigou a associação entre -842G /C polimorfismo eo risco de outros cancros, incluindo o de pulmão cancro [16], carcinoma esofágico [17], o carcinoma hepatocelular [18], carcinoma da nasofaringe [19]. Assim, devemos tratar o resultado com cautela, e estudos caso-controle mais originais são necessários para melhor avaliar a associação entre o polimorfismo -842G /C e diferentes tipos de câncer.
Na análise sub-grupo de etnia, nós encontraram uma associação significativa entre -842G /polimorfismo C e redução do risco de câncer nos asiáticos, mas não em caucasianos. Os riscos de câncer diferentes em asiáticos e caucasianos, também foram relatados em outras meta-análises [22], [42]. É possível que diferentes origens genéticas e do ambiente diferente em que vivem pode ser responsável por essas diferenças. Como sabemos, diferentes populações transportar diferentes genótipos e /ou alelo frequências deste polimorfismo lugar e pode levar a vários graus de suscetibilidade ao câncer [43]. E diferentes grupos étnicos vivem com vários estilos de vida e fatores ambientais e, assim, produzir diversas interações gene-ambiente [44]. Além disso, ele também era provável que o tamanho relativamente pequeno da amostra em caucasianos pode fazer com que o inconspicuousness.
Durante analisa sub-grupo, descobrimos que fonte de controle também afetou a associação entre os polimorfismos -842G /C na PIN1 região promotora eo risco de câncer. Quanto aos estudos de base hospitalar, observou-se um risco significativamente reduzido de suscetibilidade ao câncer no modelo homozigoto, e modelo recessivo. No entanto, para os estudos de base hospitalar, não houve associação significativa entre polimorfismos -842G /C na região promotora PIN1 e risco de câncer foi encontrado no modelo homozigoto, e modelo recessivo. Além disso, é importante notar que os estudos maioria (66,7%) dos caucasianos usar controles baseados em hospitais, enquanto a maioria (57,1%) estudos de asiáticos usar controles de base populacional. Assim, as interpretações étnicas estão disponíveis para a inconsistência na estratificação fonte de controle.
Algumas limitações podem ser incluídos na meta-análise. Em primeiro lugar, nós não procurar estudos não publicados, então apenas estudos publicados foram incluídos em nossa meta-análise. Portanto, o viés de publicação pode ter ocorrido embora nenhum viés de publicação foi indicada tanto a visualização do gráfico de funil e teste de Egger. Em segundo lugar, o tamanho da amostra dos estudos incluídos não era grande o suficiente, o que poderia diminuir o poder estatístico para avaliar melhor a associação entre o polimorfismo -842G /C na região promotora PIN1 e risco de câncer. Em terceiro lugar, a maioria dos estudos incluídos realizara em asiáticos e alguns caucasianos. Assim, mais amostras devem ser coletadas de caucasianos.
Em conclusão, esta meta-análise sugere que o polimorfismo -842G /C no gene PIN1 está associada a um risco significativamente reduzido de câncer, especialmente em populações asiáticas. Estudos mais bem concebidos com foco em diferentes etnias e tipos de câncer são garantidos no futuro.
Informações de Apoio
Tabela S1.
PRISMA Checklist
doi:. 10.1371 /journal.pone.0071516.s001
(DOC)
Tabela S2.
Escala para avaliação da qualidade metodológica
doi:. 10.1371 /journal.pone.0071516.s002
(DOC)