Abstract

Fundo

terapia de privação de andrógeno (ADT) é um tratamento comum para não-metastático, câncer de próstata de baixo risco, mas um efeito colateral potencial do ADT é prejudicada funcionamento do cérebro. Trabalhos anteriores com ressonância magnética funcional (MRI) demonstrou ativações corticais pré-frontais alterados no controle cognitivo, com as alterações indetectáveis ​​no desempenho comportamental. Dada a utilidade de imagem cerebral para identificar os potenciais efeitos deletérios da ADT em funções cerebrais, o presente estudo examinou os efeitos da ADT em estruturas cerebrais usando alta resolução ressonância magnética e morfometria baseada em voxel (VBM).

Métodos

alta resolução T1 imagem ponderada de todo o cérebro foram adquiridos no início do estudo e seis meses após ADT para 12 pacientes com câncer de próstata e 12 participantes de controle não expostos demograficamente pareados fotografada nos mesmos pontos de tempo. imagens do cérebro foram segmentados em matéria cinzenta, substância branca e ventrículos cerebrais usando a caixa de ferramentas VBM como implementado no Statistical Parametric Mapping 8.

Resultados

Em comparação com varredura de linha de base, os pacientes de câncer de próstata submetidos a ADT mostraram diminuição volume de massa cinzenta no córtex frontopolar, córtex pré-frontal dorsolateral e córtex motor primário, enquanto que os do grupo de controle não exposto não mostram tais mudanças. Além disso, a diminuição do volume de matéria cinzenta do córtex motor primário mostrou uma correlação significativa com mais tempo de reação para atingir a detecção em uma tarefa de memória de trabalho.

Conclusões

ADT pode afetar matéria cinzenta cerebral volumes em pacientes com câncer de próstata. Se replicado, estes resultados podem facilitar futuros estudos sobre a função cognitiva e qualidade de vida em homens recebendo ADT, e também pode ajudar os médicos a avaliar os benefícios e riscos da terapia hormonal para o tratamento de câncer de próstata

Citation:. Chao HH, Hu S, Ide JS, Uchio E, S Zhang, Rose, M. et ai. (2013) Efeitos da privação do andrógeno sobre Cerebral morfometria na próstata pacientes com câncer – um estudo exploratório. PLoS ONE 8 (8): e72032. doi: 10.1371 /journal.pone.0072032

editor: Elizabeth Wilson, da Universidade de Carolina do Norte em Chapel Hill, Estados Unidos da América

Recebido: 25 Março, 2013; Aceito: 02 de julho de 2013; Publicação: 19 de agosto de 2013

Direitos de autor: © 2013 Chao et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este estudo foi apoiado pelo NIH concessão R03CA138121 a HHC, um prêmio de piloto Desafio Sobrevivência Yale Cancer Center /Connecticut, e VA Urologia Research secional financiamento. As agências de financiamento não teve mais papel no desenho do estudo; na recolha, análise e interpretação dos dados; na elaboração do relatório; ou na decisão de enviar o artigo para publicação

Conflito de interesses:. Dr. Edward Uchio que participaram neste estudo como um empregado do Departamento de Assuntos de Veteranos governo /EUA está atualmente empregado por uma empresa privada, Torre Research, Los Angeles, CA. Os autores confirmam que não há interesses concorrentes, como resultado do emprego actual e que isso não altera a adesão dos autores para todas as políticas de PLoS One sobre os dados e materiais de compartilhamento.

Introdução

o câncer de próstata é o câncer de pele não-mais comum em homens americanos. Quase metade de todos os pacientes com câncer de próstata receberá terapia de privação de andrógeno (ADT) ao longo de sua doença [1], [2]. Embora ADT documentou eficácia no tratamento do cancro da próstata metastático, ADT também é dada a pacientes com cancro da próstata não metastático, como neo-adjuvante e tratamento adjuvante e em pacientes que têm um nível de aumento do PSA após a terapia definitiva. Evidências sugerem que a ADT pode melhorar a sobrevida de pacientes com cancro da próstata não metastático, com pobres características prognósticos, mas não existe consenso quanto às suas indicações para ou a duração da ADT em pacientes com doença de baixo risco [3]. Apesar dessa incerteza, o uso de ADT tornou-se mais prevalente em os EUA nos últimos anos, sendo responsável por mais de um crescimento ajustado aos preços no Medicare gastos relacionados ao câncer de próstata [4].

Efeitos colaterais comuns da ADT incluem fadiga , diminuição da função sexual, ginecomastia, osteoporose e alterações no metabolismo, bem como o impacto negativo destes efeitos adversos na qualidade de vida tem sido estudado extensivamente [5]. Ainda não está claro, entretanto, se ou em que medida influências ADT função cognitiva, um dos principais determinantes da qualidade de vida nestes pacientes maioria idosos. Ambos os estudos observacionais e randomizados apoiar uma associação entre andrógenos e função cognitiva [6] – [10], e estudos sugerem um efeito protetor da testosterona contra o declínio relativo à idade na função cognitiva, incluindo o desenvolvimento de demência em homens. Por outro lado, os efeitos da ADT na função cognitiva em pacientes com câncer de próstata permanecem pouco claros, com relatórios sugerindo nenhum efeito [11], a função prejudicada [12] – [14], e um efeito misturado com pacientes mostrando um melhor desempenho em alguns testes e uma deterioração nos outros [15].

a ressonância magnética (MRI) fornece um método não-invasivo para medir estruturas cerebrais e ativações. Os investigadores usaram a ressonância magnética e outros métodos de imagem para avaliar os efeitos da quimioterapia e terapia hormonal sobre as estruturas e funções cerebrais em pacientes com câncer de mama [16] – [19]. Trabalhos anteriores de ressonância magnética funcional mostrou que em comparação com os participantes que não receberam ADT, pacientes com câncer de próstata submetidos a ADT não diferiram em desempenho cognitivo, mas eles mostraram ativação cortical pré-frontal alterada durante o controle cognitivo [20]. Estes e outros achados sugerem a utilidade de imagens do cérebro para detectar os efeitos da terapia hormonal sobre estruturas e funções cerebrais antes da manifestação dos efeitos cognitivos e comportamentais.

Neste contexto, o presente estudo utiliza MRI estrutural para avaliar as alterações em matéria cinzenta cerebral em pacientes com câncer de próstata que recebem ADT, em comparação com os pacientes que não receberam o tratamento.

Materiais e Métodos

participantes e Clínica Perfis

os pacientes foram recrutados da Oncologia médica e Urologia Clínicas no Connecticut Healthcare System VA. Os candidatos potenciais foram identificados na Junta Tumor Genito-Urinária bi-mensal, ou durante as suas visitas à clínica de rotina, e se ofereceu para participar do estudo. Dezoito homens que tinham não metastático, biópsia comprovada de câncer de próstata e que foram prescritos ADT-quer como tratamento adjuvante ou por causa de recidiva bioquímica após prostatectomia ou radioterapia-foram recrutados para participar do estudo. ADT consistia de castração médica com um agonista do hormônio liberador de LH (goserelina 10,8 mg por via subcutânea a cada 90 dias) após um período de indução para 2 semanas com bicalutamida 50 mg diários. Durante o mesmo intervalo de tempo, 18 indivíduos da mesma idade com cancro da próstata não metastático que foram submetidos a radioterapia ou a prostatectomia e nunca tinham sido tratados com ADT foram inscritos como participantes não-expostos controle. Os critérios de exclusão incluíram: segunda neoplasia atualmente ativa; Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Estado de Desempenho 1; quaisquer condições cardiovasculares significativos (por exemplo, New York Heart Association (NYHA) Classe III ou IV da insuficiência cardíaca congestiva, enfarte do miocárdio recente, angina instável, pacemaker); ou hepática (por exemplo, cirrose hepática Child-Pugh B ou C), renal ou doença neurológica. Os pacientes que tiveram um diagnóstico de eixo I (nicotina excluindo) psiquiátrico ou uso de substâncias distúrbios [21], e os pacientes que receberam quaisquer agentes de investigação, foram excluídos. Uma pontuação inferior a 27 dos 30 no mini-exame do estado mental (MMSE) foi outro critério de exclusão [22]. Todos os participantes foram submetidos a uma entrevista de questionário de saúde para garantir a elegibilidade para fMRI antes do estudo.

O consentimento informado foi obtido de acordo com as diretrizes e procedimentos institucionais aprovados pelo Comitê de Investigação Yale Humano ea investigação humana Subcomissão dos Veteranos Assuntos (VA) Connecticut Health Care System. Da população do estudo original, 12 ADT e 12 participantes controle concluído os scans cerebrais estruturais tanto no início do estudo e 6 meses (após tratamento) (Tabela 1)

Memória de Trabalho:. N-back Task

a memória de trabalho é uma forma de memória de curto prazo que permite aos indivíduos para segurar e manipular a informação em mente, a fim de realizar tarefas complexas, tais como compreensão, raciocínio e aprendizagem. Um paradigma comportamental amplamente utilizado para estudar a memória de trabalho é a tarefa N-back. Na tarefa de N-back, os participantes visualizar uma série de letras e responder a uma carta (um alvo) que corresponde a letra anterior ( “1-back”) ou a letra dois passos de tempo de volta ( “2-back”). Assim, para detectar o alvo, os participantes necessitam de manter a memória das letras que aparecem consecutivamente, durante um período de tempo. Em ensaios “0-back”, os participantes simplesmente responder a uma carta-alvo pré-designado. Zero, de 1 e 2 ensaios de volta são executados em diferentes blocos e tanto a taxa de precisão (percentagem das cartas-alvo identificados corretamente) e o tempo de reação (TR) dos ensaios corretos são usados ​​como índices de performance. A taxa de precisão maior e mais curto RT representa a memória de trabalho melhor.

Os nossos participantes realizaram um N-back tarefa de memória de trabalho fora do scanner no início do estudo e 6 meses após o tratamento. Os participantes responderam a uma série de letras apresentadas a uma taxa de 1 a cada 2 segundos (a duração do estímulo = 500 ms). Quinze letras phonologically distintas serviu como estímulos (A, B, C, D, E, F, G, H, K, M, N, P, S, W, X), com três blocos na tarefa, que diferem na memória de trabalho carga. Cada sujeito realizou 3 sessões da tarefa N-back, com cada sessão que compreende dois cada de 0-, 1, e 2 blocos para trás, a fim de que foi contrabalançada entre as sessões. Cada bloco começou com uma tela de informação mostrando a “carga” para esse bloco (5 s) e continha 24 ensaios, com um terço deles representando alvos. taxa de resposta correta e tempo de reação dos ensaios corretos foram registrados para cada bloco e média para a condição de cada carga para análises.

Avaliação Subjetiva de Qualidade de Vida

Como uma avaliação geral do estado geral, participantes completaram Qualidade de vida-questionários padronizados (QV) para pacientes com câncer de próstata (FACT-P ©) no início do estudo e novamente em 6 meses [23].

Protocolo de imagem

Os participantes foram digitalizados em um scanner Siemens de 3 Tesla (Trio; Siemens AG, Erlangen, Alemanha). Os dados para cada participante consistia de um único de alta resolução gradiente-eco varredura em T1: 176 fatias; 1 mm

3 voxels isotrópicos; campo de visão = 256 × 256 mm; matriz de aquisição de dados = 256 × 256; TR = 2530 ms; TE = 3,66 ms, largura de banda = 181 Hz /pixel; ângulo aleta = 7 °.

A morfometria baseada em voxel (VBM)

O objetivo do VBM é identificar diferenças na composição local do tecido cerebral e sua associação com medidas comportamentais e cognitivas, enquanto descontando as grandes diferenças na anatomia bruta e posição. Isto pode ser conseguido por meio de imagens estruturais dos indivíduos espacialmente normalizando ao mesmo espaço estereotáxico, segmentando as imagens normalizadas em tecidos cerebrais distintas, alisando as imagens cinza-matéria, e realizar um teste estatístico para localizar associações significativas entre as medidas anatômicas e comportamentais [24] .

morfometria baseada em voxel

foi realizada utilizando a caixa de ferramentas VBM8 (https://dbm.neuro.uni-jena.de/vbm/) embalados em Statistical Parametric Mapping 8 (Departamento de Imagem Neuroscience, University College Wellcome Londres, Reino Unido). T

1-imagens foram pela primeira vez co-registrado para o espaço do modelo Montreal Neurological Institute ou MNI (1,5 mm

3 voxels isotrópicos), utilizando uma transformação fase afim múltipla, durante os quais foram estimados os 12 parâmetros de interesse. Co-registro começou com um registro afim grossa usando diferenças quadrados médios, seguido por um registo afim bem usando informação mútua. Nesta etapa, os coeficientes de funções de base que minimizam a diferença residual quadrado (entre indivíduo imagem e o molde) foram estimados. Mapas de probabilidade de tecidos construídos a partir de 471 indivíduos saudáveis ​​foram utilizados na transformação afim. Após transformação afim, t

1-imagens foram corrigidos para campo de polarização intensidade (tamanho do kernel FWHM = 60 mm) e uma denoising filtro de meios locais [25] com o parâmetro padrão 1 foi aplicado, para ter em conta variações de intensidade (heterogeneidade) e ruído causado por diferentes posições de estruturas cranianas dentro da bobina de ressonância magnética. As imagens foram então segmentada em fluido cerebrospinal, cinza e branco-matéria, usando um máximo de adaptação de um método a posteriori [26] com o k-médias initializations, como implementado no VBM8, gerando classe de tecidos (incluindo massa cinzenta ou GM) mapas.

na segmentação, a estimativa de volume parcial foi realizada com o parâmetro padrão 5, com um modelo misto simplificada de, no máximo, dois tipos de tecidos [27]. Segmentado e os mapas de classe do tecido inicialmente registados foram normalizados utilizando Dartel [28], um algoritmo de registro de imagem difeomorfa rápida de SPM. Como um método de normalização espacial não-linear de alta-dimensional, Dartel gera transformações espaciais inversas matematicamente consistentes. Usamos o modelo Dartel padrão no espaço MNI, construído a partir de 550 indivíduos saudáveis ​​do IXI-database (https://www.brain-development.org/), para impulsionar a normalização Dartel. mapas normalizados GM foram modulados para se obter o volume absoluto de tecido GM corrigido para tamanhos individuais do cérebro. Finalmente, os mapas GM foram suavizadas por convolução com um núcleo Gaussiano isotrópico. Suavização ajuda a compensar a natureza inexacta de normalização espacial e reduz o número de comparações estatísticas (tornando assim a correcção para comparações múltiplas menos severas); No entanto, isso reduz a precisão da localização. A maioria dos estudos VBM usado um tamanho de grão de FWHM = 12 mm. Foi utilizado um tamanho menor grão de FWHM = 8 mm para conseguir precisão de localização.

Nas análises grupo, comparamos o volume de matéria cinzenta cerebral no início do estudo e após o tratamento, tanto para a ADT e não expostos, utilizando emparelhado-amostra de teste t. Nós também derivada dos volumes de matéria cinzenta das regiões de interesse para os participantes individuais e correlacionados essas medições com mudanças no desempenho na tarefa de memória de trabalho.

Resultados

Qualidade de Vida Scores

diferenças estatisticamente significativas entre pacientes ADT e controle foram encontrados na QV na linha de base, ou no que diz respeito a alterações ao longo de 6 meses usando o FACT-P

© questionário (Tabela 1).

performance em N-back

Como se mostra na Tabela 2, os resultados das contagens de desempenho da tarefa n-back indicou que a taxa de resposta correcta diminuiu com o aumento da carga de memória tanto para os participantes ADT e não expostos. Realizamos medidas repetidas ANOVA de duas vias separadamente para 0-, 1- e 2- dados históricos. Os resultados indicaram desempenho indistinguível tarefa N-back entre os dois grupos nos dois momentos.

Voxel-based morfometria

amostras pareadas testes t foram utilizados para comparação baseada em voxel entre os volumes de matéria cinzenta nos dois pontos de tempo, tanto para a ADT e grupo controle. Os resultados mostraram diminuição dos volumes de matéria cinzenta para o grupo ADT, mas não no grupo controle no córtex motor primário (x = -48, y = -10, z = 37, 185 voxels, Z = 4,02), o córtex frontopolar (x = 23 , y = 51, Z = 4, 158 voxels, Z = 3,91), e o córtex pré-frontal dorsolateral (x = -42, y = 38, z = 27, 192 voxels, Z = 3,67), p 0,001, não corrigido, conforme mostrada na Figura 1. uma análise factorial flexível de variância com o ponto de tempo como um factor intra-sujeito confirmou que os volumes de matéria cinzenta do motor primário e córtex pré-frontal dorsolateral foram significativamente menores de 6 meses após ADT, quando comparada à linha de base, no ADT grupo em contraste com o grupo de controlo (p 0,05, correção de pequenos volumes para o erro família-wise de comparações múltiplas).

Voxelwise teste t pareado entre a avaliação inicial e 6 meses de ADT (pacientes que receberam 6 meses de andrógeno terapia de privação) e controle (pacientes que não receberam qualquer grupo de terapia hormonal), a p 0,001, não corrigido. A diferença no volume de massa cinzenta, como refletido por um mapa de valores T (barras de cor), é mostrado aqui em uma imagem estrutural do cérebro em cortes axiais, de z = -26 a z = +62, com seções adjacentes 4 mm. cor quente: linha de base 6 meses; cor fria: 6 meses linha de base. orientação neurológica: Direita (R) = direita. ADT, mas não controla os pacientes apresentaram redução do volume de massa cinzenta no córtex motor primário (PMC), córtex frontopolar (FPC) e córtex pré-frontal dorsolateral (CPFDL).

Foram extraídos do volume de substância cinzenta destes duas regiões de interesse para todos os pacientes e correlaciona essas mudanças no volume de substância cinzenta cerebral para mudanças no desempenho na tarefa N-back (Figura 2 painel superior). Os resultados mostraram que uma diminuição no volume de massa cinzenta do córtex motor primário correlacionada com o tempo de reacção prolongado para atingir a detecção durante a condição de zero-volta no grupo TDA (p 0,0042, rho = -0,7832, regressão de Spearman, Figura 2 inferior painel). A mudança matéria cinzenta do córtex motor primário e córtex pré-frontal dorsolateral não se correlacionou com a mudança de precisão ou tempo de reação na de um ou dois de volta condição, para o grupo de ADT ou controlo (gt tudo do 0,107).

Uma diminuição na GMV do PMC correlacionada com o tempo de reacção prolongado para atingir a detecção durante a condição de zero-volta no grupo TDA (painel inferior). Devido ao pequeno tamanho da amostra, foi utilizada uma regressão Spearman para correlação (p 0,0042, ró = -0,7832). O resultado da regressão Pearson também foi significativa:. P 0,0049

Discussão

Estudos de teste neurocognitivo tradicional sem imagens do cérebro mostraram efeitos variáveis ​​da ADT na função cognitiva. No presente estudo, observou-se uma diminuição no volume de massa cinzenta em estruturas corticais frontal e pré-frontal associadas com o uso de ADT. A diminuição do volume de matéria cinzenta do córtex motor primário correlacionada com o aumento do tempo de resposta – sugerindo insuficiência de processamento – durante a detecção do alvo na tarefa N-back. Estes resultados são consistentes com nosso estudo anterior que mostrou a ativação medial alterada induzida por ADT pré-frontal cortical durante o controle cognitivo [20] e com o estudo de Cherrier e seus colegas, que mostrou mudanças na ativação parieto-occipital ADT-induzido durante a memória espacial [29 ]. Nossos pacientes foram pareados por idade e nível de escolaridade, e todas as avaliações foram realizadas antes ou, pelo menos, 3 meses após qualquer cirurgia ou radioterapia para minimizar qualquer impacto de sintomas relacionados com o tratamento. Juntos, estes resultados sugerem que a privação de andrógeno pode ter um impacto deletério sobre as estruturas cerebrais e funções que não são evidentes por meio de testes comportamentais tradicionais [30].

Estudos anteriores demonstraram que as diferenças sexuais regionais no volume de massa cinzenta está associada com hormônios sexuais no cérebro humano em desenvolvimento [31]. Corrigida para a idade, volume de substância cinzenta mundial foi negativamente associado com os níveis de estradiol em meninas, e positivamente com os níveis de testosterona nos meninos [32]. morfometria cerebral sugeriu que o desenvolvimento massa cinzenta em certas regiões do cérebro é associado com a maturação sexual e que os hormônios da puberdade pode ter efeitos organizacionais sobre o cérebro humano em desenvolvimento [33]. Crianças com síndrome de Klinefelter que não receberam a terapia de reposição de testosterona mostraram diminuição cinza total e volumes de substância branca [34]. Adultos com síndrome de Klinefelter também teve uma redução significativa do volume do lobo temporal esquerdo e aumento do volume ventricular, que foi inversamente correlacionada com a função cognitiva [35]. Em contraste, os meninos com puberdade precoce masculina familiar e secreção de andrógenos excessiva cedo foram caracterizados pelo aumento do volume de massa cinzenta em várias estruturas corticais e subcorticais [36].

Dados em adultos também suportam os efeitos moduladores de andrógeno na cortical cerebral actividades [37] – [41] e cinza e branco volume de massa [34], [42]. Um maior nível de testosterona livre foi associado com maior fluxo sanguíneo cerebral no hipocampo e no córtex pré-frontal córtices em homens idosos [37], e terapia de reposição de testosterona aumento da perfusão sanguínea cerebral no córtex pré-frontal do cérebro médio e em homens com hipogonadismo [37]. Em mulheres saudáveis, a administração de testosterona aumentaram as respostas do estriado ventral para recompensar [39].

Os estudos de neuroimagem têm relatado diferenças de ativações cerebrais regionais em pacientes neurológicos ou psiquiátricos, mesmo quando realizada a um nível igual ao seu demograficamente pareados participantes de controle. Discutimos anteriormente que essas mudanças independente do desempenho em atividades cerebrais não pode ser explicada por esforço ou motivação, e potencialmente representam um correlato específico para as patologias cerebrais [20]. Aqui demonstramos que a privação de andrógeno também altera morfometria cerebral. Desde a motivação ou esforço é altamente improvável para mudar morfometria cerebral dentro do prazo do experimento atual, estes resultados fornecem evidências adicionais para os potenciais efeitos colaterais da ADT sobre o sistema nervoso central. No entanto, não foram observadas diferenças no relatório subjetiva de qualidade de vida ou desempenho comportamental durante a tarefa de memória de trabalho. Mais estudos são, assim, obrigados a avaliar cuidadosamente o impacto evidente destas mudanças funcionais e estruturais do cérebro, como resultado da ADT.

Algumas limitações do nosso estudo precisam ser consideradas. Em primeiro lugar, o estudo envolveu uma amostra pequena de 12 de ADT e 12 participantes de controle; Assim, os resultados devem ser considerados preliminares com a necessidade de replicação em trabalhos futuros. Em segundo lugar, a duração da observação é relativamente curta na coorte de corrente. Estudos futuros deverão avaliar se as diferenças estruturais e funcionais associadas a ADT piorar com o tempo.

Conclusão

privação

andrógeno durante 6 meses leva a mudanças estruturais do cérebro em pacientes com câncer de próstata. Tais alterações estão associadas com tempo de reação prolongado para atingir a detecção em uma tarefa de memória N-back de trabalho. As implicações clínicas destas mudanças não são conhecidas e garante estudo futuro.

Reconhecimentos

Agradecemos Monica Delvy, George Hayner, Sarah Bednarksi, e Emily Erdman por sua assistência na coordenação deste estudo.