Abstract

Fundo

Os estudos retrospectivos indicam associações entre

TSER

(sintase potenciador timidilato região) genótipos e os resultados clínicos em pacientes que receberam 5-FU quimioterapia à base, mas validação prospectiva bem controlada tem faltado.

Métodos

neste estudo de fase II (NCT00515216 registrados através ClinicalTrials.gov , https://clinicaltrials.gov/show/NCT00515216), pacientes com “bom risco”

TSER

genótipos (pelo menos um

TSER * 2

alelo) foram tratados com quimioterapia FOLFOX para determinar se a seleção prospectivo paciente pode melhorar as taxas de resposta global (TRG) em pacientes com junção gástrica e gastroesofágico (JGE) cancros, em comparação com os resultados históricos em pacientes não selecionados (estimado 43%).

resultados

a TRG em pacientes selecionados pelo genótipo foi de 39,1% (9 respostas parciais de 23 pacientes avaliáveis, IC 95%, 22,2-59,2), não alcançar o objectivo principal de melhorar ORR. Uma taxa de controlo da doença encorajador (DCR, que consiste em respostas parciais e doenças estáveis) de 95,7% foi notada e pacientes com homozigotos

TSER * 2

genótipo apresentaram melhor resposta do tumor.

Conclusões

neste primeiro estudo prospectivo, multi-institucional em doentes com cancros gástricos ou Gej, a seleção de pacientes com pelo menos um

TSER * 2

alelo não melhorou a RRO, mas levou a uma DCR encorajador. Mais estudos são necessários para investigar a utilidade da seleção de pacientes homozigotos para o

TSER * 2

alelo e marcadores genômicos adicionais na melhoria dos resultados clínicos para os pacientes com câncer gástrico e Gej.

Registro de Estudos

ClinicalTrials.gov NCT00515216

Citation: Goff LW, Thakkar N, Du L, Chan E, Tan BR, Cardin DB, et al. (2014) A timidilato sintase genótipo-Dirigido quimioterapia para pacientes com gástrica e gastroesofágico junção cancros. PLoS ONE 9 (9): e107424. doi: 10.1371 /journal.pone.0107424

editor: Keitaro Matsuo, Kyushu University Faculdade de Ciências Médicas, Japão

Recebido: 30 de Junho, 2014; Aceito: 07 de agosto de 2014; Publicação: 18 de setembro de 2014

Direitos de autor: © 2014 Goff et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. O autores confirmam que todos os dados subjacentes às conclusões estão totalmente disponíveis sem restrições. Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento:. Este estudo foi apoiado em parte pelas bolsas do National Cancer Institute, NIH (R21 CA123881, CA098011 K23), o Centro Nacional de Pesquisa recursos, NIH (5 M01 RR-000095). O financiamento adicional foi fornecido pelo BJC Fundo Frontier Foundation Câncer e Sanofi-Aventis. Os autores confirmam que as agências de financiamento, com excepção do NIH, não teve nenhum papel no desenho do estudo, recolha e análise de dados, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

Conflito de interesses:. Os autores confirmam interesses conflitantes com relação ao apoio financeiro prestado pela Sanofi-Aventis. Sanofi-Aventis só forneceu medicamentos do estudo e coberto o custo de administrar os medicamentos do estudo. O co-autor Wooin Lee, PhD é um membro do Conselho Editorial PLOS ONE e podemos confirmar que isso não altera a adesão a PLOS ONE políticas e critérios editoriais.

Introdução

Os cânceres da cárdia gástrica , junção gastroesofágico (JGE) e esôfago distal têm vindo a aumentar rapidamente na incidência nas últimas décadas, especialmente em pacientes com menos de 40 anos de idade [1]. Infelizmente, 80-90% dos doentes recentemente diagnosticados apresentam doença metastática regional ou distante e ainda com a terapia óptima, a sobrevivência média nesses pacientes é inferior a 1 ano e sobrevivência em 5 anos é essencialmente zero [2], [3]. Os recentes avanços na nossa capacidade de detectar e alvejar lesões moleculares específicos em células cancerosas e obter informação genética de tecidos tumorais e pacientes permitir a seleção de terapias ideais, melhorando os resultados para esses cânceres agressivos. Por exemplo, a segmentação HER-2 expressando tumores gastro-esofágico com trastuzumab levou a uma melhoria na sobrevida dos pacientes com doença avançada [4]. No entanto, para a maioria dos pacientes de selecção de terapia inicial permanece largamente empírico como a maioria dos esquemas têm taxas de resposta semelhantes e a sobrevivência mediana [3], [5]. Assim, existe uma clara necessidade de abordagens que podem guiar a escolha do tratamento para as regimes mais eficazes.

5-fluorouracilo (5-FU) é um dos agentes de quimioterapia mais comumente prescritos. Ela demonstrou sinergia pré-clínica com oxaliplatina em uma variedade de tipos de tumores e esta combinação demonstrou eficácia evidente no tratamento de pacientes com cancros gástricos e Gej [6] -. A timidilato-sintase (TS, codificada pelo gene de

Tyms

) é a enzima crucial na síntese e na reparação do ADN e que é o alvo principal para o 5-FU e outros antimetabolitos à base de folato [9]. A sobre-expressão de TS tem sido associada a resistência clínica aos agentes TS-segmentados incluindo 5-FU [10]. Por sua vez, polimorfismos genéticos envolvendo a região promotora do

gene Tyms

, especificamente, o número de sequências de repetição em tandem na região potenciador do TS (

TSER viajantes – a 28-nucleotide G /C- sequência rica na região 5 ‘não traduzida) têm mostrado ser os principais determinantes de expressão tumoral TS [11] – [15]. Os dois mais comuns

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alelos são as duas repetições em tandem (

TSER * 2

, freqüências alélicas = 0.2~0.4) e os três repetições em tandem (

TSER * 3

, freqüências alélicas = 0.6~0.8) [15].

estudos retrospectivos em câncer colorretal têm demonstrado que indivíduos com

TSER * 3 /* 3

genótipo teve uma taxa de resposta e significativamente mais baixos resultados mais pobres de 5-FU em comparação com aqueles com, pelo menos, um

TSER * 2

alelo [11], [16] – [18]. análises retrospectivas de expressão adicionais TS ou

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genótipos em relação aos resultados clínicos em pacientes com câncer gástrico replicado estes resultados [19], [20]. Mais recentemente, as conclusões do primeiro estudo prospectivo que avaliou a utilidade da

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genótipos em dirigir chemoradiation neoadjuvante para pacientes com carcinoma retal demonstrou que os pacientes tratados com quimioradioterapia 5-FU baseados em acordo com a sua

TSER

genótipos tinha melhorado downstaging tumor [21]. Juntos, esses estudos fornecem ampla evidência de que o status de expressão TS e /ou

TSER

genotipagem pode ser útil na seleção de pacientes que são propensos a responder ao tratamento com 5-FU ou seus análogos.

Este estudo de fase II foi projetado para selecionar prospectivamente pacientes com “bom risco”

TSER

genótipos (ou seja,

TSER * 2 /* 2

ou

* 2 /* 3

) e tratá-los com um regime à base de 5-FU padrão (FOLFOX; 5-FU, leucovorina, oxaliplatina), a fim de melhorar os resultados clínicos em pacientes com cancros gástricos e Gej. O desfecho primário do estudo foi determinar se

TSER

quimioterapia dirigida pelo genótipo resultaria em uma taxa de resposta global melhorada (Orr, 60% ou mais) em comparação com as taxas de resposta de controle de históricos em pacientes não-genótipo selecionados (Cerca de 43%). Os desfechos secundários foram avaliar retrospectivamente se outras variações genéticas, em especial locos polimórficos, adicional no

Tyms

gene e outros genes envolvidos na disposição e na resposta ao regime FOLFOX iria influenciar a resposta nos pacientes tratados .

Materiais e Métodos

Ética Declaração

o ensaio foi feito em conformidade com a Declaração de Helsínquia e ICH Boas Práticas Clínicas. O protocolo do estudo foi aprovado pela Vanderbilt University e Washington University Institutional Review Boards e todos os participantes desde que o seu consentimento informado por escrito para participar neste estudo. O estudo foi registrado através de ClinicalTrials.gov (Identificador: NCT00515216). O protocolo para este ensaio e apoiando lista TREND estão disponíveis como informação de apoio; veja Checklist S1 e Protocolo S1. O julgamento começou (o primeiro paciente inscrito), em Junho de 2008 e terminou (último paciente completou o estudo clínico) em outubro de 2010.

Elegibilidade

Adultos (≥18 anos) pacientes que tiveram histologicamente ou citologicamente confirmou adenocarcinoma do estômago ou JGE e tinha recebido nenhum tratamento prévio para doença metastática eram elegíveis. Assuntos poderia ter recebido neoadjuvante antes ou terapia adjuvante, desde que o intervalo livre de doença foi de mais de 6 meses. Os doentes elegíveis tinham Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ≤2, a função do órgão e da medula óssea adequada, e uma capacidade de compreender e disponibilidade para assinar consentimento informado por escrito. Os pacientes com metástases cerebrais activas conhecidas, HIV sob terapia anti-retroviral ou outras doenças intercorrentes descontroladas foram excluídos.

Desenho do Estudo e Tratamento

Este foi um estudo aberto, não-randomizado, investigator- estudo multicêntrico iniciado envolvendo (organograma do estudo apresentado na Figura 1) prospectivo genotipagem. Potencialmente pacientes elegíveis foram submetidos a uma coleta de sangue para

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genotipagem. Os pacientes com

TSER * 3 /* 3

genótipo não foram incluídos no tratamento do estudo. Os pacientes com

TSER * 2 /* 2

ou

TSER * 2 /* 3

genótipos receberam o tratamento FOLFOX-6 modificado que consiste em oxaliplatina 85 mg /m

2 e leucovorina 400 mg /m

2 dado mais de 2 horas, juntamente com 5-FU 400 mg /m

2 administrado como uma injecção intravenosa ao longo de 5 minutos, seguido de 5-FU 2.400 mg /m

2 administrado como uma infusão intravenosa de 46 horas. Este tratamento foi repetido a cada 2 semanas, na ausência de eventos adversos inaceitáveis ​​ou progressão da doença.

Avaliação da eficácia e toxicidade

Os pacientes foram reavaliados para a resposta a cada 8 semanas. Além de uma análise da linha de base, foram realizados exames de confirmação não inferior a 4 semanas após a documentação inicial de resposta objectiva. A resposta tumoral e progressão foram avaliado utilizando os critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST). Resposta parcial (RP) foi definido como uma diminuição de pelo menos 30% na soma do diâmetro maior (LD) de lesões alvo, tomando como referência o LD soma da linha de base. Doença progressiva (DP) foi definida como pelo menos um aumento de 20% na soma do LD de lesões alvo, tomando como referência a menor soma LD registado desde o início do tratamento ou o aparecimento de uma ou mais novas lesões. doença estável (SD) foi definida como nem o encolhimento suficiente para se qualificar para PR nem aumento suficiente para se qualificar para PD. Toxicidades foram graduadas de acordo com os critérios nacionais Terminologia Cancer Institute Comum para Eventos Adversos (NCI-CTCAE), versão 3.0. Dose modificações foram feitas, dependendo do tipo e gravidade da toxicidades observadas.

Análises Genotipagem retrospectivos

genotipagem retrospectivo foram analisados ​​até polimorfismo de fragmentos de restrição (RFLP) foram realizadas para dois loci adicional no

Tyms

gene (L C SNP dentro da segunda repetição em tandem de 28-pb do alelo 3R, rs34743033; 1494delTTAAAG na 3′-UTR, rs34489327) e cinco loci de genes adicionais em relatados para ser associada com a resposta e toxicidade com o regime FOLFOX (

ERCC1

, c.354C T, rs11615;

ERCC2

, c.2251A C, rs13181;

GSTP1

, c.313A G , rs1695;

XRCC1

, c.1196G A, rs25487, e

MDR1

, c.3435C T, rs1045642). Resumidamente, as regiões que abrangem os respectivos polimorfismos foram amplificados por PCR (Platinum PCR Supermix, Invitrogen) e submetido a enzima de restrição digerir para produzir os padrões de diagnóstico de fragmentação (condições detalhadas fornecidas na Tabela S1 S1 Arquivo) [13], [22] – [30 ]. Os produtos digeridos e não digeridas de cada amostra foram visualizados em gel de agarose a 3%, juntamente com controlos positivos cujos genótipos foram verificados por sequenciação directa.

Análises Estatísticas

O objetivo principal deste estudo foi teste se a seleção dos pacientes de acordo com a

TSER

genótipos iria melhorar as taxas de resposta ao tratamento em comparação com as taxas de resposta previamente relatados em uma população não selecionada. estimativa do tamanho da amostra foi baseado na taxa de resposta assumido de 43% com este regime de uma população não seleccionada e melhorar a taxa de resposta a um mínimo de 60% com base nos dados retrospectivos [19], [20]. Um projeto de competência de dois estágios Optimum MinMax foi empregado [31]. No passo inicial, 45 pacientes elegíveis estavam a ser colocado no estudo, com um objectivo de acumulação final de 75 se ≥20 respostas foram observadas no primeiro grupo. Este projeto fornece 90% de poder estatístico para detectar uma diferença de 17% com um nível de significância de dois lados do 0,05. Infelizmente, o presente estudo teve de ser encerrado mais cedo do que o ponto de paragem inicial devido ao financiamento insuficiente. Para 23 pacientes avaliáveis ​​para resposta tumoral, associações univariadas entre genótipos e resposta tumoral (PR e SD) foram avaliadas por meio do teste exato de Fisher. A sobrevida global (OS) e sobrevida livre de progressão (PFS) foram analisadas usando modelos e associações de Kaplan-Meier entre genótipos e sobrevida dos pacientes foram avaliados por meio de testes de log-rank. Nenhum sub-análises foram realizadas para possíveis associações entre genótipos e toxicidades uma vez que não foram pré-especificado em nossos planos de análise. Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando pacote de R (versão 3.0.2).

Resultados

As características dos pacientes

características basais dos pacientes estão listadas na Tabela 1. Entre junho de 2008 e outubro 2010, 42 pacientes com câncer gástrico e Gej foram selecionados para seus

TSER

genótipos; 26 pacientes (63,4%) tiveram bons genótipos de risco (

TSER

* 2 /* 2 ou * 2 /* 3) e inscrito para o julgamento. Um paciente com um bom genótipo de risco retirou o consentimento e não foi tratada no estudo. A maioria dos pacientes tinha câncer gástrico (73%) e bom estado geral (69% PS ECOG de 1 ou melhor). A idade média dos participantes foi de 56 anos ea maioria (62%) era do sexo masculino.

Tratamento e toxicidades

Vinte e cinco pacientes receberam pelo menos uma dose de tratamento do estudo com o modificada FOLFOX-6 esquema. Um total de 128 ciclos foram administradas, com uma mediana de 5,5 ciclos por paciente (variação de 0,5-15 ciclos). A ocorrência ea incidência das principais toxicidades são apresentados na Tabela 2. As toxicidades experimentadas pelo estudo participantes estavam dentro do intervalo esperado para pacientes que recebem tratamento com FOLFOX. As toxicidades mais comuns foram hematológica com grau 3 e 4 a neutropenia, leucopenia e anemia registada em 8 dos 25 (32%), com 4 de 25 (16%), e um de 25 (4%) pacientes, respectivamente. Apenas dois dos 25 pacientes apresentaram grau 3 de toxicidade gastrointestinal e nenhum participante tinha grau 4 toxicidade gastrointestinal. A neurotoxicidade foi comum e foi observado em 44% (grau 1 em 20%, de grau 2 em 16% e o grau 3 em 8%) das pacientes. Fadiga também era comum e foi observado em 52% (grau 1 em 40%, de grau 2 em 4% e o grau 3 em 8%) das pacientes. Não foram relatadas mortes relacionadas com o tratamento.

Resposta ao regime FOLFOX, recorrência e sobrevivência e genótipos TSER

Resposta ao regime FOLFOX-6 modificado nos 23 pacientes avaliáveis ​​é mostrado na tabela 3. Nove pacientes apresentaram PR e nenhum paciente apresentou resposta completa (CR), fazendo com que a taxa de resposta global (CR + PR) para ser 39,1% (intervalo de confiança de 95% (CI, Wilson), 22,2-59,2). Quando as respostas tumorais são comparados entre os dois

TSER

grupos de genótipos, os pacientes com a

TSER * 2 /* 2

genótipo experimentaram uma maior frequência de PR e uma menor freqüência de SD em comparação com aqueles com

TSER * 2 /* 3

genótipo (p = 0,02, teste exato de Fisher, Tabela 3). Por outro lado, apenas um em cada 23 doentes apresentaram PD, para uma taxa de controlo da doença observada (CR + PR + DP) de 95,7% (IC 95%, 79,0-99,2). OS e PFS lotes para os pacientes inscritos são mostrados na Figura 2. Os valores medianos para OS e PFS foram 11,4 meses (IC 95%, 6,3 a 16,3) e 6,2 meses (IC 95%, 5,2 a 8,6), respectivamente. Para ambos OS e PFS, os pacientes com o

TSER * 2 /* 2

genótipo teve uma tendência para uma melhoria no OS mediana e PFS em comparação com aqueles pacientes com o

TSER * 2 /* 3

genótipo (Figura 3, OS, 20,9 vs 11,4 meses; PFS, 10,2 vs 6,0 meses).

associações potenciais entre a resposta do tumor e analisados ​​retrospectivamente variações genéticas

Durante 21 pacientes, as análises retrospectivas para genótipos adicionais relatados para ser associada com as respostas ao tratamento foram concluídos (genotípica e frequências alélicas dos interrogados variações encontram-se resumidos na Tabela S2 em S1 do ficheiro). De nota, a frequência de

TSER

* 2 alelo é maior em nosso estudo atual do que os relatados na literatura desde os pacientes com a

TSER

* 3 /* 3 genótipo foram excluídos neste estude. Quando os dois loci adicional no

Tyms

genes (rs34743033 e rs34489327) foram avaliados quanto ao seu potencial associação com a resposta do tumor (PR vs SD), os resultados não indicam qualquer associação estatisticamente significativa (Tabela 4). Entre os cinco genótipos adicionais analisadas, duas variações genéticas no

XRCC1

(c.1196G A, rs25487) e

MDR1

(c.3435C T, rs1045642) genes exibido uma tendência de apoio de seu potencial associação com a resposta do tumor (p = 0,050 e 0,056, respectivamente, o teste exato de Fisher, Tabela 4). No entanto, não foi observada associação aparente quando os tempos mínimos e PFS foram comparados entre os grupos com diferentes genótipos nas cinco loci (Tabela S3 no arquivo S1).

Discussão

Esta clínica estudo é único em que, pela primeira vez aplicada a estratégia de prospectivamente avaliando

TSER

genótipos para melhorar os resultados clínicos em câncer gástrico e Gej. Nossa hipótese inicial era que a seleção de pacientes com bom risco

TSER

genótipos iria melhorar a taxa de resposta para FOLFOX a 60%, um aumento de 17% sobre a taxa de resposta de controle histórico de 43% observada em pacientes não-genótipo seleccionado . A taxa de resposta observada neste estudo foi de 39,1% (9 PR de 23 pacientes avaliáveis ​​para resposta do tumor, IC 95% 22,2-59,2), não se atingir o desfecho primário do estudo. O sistema operacional e PFS tempos médios de 11,3 e 6,2 meses em pacientes com bom risco

TSER

genótipos também foram comparáveis ​​aos relatados em não-genótipo populações selecionadas (Figura 2). Embora a taxa de resposta observada não suportam a utilidade do

TSER

genotipagem como um guia de seleção de tratamento, também deve ser notado que os pacientes inscritos apresentou uma taxa de controlo da doença muito promissor de 95,7% (9 PR e 13 SD de 23 pacientes), superiores aos relatados na literatura [32] – [36]. A taxa de controle elevada da doença no estudo atual pode fornecer a primeira evidência prospectivamente obtidas para a utilidade do

TSER

genotipagem na melhoria dos resultados clínicos em pacientes com câncer gástrico e Gej.

A aparente falta de tratamento de uma melhora do resultado em pacientes com bom risco

TSER

genótipos pode estar relacionada com o pequeno número de pacientes incluídos no estudo, portanto, necessitando de maior validação desta abordagem em um ensaio clínico maior. É, contudo, salientar que observamos uma taxa de resposta muito encorajadora de 83,3% em pacientes com o genótipo

TSER

* 2 /* 2 genótipo (5 de 6 pacientes experimentaram PR). Esta observação foi a partir de um número muito pequeno de pacientes, mas sugere que a melhoria nos resultados clínicos em pacientes com câncer gástrico e Gej pode exigir seleção de pacientes com dois

TSER * 2

alelos. Em alternativa, as conclusões actuais pode ser relacionada com a presença de múltiplos factores genéticos moleculares /contribuem para a resposta à quimioterapia. Estratégias que envolvem mais de um marcadores de acolhimento e tumorais provavelmente será mais bem-sucedido em guiar a tomada de decisão terapêutica. Atualmente não podemos descartar a possibilidade de que

TSER

genótipos podem ter valor prognóstico, independente da terapia, em pacientes com câncer gástrico e Gej como anteriormente relatados em pacientes com câncer colorretal [37], [38]. Consideração dos aspectos acima mencionados será importante na concepção de futuros ensaios clínicos, capaz de avaliar a seleção do tratamento multifatorial se aproxima em um número maior de pacientes.

Os resultados de outro estudo prospectivo com seleção de pacientes com base de

TSER

genótipos foram recentemente relatados em pacientes com câncer retal receber quimioradioterapia neoadjuvante (n = 135) [21]. Neste estudo, os pacientes com bom risco

TSER

genótipos (pelo menos um

TSER

alelo 2) foram tratados com quimioradioterapia baseada em 5-FU padrão. Pacientes com bons genótipos de risco tiveram maiores taxas de downstaging e patológica resposta completa do que relatados em populações não selecionadas. Os doentes com risco alto genótipos TSER (albergando nenhuma

TSER

alelo 2) foram tratados com o irinotecano, em adição a radioquimioterapia à base de 5-FU. Os pacientes nos grupos de risco pobres que recebem terapias adicionais também mostraram taxas mais altas de downstaging e resposta patológica completa do que aqueles para população não selecionada. Este estudo [21] no entanto não abordou se os pacientes no grupo de risco pobres teria tido resultados clínicos mais pobres se não tivessem recebido tratamento irinotecan adicional. No entanto, estes resultados certamente apoiar a utilidade desta estratégia única baseada em genótipos em melhorar os resultados clínicos de pacientes com câncer retal.

Nenhuma melhoria na taxa de resposta global a partir deste estudo echo os resultados inconsistentes observados em estudos anteriores utilizando

TSER

genotipagem no tratamento de pacientes com câncer gástrico e do esôfago [6],. Menos de taxas de resposta esperados em nosso estudo atual, bem como outros estudos retrospectivos reportados anteriormente pode ser explicado pelo efeito potencial de oxaliplatina na expressão TS tumoral. A sinergia clínica da combinação de 5-FU com oxaliplatina está bem documentado e é a chave para o sucesso e o uso frequente deste regime de combinação [42] – [44]. Uma explicação proposta para esta sinergia é induzida por oxaliplatina TS downregulation por mecanismos ainda não explicados [45], [46]. Se oxaliplatina foram a causa de regulação baixa TS tumoral ou quaisquer alterações moleculares potenciais que influenciam a resposta do tumor, quaisquer benefícios de pré-tratamento

TSER

genotipagem pode ter sido obscurecida em nosso estudo atual. Curiosamente, alguns

in vitro

estudos também indicam que irinotecano também pode diminuir actividades TS e os níveis de proteína, onde irinotecan poderia superar a resistência 5-FU nos tumores [47], [48]. Estas observações podem ajudar a explicar os resultados de respostas favoráveis ​​nos pacientes “risco alto” que receberam irinotecano no Tan

et al

. estudo [21]. No entanto, o nosso desenho do estudo atual de um único braço (pacientes com o favorável

TSER

genótipos apenas) não nos permitem recolher o resultado do tratamento para pacientes com o

TSER

genótipos desfavoráveis. Nosso projeto inicial de estudo era de fato dois braços (favorável vs.

TSER

genótipos desfavoráveis). Mas, os revisores na seção estudo NIH recomendou que rever nosso estudo a ser armada único para pacientes com favorável

TSER

genótipos dado o número de pacientes e outros recursos disponíveis. Em ensaios clínicos futuros, seria certamente interessante comparar prospectivamente os resultados do tratamento de pacientes com

TSER

genótipos favoráveis ​​e desfavoráveis. Analisa

Retrospective para dois adicional

Tyms

genótipos apresentaram não houve associação significativa com a resposta do tumor (Tabela 4). Para

Tyms

genes adicionais não analisados,

(c.1196G A, rs25487) XRCC1

e

MDR1

(c.3435C T, rs1045642) mostrou um potencial associação a resposta do tumor (Tabela 4). Realizamos estas análises com base nas conclusões anteriores sobre o potencial associação entre estes genótipos e os resultados clínicos em pacientes com câncer colorretal tratados com FOLFOX [24], [29], [40]. No entanto, não foi observada qualquer associação forte entre os genótipos testados e resposta do tumor, exceto uma tendência reflexiva de potenciais associações para

XRCC1

e

MDR1

. resultados negativos semelhantes foram relatados a partir de análises retrospectivas de

Tyms

e não

Tyms

genótipos em relação às respostas tumorais histopatológicos em pacientes com câncer gástrico e do esôfago [39], [41], [49]. Curiosamente, os polimorfismos em

XRCC1

e

MDR1

têm sido associados com os resultados clínicos no cancro gástrico e colorectal [24], [50]. Outras investigações em ensaios clínicos maiores são necessárias para determinar se os nossos resultados atuais são indicativos da variação impacto dos genótipos testados em diferentes tipos de tumores.

Em resumo, a nossa estratégia para melhorar as taxas de resposta em pacientes com cânceres gástrico e Gej pelo pré-tratamento

TSER

genotipagem foi bem sucedida, mas, mesmo no contexto de algumas limitações do nosso estudo, a taxa de controle elevada da doença foi encorajador. A aplicabilidade futura de uma estratégia única polimorfismo para orientar a seleção de terapia, enquanto viável e atraente, não parece produzir resultados de impacto suficiente para ser aplicáveis ​​em geral. A nossa abordagem pode ajudar em pacientes que necessitam de quimioterapia selecionando intensificação para alcançar resultados favoráveis, acrescentando oxaliplatina ou irinotecano e evitar a toxicidade da quimioterapia em aqueles que podem ter um desfecho favorável apenas com 5-FU. A confluência contemporânea de nossa capacidade de cancros alvo molecularmente eo avanço da nossa capacidade de caracterizar os pacientes e seus cancros utilizando genética molecular permitirá múltiplas variáveis ​​a serem consideradas e aplicadas no sentido de melhorias no tratamento do câncer.

Tyms

status de polimorfismo não parece ser um singularmente importante fator de seleção do tratamento, mas pode ser um dos principais contribuintes para resultados favoráveis ​​em uma abordagem terapêutica baseada genomically multivariada.

Informações de Apoio

arquivo S1. .

Armários

doi: 10.1371 /journal.pone.0107424.s001

(DOCX)

Checklist S1.

TREND Checklist

doi:. 10.1371 /journal.pone.0107424.s002

(PDF)

Protocolo S1.

Julgamento Protocolo

doi:. 10.1371 /journal.pone.0107424.s003

(PDF)

Reconhecimentos

A Universidade Vanderbilt CHGR /CRC Recursos de DNA do núcleo fornecida técnica assistência para este trabalho.