Abstract

A aplicação generalizada de α integrina

vp

3 imaging tem vindo a emergir em ambos os estudos pré-clínicos e clínicos. Mas alguns estudos relataram o seu valor, em comparação com

18F-FDG PET, especialmente para câncer diferenciado da tireóide (DTC). Neste estudo, comparou-se a captação do marcador

18F-FIA-NOTE-PRGD2 e

18F-FDG no nódulo linfático metástase do DTC para avaliar

18F-FIA-NOTE-PRGD2 em comparação com

18F-FDG.

Métodos

20 pacientes com CDT com presuntivo metástases em linfonodos foram examinados com

18F-FIA-NOTE-PRGD2 e

18F-FDG PET /CT. 16 pacientes submetidos a punção aspirativa por agulha fina (PAAF) foram avaliados por citologia. Para lesões sem PAAF, os resultados de procedimentos de estadiamento clínico serviu como padrão de referência (incluindo o ultra-som pescoço e tireoglobulina sérica).

Resultados

Um total de 39 metástases linfáticas presuntivo foram visualizados em imagens de PET /CT. 35 lesões foram confirmados como malignos por PAAF e outros achados clínicos. A média

18F-FIA-NOTE-PRGD2 no (RAIR) lesões radioativos de iodo-refratária e lesões benignas foram de 2,5 ± 0,9 e 2,8 ± 0,9, respectivamente. O SUV médio para

18F-FDG em todas as lesões malignas foi de 4,5 ± 1,6, enquanto nas lesões benignas foi de 3,3 ± 1,2. Para todas as lesões malignas, o SUV médio para

18F-FDG foi significativamente maior do que para

18F-FIA-NOTE-PRGD2 (P 0,05). Nenhuma correlação significativa foi encontrada entre os SUVs de

18F-FIA-NOTE-PRGD2 e

18F-FDG por 35 lesões (r = 0,114,

P

= 0,515). Além disso, 15 lesões cujo diâmetro maior que 1,5 cm apresentaram maior absorção

18F-FIA-NOTE-PRGD2 em comparação com as lesões menores que 1,5 cm.

Conclusão

Embora a maioria metástases linfáticas de DTC mostrou captação anormal de

18F-FIA-NOTE-PRGD2, o seu valor diagnóstico foi inferior ao

18F-FDG. Nenhuma correlação foi encontrada entre a absorção de

18F-FIA-NOTE-PRGD2 e

18F-FDG, o que pode sugerir os dois marcadores fornecem informações complementares em lesões DTC

Citation:. Cheng W, Wu Z, Liang S, Fu H, Wu S, Y Tang, et ai. (2014) Comparação de

18F-FIA-NOTE-PRGD2 e

18F-FDG em Linfonodo Metástase de Diferenciada cancro de tiróide. PLoS ONE 9 (6): e100521. doi: 10.1371 /journal.pone.0100521

editor: Juri G. Gelovani, Wayne State University, Estados Unidos da América

Recebido: 19 Outubro, 2013; Aceito: 28 de maio de 2014; Publicação: 23 de junho de 2014

Direitos de autor: © 2014 Cheng et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado pelo Fundo Nacional de Ciência Natural (n. 81.271.612). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

integrinas α

vp

3 receptor tem sido amplamente estudada e foi encontrada a desempenhar um papel essencial na angiogénese e metástase do tumor. É expressa, preferencialmente, em várias células tumorais e células endoteliais, mas foi baixa em endoteliais maduras e células epiteliais [1] – [5]. Hoje em dia, α integrina

Vp

3 tem sido considerada um alvo valioso para o diagnóstico e terapia de tumores malignos [6] – [7]. ligandos marcados que ostentam o péptido de Arg-Gli-Asp (RGD) tem uma alta afinidade e especificidade para α integrina

Vp

3, e têm sido aplicados por integrina α

Vp

3 imagiologia em ambos estudos pré-clínicos e clínicos [8] – [9]. Recentemente, pela primeira vez, Zhao et al. imaging RGD aplicada no carcinoma diferenciado da tireóide (DTC) pacientes e concluíram que a imagem RGD foi uma modalidade promissora para o diagnóstico e orientar a continuação do tratamento dos resíduos radioactivos iodo-refratário (RAIR) DTC [10].

Como todos sabemos , para pacientes com lesões DTC RAIR,

18F-FDG PET /CT foi geralmente recomendado para localizar lesões por American Thyroid Association [11]. Embora Zhao et al. informou que todas as lesões RAIR apresentou maior captação do traçador RGD radiomarcado, não avaliou como traçador RGD comportado na comparação com o agente de diagnóstico do tumor comum

18F-FDG. Isto é de grande importância, uma vez imaging RGD podem não só localizar lesões RAIR mas também pode programar a terapia ainda alvo de RAIR DTC enquanto

18F-FDG PET /CT é uma modalidade somente de diagnóstico. Por isso, queremos saber se existe a possibilidade de que a imagem RGD pode substituir

18F-FDG PET /CT para ser aplicado em lesões RAIR DTC. Até agora, nenhum estudo relatou tal comparação em lesões DTC.

Além disso, uma vez que ambos α integrina

vp

3 expressão e aumento do metabolismo da glicose Acredita-se que se correlacionam com a agressividade do tumor eo prognóstico [12] – [13], não podemos excluir que há uma correlação entre a captação do traçador RGD e

captação de 18F-FDG, o que significa

18F-FDG pode fornecer informações semelhante ao de

18F-FIA-NOTA -PRGD2 embora os dois marcadores têm completamente diferente mecanismo farmacológico. Em caso de uma estreita correlação entre as absorções dos dois marcadores, não haveria necessidade de os novos agentes de imagem RGD, como

18F-FDG já aplicado com sucesso na rotina clínica.

Neste estudo , avaliamos os α integrina

vp

3 expressão de metástases linfáticas em DTC usando um romance marcador peptídeo RGD

18F-FIA-NOTE-PRGD2 [14] – [15], e comparou a captação de

18F-FIA-NOTE-PRGD2 e

18F-FDG em metástases linfonodais de DTC para avaliar imaging RGD em pacientes DTC e se houve uma correlação entre a captação dos dois traçadores ‘.

pacientes e Métodos

20 pacientes com CDT (11 mulheres e 9 homens) foram recrutados a partir do Departamento de Shanghai Xin Hua Hospital de Medicina Nuclear. A idade média foi de 38,6 ± 16,2 y (rang: 21-65 y) eo peso médio foi de 71,5 kg (rang: 43-132 kg). Todos os pacientes foram submetidos a uma terapia, total ou quase total anterior tireoidectomia e radioiodo ablação. A inclusão dos pacientes baseou-se nos seguintes critérios: idade acima de 18 y; um teste de gravidez negativo; função renal e hepática clinicamente aceitáveis; pacientes eram suspeitos com metástases em linfonodos que com base na ultra-sonografia pescoço (EUA) e tireoglobulina (TG), com informações adicionais a partir de tomografia computadorizada (TC) e de diagnóstico

varredura do corpo 131I-todo (

131I-WBS). Antes do

131I-WBS e de imagem PET /TC, TSH paciente soro ‘eram controladas a 30 mU /L. 16 pacientes seriam submetidos a US-guiada por biópsia com agulha fina (PAAF) dentro de 3 semanas após a imagem PET /TC. Para lesões sem PAAF como os locais inapropriados e 4 pacientes que não deseja executar com PAAF, outros achados clínicos (incluindo US cervical, TG sérico e TG-anticorpo) e acompanhamento clínico serviu como padrão de referência.

18F-FIA-NOTE-PRGD2 PET /CT

PET imaging /CT foi realizada em um scanner de PET Biograph 64 /CT (Siemens Biograph MCT) em todas as instâncias. Uma hora após a injeção intravenosa de

18F-FIA-NOTE-PRGD2 (201,4 ± 45,1 MBq; gama, 138,4-347,8 MBq) para os pacientes, os todo o organismo PET /CT scans sucessivas foram obtidos [14]. A menor miliamperes possível configurar o scanner foi utilizada para adquirir as tomografias para correção de atenuação. Os parâmetros de aquisição de tomografia computadorizada helicoidal foram 120 kV, rotação de 0,5 s; 3 espessura de corte mm e 0,8 mm de intervalo. Os exames PET foram adquiridos no modo de 3-dimensional e variou desde o topo da cabeça até meio da coxa. O tempo de varredura foi de 1,5 min por posição cama, e cada verificação coberta 7 posições cama, com sobreposição de corte único, entre as posições de cama.

18F-FDG PET /CT

Padrão preparação do paciente antes

18F-FDG PET /CT incluiu pelo menos seis horas de jejum e um nível de glicose no soro inferior a 6,7 ​​mmol /L antes da injeção do radiofármaco. Cada paciente recebeu 259-407 MBq (7-11 mCi)

18F-FDG por via intravenosa. Após a injeção do radiofármaco, os pacientes descansou em uma cadeira confortável durante o

período de captação de 18F-FDG. PET /CT foi iniciado 60 minutos após a injeção de

18F-FDG.

Análise de Imagem

As imagens obtidas foram analisadas com o software de análise (Medex). A captação do traçador foi expressa em valores normalizados de captação (SUVs), que foi calculado de acordo com a seguinte fórmula: (concentração de actividade medidos [/mL Bq] × peso corporal [g]) /actividade injectada [Bq]. Um volume elipsoidal de interesse (VOI) foi desenhada em torno da maior captação de incluir a lesão inteira. A borda exterior de cada ISV semiautomaticamente foi definida por uma iso-contorno que representa 60% da actividade máxima dentro da ISV. O SUV significativo neste ISV foi usado para posterior análise. Para lesões que não eram identificáveis ​​na imagem de um marcador (

18F-FIA-NOTE-PRGD2 ou

18F-FDG), o ISV foi colocado no local da lesão de acordo com a CT e a imagem do outro marcador. O eixo maior de nódulos linfáticos em CT foi utilizado para a análise. Para evitar um viés por pacientes com um número excepcionalmente elevado de lesões (n 4)., As lesões com a captação do traçador mais alto foram escolhidos (4 lesões por pessoa)

Estatísticas Análise

Todos dados quantitativos foram expressos como média ± SD. Wilcoxon teste foi realizado para comparar os SUVs entre lesões benignas e malignas. A correlação entre os parâmetros quantitativos foi avaliada por análise de regressão linear e pela cálculo do coeficiente de correlação de Pearson R. A significância estatística foi testada usando SPSS (versão 19.0, IBM) ao nível de 5%.

Declaração de Ética

o estudo foi aprovado pelo comitê de ética da Shanghai Jiao Tong University e Shanghai Xin Hua Hospital e pelos conselhos de revisão institucionais de Shanghai Xinhua Hospital. Autorização por escrito e Esclarecido foi obtido de todos os pacientes.

Resultados

20 pacientes DTC com um total de 39 metástases linfáticas presumíveis foram visualizados em imagens de PET /CT, incluindo 33 lesões RAIR e 6 iodo lesões ávido. PAAF foram realizadas em 20 lesões RAIR e 5 lesões iodo-ávido. Os resultados mostraram 21 lesões eram malignas e 4 lesões eram benignos. Durante quatro pacientes que não realizaram PAAF, um total de nove lesões RAIR foram encontrados. Todos os nove lesões mais os outros cinco lesões (sem realização de PAAF desde o local inadequado) foram confirmados como metástase pelos outros achados clínicos, incluindo pescoço anormal imagens dos EUA, elevação dos níveis séricos TG (média: 94,3 ng /L, tocou: 1-638,4 ng /L) e TG-anticorpo de soro (para o único paciente com TG normal, o TG-anticorpo no soro era de 68,75 U /mL). Em resumo, 35 lesões foram malignas e 4 lesões eram benignos. Mais detalhes dos pacientes foram apresentados na Tabela 1.

Os SUVs médios para

18F-FIA-NOTE-PRGD2 em todas as lesões RAIR (n = 29) e todas as lesões benignas (n = 4) foram de 2,5 ± 0,9 e 2,8 ± 0,9, respectivamente. O SUV médio para

18F-FDG em todas as lesões RAIR foi de 4,5 ± 1,6, enquanto nas lesões benignas foi de 3,3 ± 1,2. Nem

18F-FIA-NOTE-PRGD2 nem

18F-FDG mostrou captação do traçador significativamente diferente em lesões malignas e benignas (P = 0,576 e 0,133, respectivamente). Estudos adicionais foram necessárias uma vez que o pequeno número de lesões benignas neste estudo. Para todas as lesões malignas, o SUV médio para

18F-FDG foi significativamente maior do que para

18F-FIA-NOTE-PRGD2 (P 0,05) (Figura 1). Os SUVs de

18F-FIA-NOTE-PRGD2 em 5 lesões foi ainda menor do que 1,5, enquanto

captação de 18F-FDG foi significativo (mediana: 3,7; rang: 3,2-8,2). Houve apenas uma lesão em que o SUV médio de

18F-FDG foi inferior a 2,5, enquanto que apresentaram maior absorção

18F-FIA-NOTE-PRGD2 (média SUV = 2,8). Nenhuma correlação significativa foi encontrada entre os SUVs de

18F-FIA-NOTE-PRGD2 e

18F-FDG por 35 lesões malignas (r = 0,114,

P

= 0,515; Fig.2).

O gânglio linfático aumentado identificada na TC (A1 e B1) teve significativamente maior absorção de

18F-FDG PET (B2-B3) do que para

18F-FIA-NOTE-PRGD2 (A2 -A3).

Havia 25 linfonodos cujo diâmetro era maior do que 1 cm. Não houve diferenças estatisticamente de SUVs médios de

18F-FIA-NOTE-PRGD2 e

18F-FDG tinha sido encontrado entre as lesões maiores que 1 cm e as lesões menores que 1 cm (P = 0,06 e 0,41, respectivamente) . No entanto, 15 as lesões do que o diâmetro maior do que 1,5 cm tinha ligeiramente maior captação de

18F-FIA-NOTE-PRGD2 em comparação com as lesões mais pequeno do que 1,5 cm (3,1 ± 0.7vs 2,4 ± 0,8; p 0,05), enquanto ainda não havia diferença significativa de

captação de 18F-FDG entre os diferentes tamanhos de lesões de linfonodos.

Três pacientes (N.º paciente 10-12) em nosso estudo com seis lesões em radioiodine concentrado total. Os SUVs de

18F-FIA-NOTE-PRGD2 nestes seis lesões estavam entre 2,7-4,0 (média: 3,2). Foram comparadas as médias de SUVs RAIR (n = 29) e lesões iodo-ávido (n = 6). O resultado mostrou que não houve diferença significativa de

captação de 18F-FIA-NOTE-PRGD2 foi encontrado, bem como

18F-FDG (P 0,05)

Discussão

não-invasiva. PET imagem de α integrina

vp

3 tornou-se uma ferramenta importante para o diagnóstico do tumor e monitorização do tratamento em ambos os estudos pré-clínicos e clínicos [6] – [7], [14]. Atualmente, vários peptídeos RGD radiomarcados foram avaliadas em ensaios clínicos, e uma utilização mais generalizada das imagens PET de expressão integrina é esperado no futuro próximo.

Em termos de diagnóstico, um estudo multicêntrico de

99m -3PRGD2 para imagiologia de receptor de integrina de cancro do pulmão indicou que

imagiologia 99mTc-3PRGD2 em 1 h foi suficientemente sensível para a detecção de cancro de pulmão, com uma sensibilidade de 88% para análise semiquantitativa [9]. Além disso, o estudo realizado por Zhao et al. revelou que a imagem de RGD é valioso no diagnóstico de RAIR DTC [10]. Como a aplicação generalizada de PET /CT na China e sua resolução relativamente alta, pela primeira vez, foi aplicado um agente de imagem nova PET

18F-FIA-NOTE-PRGD2 em pacientes DTC, que mostrou maior retenção do tumor e simples processo de etiquetagem , e tem sido usado com sucesso em pacientes com câncer de pulmão e modelo de infarto do miocárdio /reperfusão animais [14] – [15]. Como sabemos, a ausência de capacidade de iodo-concentração de lesões RAIR DTC representava uma dificuldade relativamente na localização da lesão e terapia [16]. Portanto, a maioria dos pacientes envolvidos no estudo foram lesões RAIR DTC. Neste estudo, comparamos

18F-FIA-NOTE-PRGD2 PET /CT com

18F-FDG PET /CT, para ver se o primeiro pode substituir o mais tarde em termos de seu valor diagnóstico em lesões RAIR DTC, com a sua superioridade suplementar de avaliação da angiogênese tumoral.

O SUV médio para

18F-FIA-NOTE-PRGD2 de todas as lesões malignas neste estudo foi de 2,6 ± 0,9, enquanto que para a

18F-FDG foi de 4,5 ± 1,5 (P 0,05). Embora os dois marcadores têm totalmente diferentes mecanismos farmacodinâmicos, é um facto que um SUV maior geralmente aumenta a chance de obter um diagnóstico confiável. Na maioria dos casos, o SUV de 2,5 foi considerado como o valor de corte em nossa rotina clínica, com uma combinação de outras considerações no diagnóstico prático. Em nosso estudo, SUVs para traçador RGD em muitas lesões malignas são apenas em torno deste valor de corte e alguns até mesmo inferior a 1,5, o que pode resultar em baixa sensibilidade. Alguns estudos atribuído o SUV inferior para traçador RGD à razão que

18F-FDG acumulado nos números maiores de células tumorais ao passo que

péptido RGD 18F-marcado ligado principalmente ao menor número de células endoteliais [17]. No entanto, α integrina embora nenhum estudo reportou

Vp

3 Expressão em lesões DTC, houve estudos têm observado que o péptido RGD não apenas se ligam às células endoteliais tumorais, mas também as células tumorais e não houve diferença significativa na ligação foi encontrada entre os dois tipos de células [18].

por outro lado, cinco lesões benignas dos nodos linfáticos que foram confirmadas como hiperplasia inflamatória por CAAF também mostrou um valor de SUV alta (2,8 ± 0,9). Isto não é surpreendente, uma vez que a integrina α

vp

3 desempenha um papel essencial não só na progressão do tumor, mas também nas respostas inflamatórias de macrófagos [19]. Isto significa

18F-FIA-NOTE-PRGD2 PET /CT pode ter uma baixa especificidade, que são necessários mais estudos com amostras maiores para confirmar. linfonodos cervicais com inflamação também pode mostrar alta

captação de 18F-FDG em PET, mas em geral

18F-FDG PET /CT foi relatado para ser 71% de sensibilidade, 96% específico e 81,3% de precisão para a identificação de RAIR lesões DTC [20].

no entanto, uma vez que a intenção primária de α integrina

vp

3 de imagem não foi concebido para diagnosticar tumores, mas sim para avaliar a angiogênese do tumor, ele tem um valor promissora na identificação potencial alvo terapêutico e monitorizar terapia anti-angiogénese [7]. Para pacientes com lesões DTC RAIR, como sabemos, a ressecção cirúrgica e radioterapia por feixe externo representam as únicas opções terapêuticas. A quimioterapia geralmente não estava em vigor desde a falta de inscrição de pacientes com alvos terapêuticos [21]. lesões RAIR DTC são normalmente considerada a ser mais agressivos e metastático [22], as células que revelem são mais propensos a ter α alta integrina

Vp

3 de expressão, que pode ser alvo de integrina α

Vp

3 inibidores. A partir dos resultados do nosso estudo, algumas lesões RAIR mostrou uma alta integrina α

vp

3 de expressão, enquanto outros não. Neste sentido,

18F-FIA-NOTE-PRGD2 PET pode fornecer avaliação da angiogênese tumoral para o planejamento e acompanhamento de alvo terapias anti-angiogênese para pacientes RAIR DTC. Além disso, no cancro da próstata, tumor no cérebro e tumores apresentou baixo

18F-FDG [23] – [25].,

18F-FIA-NOTE-PRGD2 PET ainda pode ter vantagens em termos de diagnóstico

Como mencionado acima, α integrina

vp

3 expressão e metabolismo da glicose foram ambos acreditavam que se correlacionam com a agressividade do tumor e progressão. Portanto, foi assumido algum link existir entre

18F-FIA-NOTE-PRGD2 e

18F-FDG apesar de seus completamente diferentes mecanismos farmacodinâmicos. Na verdade, muitos relatórios descreveram uma correlação entre

captação de 18F-FDG e angiogénese in vitro e in vivo [12] – [13]. Cheng et ai. demonstraram que

18F-FDG pode ser utilizado para monitorizar o tratamento do cilengitide inibidor de integrina que tem como alvo α

Vp

3 e α

Vp

5 receptores em metástases ósseas [26]. Em nosso estudo, no entanto, nenhuma correlação foi encontrada entre os SUVs médios de

18F-FIA-NOTE-PRGD2 e a de

18F-FDG, o que significava dois marcadores fornecem informações complementares em lesões DTC. Nosso resultado ficou em linha com alguns outros estudos, que acreditavam que

captação de 18F-FDG foi independente da angiogênese [27]. Desde há correlação entre

captação de 18F-FDG e angiogênese foi encontrado em lesões DTC,

18F-FDG PET /CT não pode substituir a imagem RGD em termos de avaliação da angiogênese do tumor e de planejamento α

vp

3 terapia.

Além disso, nós investigamos os SUVs médios de linfonodos com tamanhos diferentes. Como se sabe, quando os tumores crescem para além de 2-3 mm, o aumento da pressão intersticial dentro do tumor inibe a difusão dos metabolitos e nutrientes necessários para o crescimento do tumor e um estado de hipoxia celular começa, o que pode conduzir a angiogénese de tumores [28] – [29 ]. Além disso, o estudo de Zhao tem demonstrado uma correlação entre o crescimento do tumor rápida e α integrina

vp

3 expressão nas lesões RAIR [10]. Com base nestas descobertas, uma correlação positiva entre α integrina

vp

3 expressão e tamanho da lesão teria sido concebível. Em nosso estudo, em lesões maiores que 1,5 cm, o SUV médio de

18F-FIA-NOTE-PRGD2 foi maior do que lesões menores que 1,5 cm. Este resultado, em parte, mostrou uma correlação positiva entre α integrina

vp

3 expressão e tamanho da lesão. No entanto, devemos considerar o impacto do efeito de volume parcial que reduz o valor SUV do pequeno tamanho da lesão e ocorre tipicamente quando o tamanho da lesão é menos de 1 cm [30].

Além de lesões RAIR DTC , nós também incluem três pacientes com seis lesões DTC iodo-ávido. Os SUVs de lesões

18F-FIA-NOTE-PRGD2 iodo-ávido estavam entre 2,7-4,0 (média: 3,2) e não houve diferença significativa de captação do traçador entre RAIR e lesões de iodo-ávido. Este resultado pode indicar que estas lesões têm um potencial de invasão e metástase e requerem tratamentos mais agressivos. No entanto, uma vez que em nossos pacientes do estudo com lesões de iodo-ávido foram organizados para ter radioiodoterapia ablação, tais α alta integrina

vp

3 expressão pode atribuir a lesão induzida por ablação e reparação e do pequeno número de iodo-ávido As lesões também foi susceptível de conduzir a resultados inconclusivos.

Conclusão

Embora a maioria das metástases linfáticas de DTC mostrou captação anormal de

18F-FIA-NOTE-PRGD2, o seu valor diagnóstico foi inferior ao agente de imagem tradicional

18F-FDG enquanto ele tinha uma vantagem na avaliação do planeamento e monitorização da terapêutica anti-angiogênese alvo. Nenhuma correlação foi encontrada entre a absorção de

18F-FIA-NOTE-PRGD2 e

18F-FDG, sugerindo que os dois marcadores fornecidas informações complementares em lesões DTC.