Abstract

Objectivo

Para avaliar o impacto da quimioterapia adjuvante contendo oxaliplatina na sobrevivência de doentes com cancro rectal localmente avançado.

Métodos

Os dados sobre pacientes com T3 /4 ou N1 /2 câncer retal patologicamente-confirmou que aceitou a cirurgia radical no nosso centro de janeiro de 2002 a junho 2009 foram revisadas retrospectivamente. 5 anos de sobrevida global dos pacientes (OS), específica para a doença de sobrevivência (DSS), ea sobrevida livre de recorrência (RFS) foram analisados ​​comparando aqueles que aceitaram a cirurgia radical somente (Grupo S) com aqueles que aceitaram a cirurgia radical e oxaliplatina molecular contendo quimioterapia adjuvante (grupo SO)

resultados

foram analisados ​​um total de 236 pacientes. (Grupo S 135; Grupo SO 101). Os pacientes do grupo S foram mais velhos e tinham uma maior proporção com doença em estágio II e as complicações mais perioperatórios do que aqueles no grupo SO (

P Art 0,05). O sistema operacional e DSS de pacientes com doença em estágio III com menos de 50 anos de idade ou com adenocarcinoma mucinoso foram maiores no Grupo SO que o Grupo S (

P Art 0,05). Além disso, o sistema operacional de pacientes com doença em estágio N2b foi maior no grupo SO que o Grupo S (

P

= 0,016), e o sistema operacional de pacientes com N1A estágio ou doença N2b que recebeu mais de 8 semanas de oxaliplatina molecular contendo quimioterapia também foi maior no grupo SO que o Grupo S (

P Art 0,05). Embora o sistema operacional e DSS de pacientes com doença em estágio II no Grupo mostrou SO uma tendência de melhoria, as diferenças entre os grupos não foram estatisticamente significativas.

Conclusão

adjuvante quimioterapia contendo oxaliplatina pode melhorar a sobrevida de pacientes com câncer localmente avançado de baixa e média retal em comparação com a observação. Randomizados e prospectivos são necessários para confirmar este benefício de oxaliplatina para o cancro rectal

Citation:. Li J, Liu Y, Wang J-W, Gao Y, Hu Y-T, Ele J-J, et al. (2014) oxaliplatina-base Quimioterapia Adjuvante sem radioterapia pode melhorar a sobrevivência do cancro retal localmente avançado. PLoS ONE 9 (9): e107872. doi: 10.1371 /journal.pone.0107872

editor: Wenyu Lin, Harvard Medical School, Estados Unidos da América

Recebido: 19 de fevereiro de 2014; Aceito: 21 de agosto de 2014; Publicação: 22 de setembro de 2014

Direitos de autor: © 2014 Li et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiada pela National Science Foundation Natural da China (No. 81.301.890, https://www.nsfc.gov.cn/) e Zhejiang Provincial Natural Science Foundation da China (No. LY13H160010, https://www.zjnsf.gov .cn /index.aspx). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

Existem diferenças óbvias em horários terapia adjuvante entre câncer de cólon e câncer retal. regimes de quimioterapia contendo oxaliplatina, como FOLFOX e XELOX, ter sido a terapia adjuvante padrão para câncer de cólon avançado por algum tempo [1] – [3]. Para o cancro rectal localmente avançado, pré-operatório 5-fluorouracilo (5-FU) ou capecitabina com radioterapia é reconhecida como a terapia convencional por causa da taxa de recorrência local diminuiu e melhorou a sobrevivência [4] – [6]. O uso pós-operatório de oxaliplatina no cancro rectal resultou de uma extrapolação dos dados disponíveis no câncer de cólon. No entanto, ensaios 2 Fase III em doentes com cancro rectal localmente avançado relataram que a adição de oxaliplatina para o padrão de 5-FU ou a capecitabina e radiação não resultou numa resposta do tumor aumentou, mas causou uma maior toxicidade [7], [8 ]. Atualmente, há estudos que avaliaram o efeito de regimes de quimioterapia adjuvante única contendo oxaliplatina para o cancro rectal como o papel fundamental da radioterapia foi estabelecido 2 décadas atrás.

A primeira Diretriz Nacional para o Diagnóstico e Tratamento do Cancro Colorectal na China , que se refere à orientação US National Comprehensive Cancer Network (NCCN), foi publicado em 2010 [9]. Antes de 2010, o regime de tratamento para o cancro rectal de baixa e média localmente avançados na China foi diferente do que nos países ocidentais [10]. A maioria dos cirurgiões na China aceitaram o conceito de excisão total do mesorreto (TME) a ​​partir do início do século 21. No entanto, o papel da radioterapia tinha sido subestimada por algum tempo. Consequentemente, os cirurgiões chineses preferido para realizar a cirurgia, principalmente e aconselhou os pacientes com doença T3 /4 ou com comprometimento de linfonodos regionais para receber intensiva quimioterapia combinada pós-operatório contendo oxaliplatina e 5-FU ou capecitabina secundariamente. A radioterapia foi usado apenas para pacientes com câncer retal com tumores irressecáveis ​​ou margens de ressecção incertos. Obviamente, este esquema de tratamento foi semelhante ao utilizado para o câncer de cólon em países ocidentais, ainda que houve uma falta de provas dos ensaios clínicos. Embora o esquema foi posteriormente abandonada, proporcionou a oportunidade de estudar o efeito da quimioterapia adjuvante única contendo oxaliplatina sem radiação para pacientes com câncer retal.

Neste estudo retrospectivo, foram revisados ​​os dados disponíveis sobre pacientes com localmente câncer retal avançado que passou por uma cirurgia em nosso hospital antes de 2010. a eficácia da quimioterapia adjuvante contendo oxaliplatin foi analisada comparando as diferenças de sobrevivência entre os pacientes que receberam cirurgia só (Grupo S) e os que receberam a cirurgia e quimioterapia adjuvante, que incluiu oxaliplatina ( grupo SO).

pacientes e Métodos

os pacientes

o banco de dados de acompanhamento do câncer colorretal no Zhejiang University cancer Institute (antiga chave do Laboratório de Prevenção e Intervenção do câncer, China Ministério da Educação Nacional) foi revisto. O prazo de acompanhamento foi de 01 de abril de 2013. Os pacientes que se submeteram à cirurgia de câncer retal radical de janeiro de 2002 a junho de 2009 foram elegíveis para análise. Os critérios de inclusão foram: adenocarcinoma ou mucinoso adenocarcinoma ≤12 cm da borda anal; patologicamente confirmada T3 /4 ou N1 /2 da doença em pacientes sem história prévia de malignidade; nem transanal nem ressecção trans-sacral; tumores individuais ou múltiplos tumores ressecáveis ​​por uma operação; ausência de metástases à distância; e planejado a cirurgia radical, incluindo a ressecção não-R0 devido à presença de tumores muito grandes. Os critérios de exclusão foram: recebimento de quimioterapia pré-operatória, pós-operatória única 5-FU /regimes de quimioterapia capecitabina ou outros regimes que continham nem 5-FU /capecitabina ou oxaliplatina; recebimento de radioterapia perioperatório; ea morte dentro de um período de 3 meses pós-operatório.

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Segunda Hospital Filiado, Faculdade de Medicina da Universidade de Zhejiang. O consentimento informado não foi obtido por pacientes para os seus registos clínicos para ser utilizado neste estudo. No entanto, os pacientes “informação foi tornados anónimos antes da análise

A análise estatística

Os dados a seguir foram extraídas:. Dos pacientes características demográficas e câncer, complicações cirúrgicas e perioperatórios, tratamentos perioperatórios, recorrências, e sobrevivência. Foi utilizada a 7ª edição do sistema de estadiamento TNM (tumor /node /metástase). Os dados foram analisados ​​com SPSS versão 19.0. A sobrevivência foi calculada a partir da data da operação. Os dados de distribuição de Gauss foram descritos por ± s e analisadas por

t

testes. dados de numeração foram analisados ​​por um χ

2 ou teste de probabilidade exato de Fisher. sobrevida livre de recorrência local (RFS) foi definido como o tempo para recidivas pélvicas locais, sobrevida específica de doença (DSS), como o tempo para a morte causada por câncer retal e sobrevida global (OS) como o tempo para a morte. Kaplan-Meier censurado curvas de sobrevida foram usadas para apresentar dados de sobrevivência com log-rank

valores P

. A

P valor

frente e verso de 0,05 ou menos foi considerado para indicar significância estatística.

Resultados

As características basais

Com base na inclusão critérios, o número de pacientes elegíveis para análise foi de 285. no entanto, 49 pacientes foram excluídos por 6 tinham recebido quimioterapia pré-operatória, 20 tinham recebido única 5-FU /capecitabina regimes pós-operatório quimioterapia, 4 tinham recebido outros regimes de quimioterapia, e 19 tinham recebido radioterapia no pré-operatório ou no pós-operatório. Assim, a análise foi realizada em 236 pacientes elegíveis (Grupo S 135; grupo SO 101), 10 dos quais foram posteriormente perdidos para follow-up. Todos os pacientes do Grupo SO receberam quimioterapia, incluindo não só a oxaliplatina, mas também 5-FU /capecitabina. A mediana do tempo de seguimento foi de 53,5 meses (variação de 3 a 124 meses).

Os pacientes do Grupo S eram mais velhos, tinham uma proporção maior com doença em estágio II, e tiveram complicações mais perioperatórios do que os pacientes do grupo SO (

P Art 0,05). No entanto, outras características como sexo, a distância da borda anal, método cirúrgico e tipo patológico foram equilibrados entre os 2 grupos (Tabela 1). Três pacientes receberam R2 ressecção devido à presença de tumores muito grandes. Todas as margens de ressecção longitudinais foram patologicamente clara. Nenhuma das margens de ressecção circunferenciais dos pacientes (CRMs) foram relatados.

Efeito da quimioterapia adjuvante sobre a sobrevida de 5 anos

Houve tendências para o DSS 5 anos contendo oxaliplatin- e oS a ser maior em pacientes com estágio II e III da doença, que recebeu contendo oxaliplatina quimioterapia adjuvante (grupo oS) do que em pacientes que receberam cirurgia só (grupo oS) [Tabela 2], mas as diferenças entre os grupos não foram estatisticamente significativas (

P Art 0,05). análise de subgrupo mostraram que tanto o DSS e OS de pacientes com doença em estágio III com menos de 50 anos de idade foram maiores no Grupo do que em pacientes do Grupo S (

P Art 0,05). A análise estratificada de acordo com o estágio N revelou uma tendência dos pacientes com doença em estágio N2 no Grupo de modo a ter um sistema operacional melhor do que os do grupo S (52,2% vs 37,0%;

P

= 0,064). Além disso análise estratificada mostrou que o sistema operacional de pacientes com estágio da doença N2b no Grupo SO foi aumentada em comparação com a dos pacientes do Grupo S (45,8% vs 13,6%;

P

= 0,016). Além disso, tanto o DSS e OS de pacientes com adenocarcinoma mucinoso no Grupo SO foram aumentados em comparação com os pacientes do Grupo S (

P Art 0,05) [Tabela 2; Figuras 1 e 2]

A, C e E:. Pacientes com doença em estágio II. B, D e F:. Pacientes com estágio III da doença

A e B: Estágio III pacientes com menos de 50 anos de idade. C: pacientes com doença em estágio N2. D: pacientes com doença em estágio N2b. E e F:. Pacientes com adenocarcinoma mucinoso

Uma análise mais aprofundada de acordo com a duração da quimioterapia adjuvante revelou que os pacientes com estágio da doença N1A que receberam mais de 8 semanas de quimioterapia no Grupo SO teve um melhor DSS (100% vs 75,0%;

P

= 0,079) e oS (100% vs 68,8%;

P

= 0,032) do que os pacientes do Grupo S. além disso, o sistema operacional da pacientes com doença em estágio N2b que recebeu mais de 8 semanas de quimioterapia foi melhorado em comparação com os pacientes do Grupo S (44,4% vs 18,2%,

P

= 0,033).

Apesar de a RFS de pacientes com doença em estágio II no Grupo SO foi maior do que no Grupo S, a diferença não foi estatisticamente significativa; os 5 anos as taxas de recorrência local em 2 grupos foram de 0% e 8,3%, respectivamente (

P

= 0,160). Da mesma forma, não houve diferença na RFS entre os 2 grupos de pacientes com doença de fase III; os 5 anos as taxas de recidiva local para esses pacientes foram de 8,1% e 14,6%, respectivamente (

P

= 0,419) [Tabela 3]. Não há subgrupos de doentes que atingiram uma taxa de recorrência local mais baixo após a recepção da quimioterapia adjuvante contendo oxaliplatina foram identificados (Figura 1 e Tabela 3).

Discussão

Na década de 1990, um número de ensaios clínicos demonstraram que a radioterapia pós-operatória reduzida recorrência local em pacientes com câncer localmente avançado rectal [11], [12]. Desde então, a radioterapia tornou-se a pedra angular da terapia adjuvante para o cancro rectal avançado nos países ocidentais. Durante a primeira década do século 21, radioquimioterapia pré-operatória com 5-FU tornou-se o tratamento adjuvante padrão para câncer retal localmente avançado e ressecável, devido à sua eficácia na redução da recorrência local e melhorar a sobrevivência [4] – [6]. Ao mesmo tempo, a quimioterapia contendo oxaliplatina também tornou-se o padrão para a terapia adjuvante do cancro do cólon e operável avançada [1] – [3]. Portanto, vários estudos clínicos tentaram melhorar o efeito do tratamento de cancro do recto através da adição de oxaliplatina a radioquimioterapia pré-operatória. No entanto, os resultados foram desapontadores pois tanto do aumento da eventos adversos e nenhuma melhoria na resposta do tumor [7], [8]. Como resultado, não houve nenhuma evidência para apoiar a oxaliplatina uso como terapia adjuvante para o cancro rectal localmente avançado. No entanto, tornou-se evidente que ainda há várias questões relativas a radioterapia pré-operatória que ainda precisam ser esclarecidos. Por exemplo, pacientes que recebem radioterapia pré-operatória sofrem de disfunção sexual, proctite, enterite e cistite, especialmente do sexo feminino com um baixo índice de massa corporal [13], [14]. Além disso, a radioterapia para pacientes com câncer retal T3N0 também tem sido questionada [15], [16]. Se a quimioterapia intensiva sem radioterapia pode melhorar o prognóstico do cancro rectal localmente avançado permanece desconhecida.

Neste estudo retrospectivo, observamos diferenças de sobrevivência entre os pacientes com câncer retal curável localmente avançado que receberam a cirurgia sozinha e aqueles que receberam cirurgia e quimioterapia adjuvante contendo oxaliplatina. Nossos resultados mostraram que alguns pacientes com estágio III cancro rectal podem se beneficiar de quimioterapia adjuvante, incluindo contendo oxaliplatina: (1) pacientes com doença em estágio III menos de 50 anos de idade; (2) pacientes com doença em estágio N2, especialmente aqueles com estágio da doença N2b; e (3) os pacientes com estágio da doença N1A que recebeu mais de 8 semanas de quimioterapia. O DSS e OS de pacientes com doença em estágio II também mostrou uma tendência de melhoria, mas as diferenças em comparação Grupo S não alcançou significância estatística. Era de interesse que nenhum subgrupo específico de pacientes alcançou uma taxa de recorrência local reduzida com quimioterapia adjuvante contendo oxaliplatina. Isso indica que o benefício de sobrevivência que foi alcançado pode ser o resultado de metástases distantes reduzidos em vez de diminuir as recidivas locais.

No momento, não há nenhuma evidência direta para apoiar o uso de quimioterapia baseada em oxaliplatina sozinho por meio e baixos cancros rectais. O papel fundamental da radioterapia tem sido bem estabelecida, e todos os ensaios que estudaram oxaliplatina em combinação com radioterapia falharam, que, antes deste estudo, tornou eticamente difícil avaliar o efeito de regimes de quimioterapia individuais contendo oxaliplatina adjuvantes para rectal cancro em ensaios clínicos. Em comparação com os resultados reportados com radioquimioterapia pré-operatória padrão, os resultados deste estudo indicam que a única quimioterapia adjuvante contendo oxaliplatina proporciona sobrevida global não inferior. A taxa de sobrevida global em 5 anos dos pacientes do Grupo SO foi de 68,8% (90,1% para doença em estágio II e 61,2% para a doença em estágio III). No estudo NSABP R-03, a taxa OS 5 anos foi de 74,5% para os pacientes que receberam radioquimioterapia pré-operatória que continha 5-FU [5]. No estudo EORTC 22921, os pacientes com câncer retal resectable localmente avançado foram randomizados para receber radioterapia pré-operatória, quimioradioterapia pré-operatória, radioterapia pré-operatória e quimioterapia pós-operatória, ou quimioradioterapia pré-operatória e quimioterapia pós-operatória. A taxa de 5 anos SO combinada para todos os 4 grupos foi de 65,2% [17]. Os nossos resultados indicam que a oxaliplatina contendo quimioterapia adjuvante pode ser tão eficaz como o nível actual da radioquimioterapia. Tendo em vista a 5 anos de sobrevida global não inferior dos pacientes do grupo SO neste estudo (61,2% para os pacientes com estágio III da doença e 76,7% para os pacientes com estágio III da doença com menos de 50 anos de idade), parece razoável para executar estudos de quimioterapia em vez de radioterapia em alguns pacientes contendo oxaliplatina, por exemplo, fêmeas jovens por causa de preocupações sobre a disfunção ovariana com radioterapia e pacientes com contra-indicações à radioterapia [5], [6]. Além disso, os pacientes com câncer retal em que o CRM cirúrgico é encontrado para ser claro por ressonância magnética (MRI) também pode ser capaz de receber quimioterapia adjuvante intensiva e, assim, evitar a radioterapia [18]. A viabilidade desta abordagem deve ser confirmado por estudos prospectivos e randomizados.

Resultados Recentemente, vários estudos têm relatado com a aplicação de oxaliplatina no câncer de reto, em vez de combiná-la com radioterapia pré-operatória. A grande multicêntrico, fase II do estudo ADORE utilizada no pós-operatório quimioterapia adjuvante à base de oxaliplatina (FOLFOX) em pacientes que receberam a radioquimioterapia pré-operatório [19]. A sobrevivência livre de doença em 3 anos foi de 71,6% em pacientes que receberam quimioterapia FOLFOX adjuvante pós-operatório, em comparação com 62,9% dos pacientes que receberam 5-FU /leucovorina (

P

= 0,047). Em uma análise de subgrupo, doentes com estádio AP III, ypN1b, ypN2 e tumores regrediram minimamente beneficiou mais de FOLFOX que 5-FU /leucovorina. Dois outros estudos recentes têm explorado a questão de saber se intensivo de quimioterapia contendo oxaliplatina poderia substituir radioterapia pré-operatória. Um pequeno estudo de fase II realizado em New York relatou uma taxa de resposta patológica completa de 25% e uma taxa de 4 anos de sobrevida global de 91% para os doentes com cancro rectal localmente avançado que receberam FOLFOX com bevacizumab como terapia pré-operatória sem radioterapia rotina [20 ]. Outro estudo de fase II realizado no Japão informou que a terapia neoadjuvante usando mFOLFOX6 vez de radioterapia foi uma opção de tratamento segura e eficaz para o câncer retal, com uma taxa de resposta patológica completa de 10,3% e uma taxa de ressecção R0 de 91,0% [21]. Todas estas descobertas indicam que a oxaliplatina contendo quimioterapia adjuvante pode ser eficaz em cancro rectal quando o uso síncrono de radioterapia pré-operatório, deve ser evitada.

Este estudo teve várias limitações. Em primeiro lugar, como foi um estudo retrospectivo com apenas uma pequena amostra, houve viés de seleção nos pacientes incluídos. Como descrito acima, os pacientes do Grupo S eram mais velhos, continha uma proporção mais elevada com doença fase II, e tinha as complicações mais perioperatórios do que os pacientes no grupo SO (

P

0,05). Assim, os doentes que eram jovens com bom estado físico e um maior risco de recorrências eram mais susceptíveis de receber quimioterapia adjuvante. Consequentemente, para eliminar os efeitos do viés de seleção, utilizou-se uma análise de estratificação.

Em segundo lugar, nenhum status de CRM foi relatado. Como já relatado em 2009 [10], esta é uma falha grave do tratamento do cancro rectal na China, mesmo em hospitais universitários. No entanto, para pacientes do Grupo S, o alto número de linfonodos colhidos (média de 13,68), a 5 anos taxa de recorrência local não-inferior (8,3% em doença em estágio II e 14,6% no estágio da doença III), eo doença- taxa de sobrevivência específica (84,6% na doença em estágio II e 58,9% no estágio da doença III) foram comparáveis ​​aos resultados relatados por Heald et al. [22], o que indica a boa qualidade da cirurgia no nosso centro. Em terceiro lugar, não foi possível comparar as diferenças de resultados entre os pacientes que receberam quimioterapia adjuvante contendo oxaliplatina e aqueles que receberam radioterapia perioperatório neste estudo, uma vez que apenas 19 pacientes que tinham tumores muito grandes ou metástases linfáticas óbvias receberam radioterapia.

em conclusão, verificou-se que a quimioterapia adjuvante contendo oxaliplatina sem radioterapia pode melhorar a sobrevida de pacientes com câncer localmente avançado de baixa e média retal em comparação com a observação. Randomizados e prospectivos são necessários para confirmar este benefício de oxaliplatina para o cancro rectal.

Reconhecimentos

Os resultados preliminares deste estudo foram submetidos à ASCO 2012 Congresso Anual como um resumo [J Clin Oncol 30 (suppl): e14024 abstrato, 2012]. Agradecemos com gratidão Content Ed Net, Shanghai Co. Ltd para a assistência editorial com o manuscrito.