Abstract

Fundo

hipótese de que o estado nutricional, inflamação sistêmica e microambiente tumoral imunológico desempenhar um papel como determinantes da evolução do cancro do pulmão, o objetivo deste estudo foi avaliar o respectivo impacto sobre sobrevivência a longo prazo em cancros ressecados pulmão de não pequenas células (CPNPC).

métodos e resultados

Os dados clínicos, patológicos e laboratoriais de 303 pacientes tratados cirurgicamente para NSCLC foram analisados ​​retrospectivamente. os níveis de proteína C-reactiva (CRP) e pré-albumina foram registados, e infiltração tumoral por linfócitos T CD8 + e células dendriticas maduras foi avaliada. Observou-se que fatores relacionados ao estado nutricional, inflamação sistêmica e microambiente tumoral imunológico foram correlacionados; correlações significativas também foram encontradas entre esses fatores e outros parâmetros clínico-patológicos relevantes. Com relação ao resultado, na análise univariada, encontramos associação estatisticamente significativa entre a sobrevivência e as seguintes variáveis: índice, da Sociedade Americana de Anestesiologia (ASA) de classe, os níveis de PCR, as concentrações de pré-albumina, extensão da ressecção, estágio patológico, parâmetros pT e PN Karnofsky, presença de embolia vascular e infiltração tumoral, quer por linfócitos CD8 +, ou células dendriticas maduras e, entre tipo adenocarcinoma, o grau do tumor (todo p 0,05). Na análise multivariada, os níveis de pré-albumina (risco relativo (RR): 0,34 [0,16-0,73], p = 0,0056), contagem de células CD8 + no tecido tumoral (RR = 0,37 [0,16-0,83], p = 0,0162), e estágio da doença ( RR 1,73 [1,03-2,89]; 2,99 [1,07-8,37], p = 0.0374- fase I vs II vs III-IV) foram marcadores prognósticos independentes. Quando tomados em conjunto, os parâmetros relacionados com a inflamação sistêmica, nutrição e microambiente tumoral imunológico permitiu a discriminação prognóstico robusta; na verdade, pacientes com CRP indetectável, elevado ( 285 mg /L), os níveis de pré-albumina e alta ( 96 /mm2) contagem de células CD8 + tiveram uma taxa de sobrevivência de 5 anos de 80% [60,9-91,1], em comparação com 18% [ ,,,0],7,9-35,6] em pacientes com um padrão oposto de valores. Quando os estágios I-II foram consideradas isoladamente, o significado prognóstico desses fatores foi ainda mais pronunciada.

Conclusões

Nossos dados mostram que a nutrição, inflamação sistêmica e contexture imunológico tumoral são determinantes prognósticos que, tomados em conjunto, podem prever o resultado

Citation:. Alifano M, Mansuet-Lupo A, Lococo F, Roche N, Bobbio A, Canny E, et al. (2014) inflamação sistêmica, estado nutricional e Tumor Immune Microenvironment determinar o resultado de recessionada Non-Small Cell Lung Cancer. PLoS ONE 9 (9): e106914. doi: 10.1371 /journal.pone.0106914

editor: Prasad S. Adusumilli, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Estados Unidos da América

Recebido: 16 de maio de 2014; Aceito: 02 de agosto de 2014; Publicação: 19 de setembro de 2014

Direitos de autor: © 2014 Alifano et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. O autores confirmam que todos os dados subjacentes às conclusões estão totalmente disponíveis sem restrições. Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado por 1. Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université Paris-Descartes, Université Pierre et Marie Curie, Labex Immunooncology (11LAXE62_9UMRS872 FRIDMAN). Autores que receberam o financiamento: DD, IC, MCDN www.sorbonne-paris-cite.fr. 2. Fondation pour la Recherche ARC sur le Câncer (SL220110603483). Autor que recebeu o financiamento: IC www.fondation-arc.org. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

carcinoma de pulmão é a principal causa de morte relacionada ao câncer em todo o mundo [1] – [2]. Apesar de avanços na quimioterapia e terapia biológica-alvo e requinte em combinações terapêuticas multimodais, resultado a longo prazo continua pobre, com exceção da doença em estágio IA, salientando a necessidade de pesquisas para entender melhor a biologia da doença e fatores condicionado longo prazo sobrevivência e risco de recaída [3] – [6].

As interações entre inflamação sistêmica e microambiente tumoral imunológico estão cada vez mais investigada em pacientes com câncer [7] – [9]. As citocinas pró-inflamatórias e factores de crescimento associados estão envolvidos na carcinogénese através dos seus efeitos sobre o crescimento do tumor de células, a sobrevivência, a proliferação e a migração [10]. Demonstrou-se que pequenas elevações de marcadores inflamatórios estão associados com um aumento do risco de carcinoma do pulmão de células não pequenas (NSCLC) ocorrência [11] – [12], e soro de proteína C-reactiva (CRP) foi identificado como um prognóstico factor de ambos avançados e ressecável NSCLC [13], [14]. O microambiente imunológico tumoral tem sido também demonstrado ser um importante determinante de resultados a longo prazo em tumores primários e metastáticos [9]: particularmente em NSCLC, níveis elevados de células dendriticas maduras (MDC) e de linfócitos CD8 + foram ambos identificados como robusta fatores prognósticos [15] – [17]

O cancro do pulmão é freqüentemente associada a bronquite crónica e doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) [1].. DPOC também está associada com inflamação sistêmica e ações de vários fatores de risco e mecanismos fisiopatológicos com NSCLC, incluindo inflamação das vias aéreas, desequilíbrio protease /antiprotease, estresse oxidativo e mecanismos de reparação anormais [18]. Na DPOC, marcadores de inflamação sistêmica estão relacionadas à sobrevivência e ao estado nutricional [18]. O estado nutricional é também um determinante de sobrevivência em pacientes com câncer de pulmão, como ilustra a associação entre o prognóstico e os baixos níveis de albumina [14], [19] ou baixo índice de massa corporal (IMC) [19]. níveis pré-albumina baixas também foram encontrados para ser associado à recidiva precoce e pior prognóstico a curto prazo em ressecado NSCLC [14], [20].

Hoje em dia, nenhum estudo ter sido realizado para investigar o respectivo impacto de inflamação sistêmica, estado nutricional e microambiente imunológico na sobrevida dos pacientes com CPNPC ressecados e para avaliar as interações entre estes fatores e o resultado. O presente estudo foi desenhado para abordar estas questões em uma grande série de pacientes com NSCLC ressecado.

Pacientes e Métodos

Os dados clínicos e patológicos de 303 pacientes consecutivos submetidos a grande ressecção pulmonar para NSCLC em Hospital Universitário Hôtel-Dieu, em Paris entre junho de 2001 e dezembro de 2002 foram analisados ​​retrospectivamente. A pesquisa foi realizada de acordo com as recomendações descritas na Declaração de Helsínquia. aprovação IRB foi obtido (Comité de Protecção das Personnes [CPP] Ile de France II, n ° 2008-133 e 2012 06-12). IRB dispensados ​​de obtenção do consentimento informado, por causa do caráter retrospectivo, não-intervencionista do estudo e o elevado número de pacientes falecidos quando o estudo foi realizado. registros de pacientes foram anônimas e de-identificados antes da análise

Critérios

inclusão /exclusão

Os pacientes não foram incluídos se a febre 38 ° C, expectoração purulenta, o tratamento com antibióticos, ou atelectasia pulmonar estavam presentes nas quatro semanas antes da cirurgia. Um protocolo de preparo padrão foi adotado. Os pacientes que sofreram um tratamento neoadjuvante (quimioterapia ou radioterapia e) não foram incluídos na presente análise (fator confundidor), a fim de limitar a heterogeneidade da população. Da mesma forma, não incluímos no presente estudo os pacientes tratados cirurgicamente com ressecções não-anatômicas ( “ressecções em cunha”). Portanto, os procedimentos cirúrgicos constou de ressecção pulmonar anatômica (lobectomia ou pneumonectomia) com dissecção nodal radical em todos os casos. Finalmente, radioterapia adjuvante ou quimioterapia foi proposto numa base individual na sequência de discussões com base em provas sob os cuidados de médicos solicitantes.

Os dados coletados

características do paciente, procedimentos de tratamento e resultados de curto prazo foram prospectivamente coletados por meio de um formulário de relato de caso padronizado [21]. Em particular, o soro CRP, albumina e pré-albumina foram medidos em laboratórios por nefelometria (como parte da rotina exames laboratoriais pré-cirúrgicos durante o período de estudo). Medianas foram utilizados como valores de corte para análise estatística. Idade, sexo, IMC, o consumo de tabaco, a função pulmonar, índice de Karnofsky também foram registrados. dados patológicos coletados incluíram tipo histológico, estágio do tumor (7

th edição TNM [22]) e presença de vascular ou embolias tumoral linfático. Os dados sobre a sobrevivência a longo prazo foram obtidos retrospectivamente através de contato telefônico direto com o paciente ou a família. Quando nenhum acompanhamento clínico estava disponível, informações sobre status vital foi obtida através do município de nascimento do paciente.

avaliação patológica

A avaliação patológica centralizada das amostras foi realizada por dois especialistas patologistas. Todos os casos de adenocarcinoma foram reclassificados de forma independente por dois patologistas especializados (DD e AML) de acordo com a classificação IASLC /ATS /ERS [23] com base no padrão arquitetônico predominante. Portanto, adenocarcinomas foram classificadas em três grupos prognósticos como descrito anteriormente [24] e as etapas de tumor foram alterados em conformidade com a 7ª edição da classificação TNM [22].

A densidade intra-tumoral de células T CD8 + e as células dendríticas maduras foram analisados ​​em todos os espécimes utilizando coloração imuno-histoquímica. Nós selecionamos o bloco tumor embebido em parafina contendo a maior densidade de células do sistema imunológico e realizou imunocoloração com os seguintes anticorpos CD3 (A0452, Dako Cytomation), DC-LAMP (1010E1.01, dendríticas), CD8 + (SP16, Springbioscience) e epitelial anticorpo (AE1 /AE3, Dako Cytomation). A fim de identificar melhor DCs maduras e células T CD8 dentro CD3 + linfócitos T área rica, e ninhos epiteliais tumorais que realizamos double double rotulagem CD3 /DC-Lâmpada e CD8 /AE1 /AE3. As células foram enumeradas em toda a secção (ampliação original x 100), com o software Calopix (Tribvn) e os resultados foram expressos como um número absoluto de células positivas /mm2, tal como previamente descrito [17]. A quantificação foi revisada por dois observadores independentes (JG, MCDN).

células T CD8 + foram encontrados tanto na área estromal e ninho de células tumorais. Todas as associações foram estudadas com ambos os valores e encontramos associações significativas tanto com CD8 + T células localização. Por causa das potenciais dificuldades na comunicação e compreensão de dados sobrepostos, decidimos informar no documento apenas os resultados das células imunológicas infiltrantes células tumorais ninhos.

A análise dos dados

processamento e análise dos dados foram realizados com a estatística Software SEM (SILEX developpment, Mireffleurs, França). Os resultados são expressos em percentagem, média +/- SD para uma distribuição normal e mediana [variação interquartil] para as variáveis ​​quantitativas não distribuídos normalmente.

O primeiro passo da análise foi a avaliação dos fatores associados ao estado nutricional (pré-albumina nível), inflamação sistémica (PCR) e de tumor microambiente imunológico (células CD8 + e a mDC em tecido de tumor). As correlações foram avaliadas pelo teste de Spearman para variáveis ​​contínuas. Mann-Whitney e Kruskal-Wallis foram utilizados para realizar comparações entre os grupos, conforme apropriado. Para CD8 + e DC-LAMP + densidades, a “abordagem mínimo de p-valor” foi usada para determinar a melhor separação de curvas de Kaplan-Meier referindo-se os resultados, com os seguintes pontos de corte: CD8: 96 células /mm

2 e DC-lâmpada:.. 1,42 células /mm

2

a análise multivariada (ou seja, a regressão multilinear, incluindo fatores significativamente associados à análise univariada) foram utilizados para identificar fatores independentemente associados com os biomarcadores de interesse

análises de sobrevida foram então realizadas pelo método de Kaplan-Meier e as comparações univariadas foram realizadas utilizando os testes de log-rank. Os fatores de risco associados com os resultados na análise univariada com um valor de p 0,05 foram inseridos em uma análise do modelo de Cox passo-a-passo multivariada, para identificar preditores independentes de sobrevivência. Um valor de p 0,05 foi considerado significativo

Resultados

Trezentos e três doentes tratados com lobectomia /bilobectomia ou pneumonectomia para NSCLC no período do estudo foram analisados.. A tabela 1 resume as principais características pré-operatórias.

fatores associados ao estado nutricional

níveis de pré-albumina foram significativamente correlacionados com outros parâmetros relacionados ao estado nutricional (peso corporal, IMC, níveis de albumina, nutricional índice de risco), inflamação sistêmica (relação inversa com os níveis de PCR) e com várias características histológicas, tais como o tipo histológico (inferiores em carcinoma de células escamosas), parâmetro pT, e presença de embolia vascular. níveis de pré-albumina também se correlacionou positivamente para mDC densidade. Na análise multivariada, os níveis de pré-albumina foram encontrados para ser independentemente associados com níveis de PCR somente (Tabela 2).

Fatores associados à inflamação sistêmica

Na análise univariada, níveis de PCR foram correlacionados com tabagismo, extensão da ressecção (maior em pacientes pneumonectomia), p-estágio e pT-parâmetro, e inversamente correlacionada com os níveis de albumina e índice de risco nutricional. Os níveis de PCR também foram inversamente correlacionada com os níveis pré-albumina e densidade mDC, e estes dois últimos associações poderia ser caracterizado como independente por regressão multilinear (Tabela 2).

Fatores associados ao tumor microambiente imunológico

A densidade de células CD8 + e DC maduras é heterogénea entre carcinoma do pulmão (Figura 1). A densidade de linfócitos T CD8 + T infiltrantes foi encontrado para ser correlacionado com o tipo histológico (inferior no carcinoma de células escamosas) e a extensão de ressecção (inferior em pacientes Pneumonectomia) a análise univariada, bem como com a idade e densidade de infiltração mDC; a associação com estes dois últimos fatores permaneceu significativa na análise multivariada. Além disso, a densidade de células infiltrantes MDC intra-tumoral foi correlacionada com as principais clínicas, patológicas e laboratoriais parâmetros, incluindo a idade (correlação inversa), sexo (mais elevados em mulheres), status (menor em fumantes), estado DPOC (inferior fumar em pacientes com DPOC), pontuação ASA (menor nas classes mais altas), histologia (menor em carcinoma de células escamosas), parâmetros nutricionais (peso corporal, IMC, pré-albumina e níveis de albumina, índice de risco nutricional), os níveis de PCR (correlação negativa), bem como com as células T CD8 + densidade. regressão múltipla revelou associações independentes com presença de DPOC, tipo histológico, os níveis de PCR e CD8 + T células densidade (Tabela 2).

Ampliação x 100 A) de alta densidade de DC-Lamp células + (vermelho), estas células estão localizados na área CD3 + de células T rica (azul). B) A baixa densidade de células DC-LAMP +. C) alta densidade de células T CD8 + (vermelho) entre pan-citoqueratinas + ninhos tumorais (azul). D) A baixa densidade de células T CD8 +

sobrevivência a longo prazo e fatores prognósticos

Para toda a população, a sobrevida mediana foi de 52 meses.; 3, 5, e 7-ano sobrevivências global (OS) foram de 56,1% (95% C.I.: 51,0-62,3), 47,0% (41,3-52,7), e 38,6% (33,0-44,4), respectivamente. factores clínicos e patológicos associados com sobrevivência a longo prazo em análise univariada estão apresentados na Tabela 3. De notar, bronquite crónica, índice de Karnofsky, classe ASA, extensão de ressecção, p-etapa, os parâmetros de Pt, e PN, bem como a presença de embolia vascular afetado negativamente a sobrevivência. classificação IASLC /ATS /ERS com base no grau histológico de adenocarcinoma [23] foi encontrado para ser um fator prognóstico independente. grau intermediário – lepídico, tubular e adenocarcinoma- predominante papilar tiveram um prognóstico melhor do que o grupo de alto grau -. predominante sólida, adenocarcinoma- predominante e mucinoso micropapilar (p = 0,0521)

A Tabela 4 resume a associação univariada entre sobrevivência e biomarcadores do estado nutricional, inflamação sistêmica e microambiente tumoral imunológico. Em particular, os níveis de pré-albumina pode prever o resultado de longo prazo (p = 0,0087; as taxas de sobrevida em 5 anos de 39,9% e 58,3% em pacientes com níveis inferiores e superior ao valor mediano, respectivamente, Figura 2A). De acordo com nosso relatório anterior [14], inflamação sistêmica também influenciou a sobrevivência a longo prazo, com indetectável (≤3 mg /L) os níveis de PCR a ser associado ao resultado mais favorável (p = 0,0372; taxa de sobrevida em 5 anos de 54,1% vs 42,6%, Figura 2B). Da mesma forma, o microambiente imunológico tumoral foi provado ser um forte preditor de resultado a longo prazo; na verdade, foram encontrados densidades elevadas (superiores a valor mediano) quer de linfócitos T CD8 + ou mDC estar relacionado com um significativamente melhor prognóstico (taxas de sobrevida em 5 anos de 35,7% e 63,3% e de 40,2% e 59,2% em pacientes com baixa e alta densidade de células T CD8 +, e de CDM, respectivamente, p = 0,0312 e p = 0,0015, Figuras 2C-D).

a) de acordo com os níveis pré-albumina, em toda a população. B) de acordo com os níveis de PCR, em toda a população. C) de acordo com as células T CD8 + densidade, em toda a população. D) de acordo com mDC densidade, em toda a população, E) de acordo com a combinação de PCR, pré-albumina, e os níveis de CD8 (≤3, 285 e 96 [1] vs 3, 285 et 96 [ ,,,0],2]), em toda a população. grupos intermediários não são exibidos. F) de acordo com a combinação de CRP, pré-albumina, e os níveis de CD8 (≤3, 285 e 96 [1] vs 3, 285 et 96 [2]), na doença Estágio I-II. grupos intermediários não são exibidos.

Foi definido subgrupos de pacientes baseados em biomarcadores os níveis de inflamação sistêmica, estado nutricional e microambiente tumoral imunológico. A categorização resultante era altamente discriminatória em termos de sobrevivência (p 0,0001): pacientes com o seguinte “padrão” (CRP≤3 mg /L, pré-albumina 285 mg /L e 96 /mm

2 CD8 + densidade celular) tinham uma melhor taxa de sobrevida em 5 anos (80% versus 18%, respectivamente; figura 2E), quando comparado com aqueles pacientes com um padrão oposto (níveis de PCR 3 mg /L, pré-albumina level≤285 mg /L e ≤ densidade de células CD8 + 96 /mm

2). Os pacientes nos outros subgrupos mostraram prognóstico intermediário (Tabela 5).

modelos de Cox foram então construídas. Uma vez que foram encontradas correlações significativas entre PCR e níveis de pré-albumina, por um lado, e as células T CD8 + e densidades de MDC, por outro lado, estas variáveis ​​foram mutuamente exclusivos. Assim, o primeiro modelo incluiu bronquite crónica, Karnowski PS, classe ASA, extensão de ressecção, estágio da doença, a presença de êmbolos vasculares, os níveis de pré-albumina e células T CD8 + densidade. níveis de pré-albumina, CD8 + T células densidade e estágio da doença foram finalmente identificados como marcadores prognósticos independentes (Tabela 6). O segundo modelo, em que os níveis de PCR substituiu níveis de pré-albumina, estágio identificado e CD8 + T células densidade como fatores prognósticos independentes.

Quando o estágio da doença I-II foram consideradas isoladamente, o impacto prognóstico de fatores relacionados com a má nutrição, inflamação sistêmica e infiltração de células imunes tumoral foi ainda mais notável (Tabela 7); em detalhe, os níveis de pré-albumina e de PCR, assim como as células T CD8 + intra-tumorais e densidade mDC previu fortemente o resultado a longo prazo (P = 0,0008, P = 0,0049, P = 0,0004 e p = 0,0050, respectivamente). Tomados em conjunto, o valor prognóstico era muito alta, permitindo que um poderoso separação dos grupos de pacientes: 5 anos taxa de sobrevivência foi de 86,4% em doentes com CRP≤3 mg /l, níveis de pré-albumina 285 mg /L, e células T CD8 + densidade 96 /mm

2 versus 21,1% em doentes com PCR 3 mg /L, pré-albumina levels≤285 mg /L, e as células T CD8 + densidade ≤96 /mm

2 (Figura 2F). Como para toda a população, dois modelos de Cox foram gerados para o estágio da doença I-II, um incluindo níveis pré-albumina e CD8 + T células densidade, juntamente com as outras variáveis ​​clínicas e patológicas significativas, e os outros níveis, incluindo PCR em vez de níveis prealbumine. Em ambos os modelos (Tabela 8), CD8 + T células densidade e quer níveis de pré-albumina ou CRP (dependendo de qual dessas duas variáveis ​​foi inserido no modelo estatístico) pode ser identificado como fatores prognósticos independentes.

Discussão

neste grande coorte de pacientes consecutivos verificou-se que, em pacientes com NSCLC ressecados, biomarcadores relacionados com a inflamação sistêmica, estado nutricional e microambiente tumoral imunológico estão interligados e estes representam os principais determinantes de longo resultado termo que, quando tomado em conta em conjunto, permitem a discriminação altamente robusta de grupos de pacientes com prognóstico diferente.

O papel da inflamação sistêmica

CRP é secretado pelos hepatócitos após a estimulação pela circulação pró-inflamatória citocinas, em particular IL-1, TNF-α, e, principalmente, IL-6 [25]. Estudos experimentais [26] – [28] sugeriram que as células NSCLC são capazes de libertação de IL-6 e TNF-α. Apesar disso, o papel exato da inflamação sistêmica e carga tumoral em determinar a progressão e o resultado ainda é controversa. Esta relação é ainda mais questionável em “doença pré-clínica”: um estudo sobre uma grande coorte mostraram que níveis elevados de PCR em indivíduos sem câncer foram associados a um maior risco de ocorrência de câncer de pulmão [12]. Esta descoberta foi recentemente confirmada por um estudo caso-controle [11]: entre os 77 marcadores inflamatórios avaliados, 11 foram encontrados para ser associado com um risco aumentado de desenvolver câncer de pulmão, mesmo após o ajuste para fumar. Entre esses 11 marcadores, CRP foi o preditor mais robusto de risco de câncer de pulmão. [11]. Além disso, o aumento dos níveis de CRP de linha de base foram associadas com morte precoce após o diagnóstico de qualquer tipo de câncer em pacientes sem doença metastática no momento do diagnóstico [12]. Estes resultados sugerem fortemente um possível papel da inflamação sistêmica pré-existente na determinação da ocorrência e prognóstico do câncer de pulmão. Na nossa população, os níveis de PCR foram um fator prognóstico independente na doença estágio I-II somente. Os níveis de PCR mais elevados foram associados a uma maior parâmetro pT e (embora não significativa) maior ocorrência de embolia vascular, um importante determinante da progressão do câncer e se espalhar. Da mesma forma, a inflamação sistêmica tem sido relatada a ser um marcador de prognóstico negativo independente em pacientes com cancro do pulmão avançado de células não-pequenas [29].

O estado nutricional

No presente estudo, verificou-se que Os níveis de PCR foram fortemente e independentemente correlacionadas (de forma inversa) com níveis de pré-albumina. níveis de pré-albumina por sua vez foram correlacionados com o parâmetro pT, embols vasculares, e, como para os níveis de PCR, a densidade intra-tumoral de MDC. Tais correlações sublinhar a complexa interação entre inflamação sistêmica, desnutrição e microambiente tumoral imunológico; podemos teorizar que a desnutrição é a primeira causa de imunodeficiência [30], e em pacientes com câncer de pulmão isso poderia resultar em má infiltração de células imunes anti-tumorais. Portanto, o que explicaria o forte impacto negativo de níveis baixos de pré-albumina na sobrevivência a longo prazo. Além disso, o estado inflamatório (pré-existente ou concomitante com câncer de pulmão) com o aumento do consumo de energia subsequente pode contribuir para a desnutrição.

Tumor microambiente imunológico

Como já foi demonstrado [15], [17], altas densidades intra-tumorais de linfócitos MDC e CD8 + foram associados com um melhor resultado. Curiosamente, mDC densidade no cancro do pulmão reflete a organização imunológico resposta dentro de estruturas linfóides terciárias (TLS) ao lado dos ninhos tumorais, onde as células T CD8 + são supostamente para ser educado por uma resposta imune antitumoral eficaz [17], [28].

em nosso estudo, intratumoral densidade mDC foi associada com parâmetros relevantes clínicos e biológicos, incluindo não só os nutricionais, mas também (de forma inversa) aqueles associados com (os níveis de PCR) sistémicos e inflamação local (tabagismo, DPOC). Uma correlação muito forte existiu entre MDC e densidades celulares T CD8 +, sublinhando a ligação entre ambos os tipos de células [17]. Determinantes da tessitura imunológico para um determinado tumor ainda não são bem compreendidos. Especificamente, não se sabe se o microambiente imunológico do tumor é moldada por próprias células tumorais ou por características subjacentes dos pacientes. Neste contexto, Kikuchi e Coll. [31] têm explorado o papel de Leucócitos Humanos Antigen (HLA) de classe I que exibe um repertório de peptídeos endogenamente processados ​​para CD8 (+) linfócitos T. Os autores observaram que a regulação negativa da expressão de HLA de classe I em NSCLC é um marcador de prognóstico reservado, e este pode desempenhar um papel crítico na vigilância imunitária de doentes com NSCLC.

Curiosamente temos observado para o primeiro tempo para o nosso conhecimento, que o tumor microambiente imunológico está ligado ao estado nutricional e inflamação sistêmica como refletido pela correlação entre condições de densidade e vários MDC e características clínicas (tais como acidente vascular cerebral, DPOC, o peso corporal normal, CRP e os níveis de pré-albumina, etc.) . No geral, nossos resultados sugerem que preexistentes estatuto sistêmica inflamação /pobres nutricional poderia impactar o contexture imunológico intra-tumoral ea sobrevida do paciente.

Papel dos biomarcadores como preditores de sobrevida

Ao associar mDC ou CD8 + densidades de células T com níveis de PCR quer ou pré-albumina, foi possível identificar subgrupos de pacientes com significativamente diferentes resultados a longo prazo.

a melhor discriminação foi alcançado quando se leva em conta, simultaneamente biomarcadores relacionados à inflamação com o estado nutricional e intra- infiltração tumoral imune. Com este modelo, as diferenças de sobrevivência foram notáveis ​​quando se comparam, em toda a população como no estádio I-II, os pacientes com alta T CD8 + densidade de células, os níveis baixos de PCR e os níveis elevados de pré-albumina para aqueles com baixo T CD8 + densidade de células, alta Os níveis de PCR e níveis baixos de pré-albumina. Curiosamente, os grupos com características biológicas intermediários teve resultados intermediários de longo prazo.

As limitações do estudo

Nosso estudo sofre com o preconceito comum de investigações sobre registros cirúrgicos, bem como a natureza retrospectiva e uma certo grau de heterogeneidade da amostra (coorte não controlada de múltiplas fases e terapias). Os dados em falta nos levou a excluir alguns pacientes potencialmente elegíveis, no entanto esta limitação em causa apenas uma minoria dos pacientes, e por isso é improvável que têm afetado os resultados. Tais limitações devem ser mantidos em mente pelos leitores ao considerar as implicações clínicas decorrentes da presente análise.

Perspectivas e Conclusões

De acordo com nossos dados, inflamação sistêmica e estado nutricional parece ser associado com mau prognóstico em pacientes com câncer de pulmão. Da mesma forma, intra-tumorais características células do sistema imunológico parecem influenciar significativamente o resultado a longo prazo em tais pacientes. A interação entre tumor, microambiente imunológico, inflamação e nutrição é complexo, tal como foi sublinhado pelos nossos resultados e, portanto, continua a ser totalmente compreendido, mas é provável de suma importância para o desenvolvimento de novos marcadores prognósticos e estratégias terapêuticas.