Abstract

Objectivo

A ciclina D1 desempenha um papel vital na progressão do ciclo celular câncer e é sobre-expressos em muitos cancros humanos, incluindo o cancro colorectal (CRC). No entanto, o valor prognóstico da ciclina D1 superexpressão no cancro colorectal são conflitantes e heterogêneo. Foi realizada uma meta-análise para avaliar mais precisamente seu significado prognóstico.

Métodos

A pesquisa bibliográfica abrangente para estudos relevantes publicados até janeiro 2014 foi realizada utilizando PubMed, EMBASE, e ISI Web of Ciência. A taxa de risco agrupados (HR) com intervalos de confiança de 95% (IC) foi utilizada para estimar os efeitos.

Resultados

Foram selecionados 22 estudos com 4150 pacientes com CCR para avaliar a associação entre ciclina D1 e sobrevida global (OS), sobrevida livre de doença (DFS) e os parâmetros clínico. Em um modelo de efeitos aleatórios, os resultados mostraram que a ciclina D1 superexpressão no CRC foi significativamente associada com tanto pobres OS (HR = 0,73, 95% CI: 0,63-0,85,

P Art 0,001) e DFS ( HR IC = 0,60, 95%: 0,44-0,82,

P

= 0,001). Além disso, a ciclina D1 superexpressão foi significativamente associada com pacientes mais velhos, relativamente mais (≥60 anos) (OR 0,62, 95% CI 0,44-0,89,

P

= 0,009), invasão tumoral T3,4 (OR 0,70, 95 % CI 0,57-0,85,

P Art 0,001), N positivo (OR 0,75, 95% CI ,60-,95,

P

= 0,016) e metástases à distância (OR 0,60, 95% CI 0,36-0,99,

P

= 0,047) do CRC.

Conclusão

A meta-análise dos resultados indicou que a ciclina D1 é um fator prognóstico desfavorável para CRC. Ciclina D1 superexpressão pode ser associada com mau resultado clínico e alguns fatores clínico-patológicos, como idade, categoria T, categoria N e metástases à distância em pacientes com CCR

Citation:. Li Y, Wei J, Xu C, Zhao Z, você T (2014) significado prognóstico da ciclina D1 Expressão em câncer colorretal: uma meta-análise de estudos observacionais. PLoS ONE 9 (4): e94508. doi: 10.1371 /journal.pone.0094508

editor: Masaru Katoh, National Cancer Center, Japão

Recebido: 14 Outubro, 2013; Aceito: 17 de março de 2014; Publicação: 11 de abril de 2014

Direitos de autor: © 2014 Li et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi um estudo liderado pelo investigador. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

O câncer colorretal (CRC) é o terceiro. mais malignidade frequente em todo o mundo e a quarta causa mais frequente de morte por câncer no mundo [1]. A incidência de CRC na China é menor do que nos países ocidentais, mas tem aumentado nos últimos anos, particularmente em áreas mais desenvolvidas [2]. Apesar do desenvolvimento de modalidades terapêuticas combinadas e a prolongada sobrevivência global (OS) e sobrevivência livre de doença (DFS) de pacientes de CRC, CRC continua a ser a segunda causa principal de mortes de câncer em geral [3]. É valioso para identificar marcadores preditivos moleculares para o prognóstico, o que seria útil para a seleção de estratégias terapêuticas e melhorar ainda mais a sobrevida dos pacientes de CRC.

Muita atenção tem sido focada no envolvimento de ciclina D1 em tumores desenvolvimento e progressão [4]. A ciclina D1 foi considerado como sendo um oncogene, que poderia regular a progressão da fase G1 do ciclo celular para a fase S [5]. Como é conhecido para nós, a capacidade de ciclina D1 para conduzir o ciclo celular para a frente pode ser bloqueada por quinase dependente da ciclina D1-inibidores (CDK), tais como p27 e p21. Como reguladores-chave da progressão passo G1 dentro do ciclo celular, a ciclina D1 foram suspeito de desempenhar um papel central no processo de carcinogénese e progressão do cancro [6]. A expressão da ciclina D1 é conhecido por ser sobre-regulada em uma variedade de tipos de tumores e ocorre em um terço ou mais dos cancros colo-rectais [7] – [17]. Muitos estudos têm avaliado se a ciclina D1 superexpressão pode ser um fator prognóstico para a sobrevivência em pacientes com CCR. No entanto, os resultados dos estudos são inconclusivos e nenhum consenso foi alcançado. Bahnassy

et al

. [10] e Maeda

et al

. [9] relatou que a ciclina D1 superexpressão tem sido associada com mau prognóstico, enquanto Holland

et al

. [11] e Ogino

et al

. [18] tirar uma conclusão de que o alto nível de ciclina D1 indicam bom prognóstico. Alguns estudos têm mostrado nenhum valor prognóstico da ciclina D1 superexpressão [8], [12], [19]. Quando se trata de as associações entre a expressão da ciclina D1 e os parâmetros clínico, os estudos também foram heterogêneos [10], [15] – [17], [20] – [25], [46]. É necessário estabelecer se a ciclina D1 superexpressão é um marcador de prognóstico no CRC.

Nesta meta-análise, foram coletados e combinados todos os artigos publicados elegíveis sobre a relação entre a ciclina D1 e sobrevivência no CRC. O objetivo do nosso estudo foi testar a hipótese de que a sobre-expressão de ciclina D1 iria prever os resultados clínicos de pacientes com CRC. Além disso, foram examinadas a relação entre a expressão da ciclina D1 e os parâmetros clínico.

Materiais e Métodos

Pesquisa Estratégia

Foram pesquisados ​​PubMed, EMBASE e ISI Web of Science para identificar estudos avaliação da ciclina D1 como fator prognóstico em pacientes com CCR. O limite de janeiro 2014 de dados superior foi aplicado, sem limite de data inferior. A estratégia de busca realizada no PubMed combinados os seguintes termos: (colorretal ou cólon ou do recto OU colorectum OU intestino grosso ou intestino) E (câncer * ou carcinoma * OU neoplasia * OU tumor * OU pólipo *) E (proteína ciclina D1 OU CCND 1 OR ciclina D1 OU ciclina D1) e (prognosi *) (Tabela S1). A pesquisa foi limitada aos estudos com humanos. A estratégia de pesquisa semelhante foi usada em outras bases de dados. A linguagem de todas as publicações foi limitado a apenas Inglês. O título e resumo de cada estudo identificado na pesquisa foi digitalizada para excluir qualquer queridos claramente irrelevantes. As listas de referência de cada estudo identificou também foram revisados ​​para identificar os estudos adicionais que contêm informações sobre o tema de interesse.

Seleção Estudo

Critérios de elegibilidade de um estudo incluído nesta meta-análise foram : (1) avaliar a expressão da ciclina D1 nos tecidos de cancro colorrectal primário usando immonohistochemistry (IHC) (não em tecido metastático ou mucosa adjacente ao tumor); (2) o desfecho investigado foi OS, DFS; (3) o estudo relatou uma taxa de risco (HR) estima com seus intervalos de confiança de 95% (IC) ou os dados suficientes permitindo a estimativa do HR e 95% CI a partir de análise de sobrevivência; (4) a ser publicado como um documento completo no idioma Inglês; (5) quando o mesmo autor relatou resultados da mesma população de pacientes, o relatório mais recente ou o mais completo foi incluído. Os artigos que não podem ser identificados com base em título e resumo sozinho foram recuperados para análise de texto completo. Para determinar o problema de múltiplas publicações dos mesmos conjuntos de dados, verificamos todos os nomes dos autores, instituições envolvidas, e o período de recrutamento de pacientes dos artigos.

Extração de dados

Dois autores ( Li Y. e J. Wei) revisados ​​independentemente cada estudo elegível e dados com um protocolo padronizado (Texto S1) e formulário de coleta de dados pré-definidos (folha Excel) extraído. Discordâncias foram resolvidas com o terceiro autor (Você T. G.) através da discussão. As informações foram cuidadosamente recuperados das publicações completas, incluindo os seguintes itens: o primeiro autor, ano de publicação, local de estudo, número de participantes, os padrões de coloração de ciclina D1, a escolha de notas de corte para a definição de coloração positiva ou intensidade de coloração, anticorpo utilizado, anticorpo trabalhando concentração, tempo de follow-up, categoria T, categoria N, metástases à distância, histologia, e os resultados prognósticos de interesse (DFS e /ou OS). Como o valor de corte para o grupo D1 de alta ciclina variou de acordo com diferentes estudos, foram definidos valores de expressão D1 de alta ciclina de acordo com os artigos originais. Estadiamento do CRC foi baseada na classificação UICC revisto em 2009 [26]. diferenciação do tumor foi classificada por um patologista de acordo com o sistema de classificação da Organização Mundial de Saúde (OMS). Os autores primários foram contatados para fornecer informações adicionais quando necessário.

Avaliação do Estudo de Qualidade

Dois autores (Li Y. e Xu CH) avaliaram independentemente a qualidade de todos os estudos sobre a base de uma sistema da Escala de Newcastle-Ottawa (NOS) [27] 9-scores. Discrepâncias na pontuação foram resolvidas através de discussão entre os autores. Cada estudo incluídos na meta-análise foi julgado em três grandes perspectivas: (1) a seleção dos grupos de estudo (quatro itens, um pontuação de cada), (2) a comparabilidade (um item, até duas pontuações) e ( 3) a constatação de qualquer exposição ou resultado de interesse (três itens, uma pontuação de cada). A pontuação apresenta uma escolha de alta qualidade do estudo individual. Neste sistema 9-scores, estudos marcou igual ou superior a 7 foram consideradas como de alta qualidade

métodos estatísticos

Os estudos incluídos foram divididos em dois grupos para análise:. OS e DFS. Para a agregação quantitativa dos resultados de sobrevivência, foi avaliado o impacto da sobreexpressão da ciclina D1 em sobrevivência por HR entre as duas distribuições de sobrevivência. intervalos de HR e 95% de confiança (IC) foram usadas para combinar como o valor eficaz. Se estas variáveis ​​estatísticas não foram dadas explicitamente na um artigo, que foram estimados a partir dos dados disponíveis, utilizando métodos descritos por Tierney e colaboradores [28]. As curvas de Kaplan-Meier foram lidos usando Engauge digitador versão 4.1 (https://digitizer.sourceforge.net/), e em seguida, os dados de sobrevivência lidos a partir de curvas de Kaplan-Meier foram inseridos na planilha baseado em Tierney [28]. Para a análise conjunta da relação entre a ciclina D1 superexpressão e os parâmetros clínico (idade, tamanho do tumor, categoria T, categoria N, metástases à distância, grau histológico), OR e seus IC 95% foram combinadas para dar o valor efetivo. As estimativas de RH individuais foram reunidas em uma HR de resumo usando DerSimonian e Laird de efeitos aleatórios métodos relatados por Yusuf

et al

. [29]. O modelo de efeitos aleatórios, que não só pesos cada estudo por sua variância inversa, mas também inclui o intra- e variações entre-estudos e, portanto, é geralmente mais conservador, foi o escolhido. avaliação de heterogeneidade estatística entre os estudos foi realizada utilizando uma estatística heterogeneidade do qui-quadrado com base

Q

teste. Dado o poder de teste de baixo, o nível de significância foi definido como

P Art 0,10. O efeito da heterogeneidade também foi quantificada através do índice de inconsistência (

I

2). O

I

2 estatística é definida como a porcentagem da variância total entre os estudos atribuíveis à heterogeneidade em vez de a chance [

I

2 = (

Q

– DF) /

Q

× 100%]. Como um guia,

2 valores de 25% pode ser considerado como “baixo”, os valores de 25-50% pode ser considerada “moderada” e os valores de 50% pode ser considerada “alta” [30]. Para OS, as análises de subgrupo foram realizadas por meio de tratamento (cirurgia única e cirurgia, bem como chemoradiation), as configurações geográficas (pacientes asiáticos e não-asiáticos CRC), amostras (secções de tecido inteiro e tissue microarray), padrões de coloração (nuclear, nucleares coloração citoplasmática e única citoplasmática), a qualidade do estudo (≥7 e 7), desenho do estudo (estudos de coorte e estudos de caso-controle). Para DFS, as análises de subgrupo foram realizadas por tratamento, definições geográficas, padrões de coloração, desenho do estudo e a qualidade do estudo.

Também foi realizada análise de sensibilidade para avaliar a influência de um único estudo sobre a estimativa de efeito global através da exclusão de um estudar de cada vez. O potencial de viés de publicação foi avaliada usando o método de correlação Begg eo método de regressão ponderada Egger (

P Art 0,05 foi considerado representativo, de viés de publicação estatisticamente significativo). A meta-análise incluindo Metan, metainf e comando metabias foi realizada por Stata 11.0 (Stata Corp, College Station, TX, EUA). A

P

valor menor que 0,05 foi considerado estatisticamente significativa, exceto quando especificado em contrário.

Resultados

Resultados da pesquisa e estudar as características

Um total de 477 publicações potencialmente relevantes foram recuperados após as pesquisas de banco de dados iniciais, e 22 estudos observacionais preencheram os critérios de inclusão pré-definidos, compreendendo 4150 pacientes para análise final [8] – [10], [13] – [25], [31] – [35] , [47]. Com base na revisão do texto completo, foram identificados 21 estudos [9] – [10], [13] – [25], [31] – [35], [47]. Um estudo foi identificado a partir de listas de referência [8]. Um diagrama de fluxo do processo de selecção de estudo é apresentado na Figura 1. As principais características dos 22 estudos elegíveis foram relatados na Tabela 1. O tamanho da amostra dos estudos incluídos variou de 39 a 602 pacientes (tamanho mediano da amostra, 188,6 pacientes) e follow-up período pode variar de 30 a 107 meses. Os estudos foram realizados em 14 países (China, Egito, Finlândia, Alemanha, Grécia, Índia, Japão, Coréia, Holanda, Noruega, Polónia, Suécia, Reino Unido e Estados Unidos) e publicada entre 1996 e 2013. Entre os 22 estudos, 8 estudos (1395 pacientes, 33,6%) foram realizados em populações asiáticas [9], [13], [20], [22], [24], [31], [34], [47], e os demais estudos (2755 pacientes, 66,4%), seguido pacientes não-asiáticos [8], [10], [14] – [19], [21], [23], [25], [32] – [33], [34 .]

dos 22 estudos, 21 estudos relataram o valor prognóstico da expressão da ciclina D1 para oS em pacientes com câncer colorretal [8] – [10], [13] – [25 ], [32] – [35], [47]. Em relação ao tratamento, o cancro colorrectal pode ser tratado com cirurgia, radioterapia, quimioterapia ou uma combinação destes tratamentos. O estudo pode ser classificada dois subgrupos de acordo com se os pacientes receberam radioquimioterapia em adição à operação cirúrgica. Na análise de subgrupo, 16 estudos foram tratados por cirurgia único [8] – [10], [14] – [25], [35], enquanto que 5 estudos foram tratados com cirurgia, bem como o tratamento chemoradiation [13], [32] – [34], [47]. 7 estudos (1346 pacientes, 32,7%) foram realizados em populações asiáticas [9], [13], [20], [22], [24], [34], [47], e os restantes 14 estudos (2765 pacientes , 67,3%) seguido pacientes não-asiáticos [8], [10], [14] – [19], [21], [23], [25], [32] – [33], [34]. 17 estudos utilizaram secções de tecido inteiras para detectar antigénio ciclina D1 [8] – [10], [13] – [17], [19] – [25], [32] – [33], do tecido, enquanto 4 estudos utilizados microarrays [ ,,,0],18], [34] – [35], [47]. No que diz respeito aos padrões de coloração, 13 estudos detectaram a ciclina D1 com coloração de ciclina D1 nuclear [9], [14], [16], [18] – [20], [22], [23], [25], [32] – [33], [35], [47], 7 estudos com coloração ciclina D1 nuclear e citoplasmática combinado [8], [10], [15], [17], [21], [24], [34], e um estudo com citoplasmática apenas [13]. 4 estudos foram classificados em grupo de baixa qualidade [16], [20], [32], [34], e 17 estudos foram alta qualidade grupo [8] – [10], [13] – [15], [17] – [19], [21] – [25], [33], [35], [47]. 3 estudos foram estudos de caso-controle [10], [20], [25] e 18 eram estudos prospectivos de coorte [8] – [9], [13] – [19], [21] – [24], [32 ] – [35], [47]. DFS foi obtido em dez estudos [9] – [10], [13], [16], [21] – [22], [25], [32] – [33], [35]. Na análise de subgrupo definido pelas configurações geográficas, 3 estudos (299 pacientes, 20,6%) foram realizados em populações asiáticas [9], [13], [22], e 7 estudos (1153 pacientes, 79,4%), seguido populações não-asiáticos [ ,,,0],10], [16], [21], [25], [32] – [33], [35]. Entre esses estudos, sete foram tratados por cirurgia único [9] – [10], [16], [21] – [22], [25], [35], enquanto três foram submetidos a cirurgia e terapias chemoradiation [13], [32] – [33]. Quando agrupados de acordo com os padrões de coloração, a ciclina D1 foi detectada por coloração nuclear em 7 estudos [9], [16], [22], [25], [32] – citoplasmáticos [33], [35], pelo nuclear e coloração em 2 estudos [10], [21], e pela coloração citoplasmática única apenas em um estudo [13]. Com relação ao desenho do estudo, dois foram estudos de caso-controle [10], [25] e oito eram estudos prospectivos de coorte [9], [13], [16], [21] – [22], [32] – [33], [35]. De acordo com a escala de avaliação da qualidade de Newcastle-Ottawa, 2 estudos foram classificados em grupo de baixa qualidade [16], [32], e 8 estudos foram alta qualidade grupo [9] – [10], [13], [21] – [ ,,,0],22], [25], [33], [35].

qualidade metodológica dos estudos

Para avaliar a qualidade dos estudos incluídos, dois autores (Li Y. e Xu CH ) extraíram independentemente os dados e avaliaram a qualidade metodológica usando a escala de avaliação da qualidade Newcastle-Ottawa. As pontuações dos estudos incluídos variou de 6 a 8 (com uma média de 7,05), os quais foram mostrados na Tabela 1. Os estudos incluídos na nossa meta-análise tinham níveis moderados ou elevados de qualidade metodológica. Tabela S2 sintetiza a pontuação de cada item de estudos de coorte e estudos de caso-controle de qualidade.

síntese quantitativa

Impacto da expressão da ciclina D1 no OS da CRC.

análise de Meta de 21 estudos sobre o valor prognóstico da expressão da ciclina D1 mostraram que os níveis D1 alta ciclina foram associados com a má oS (HR obtido a partir de modelo de efeitos aleatórios: CI 0,73, 95%: 0,63-0,85,

P Art 0,001), sem heterogeneidade significativa entre os estudos (

I

2 = 12,5%,

P

= 0,296) (Figura 2). análise de subgrupo indicaram que, quando agrupados de acordo com as definições geográficas de estudos individuais, o HR conjunta dos estudos asiáticos e estudos não-asiáticos foram 0,56 (95% CI: 0,45-0,72,

P Art 0,001, sem heterogeneidade significante ) e 0,83 (95% CI: 0,70-0,98,

P

= 0,026, e sem heterogeneidade significativa), respectivamente, indicando que a ciclina D1 é um indicador de má OS tanto em pacientes asiáticos e pacientes não-asiáticos ( Mesa 2). Ciclina D1 superexpressão foi relacionado significativamente com a má OS em pacientes com câncer colorretal tratados por cirurgia simples (HR: 0,77, 95% CI: 0,63-0,93,

P

= 0,006) e cirurgia, bem como chemoradiation (HR: 0.63 , IC 95%: 0,48-0,83,

P

= 0,001), sem heterogeneidade significativa entre os estudos. Pacientes com expressão D1 alta ciclina com base em toda a cortes de tecido parecia ter pior OS do que aqueles com cyciln D1 grupo expressão baixa (HR: 0,79, 95% CI: 0,64-0,98,

P

= 0,032 e

I

2 = 18,9%,

P

= 0,233 para heterogeneidade). Ciclina D1 superexpressão detectada por microarray de tecidos também foi associado com um sistema operacional pior (HR: CI 0,64, 95%: 0,53-0,79,

P Art 0,001, sem heterogeneidade significante). Quando agrupados de acordo com os padrões de coloração, a ciclina D1 superexpressão teve impacto significativo no sistema operacional com coloração nuclear (HR: CI 0,68, 95%: 0,57-0,81,

P Art 0,001, sem heterogeneidade significante), mas não para nuclear combinando com coloração citoplasmática (HR: 0,79, 95% CI: 0,57-1,10,

P

= 0,159,

I

2 = 51,2%,

P

= 0,056 para heterogeneidade) ou apenas coloração citoplasmática (HR: CI 0,96, 95%: 0,41-2,27,

P

= 0,922). análise de subgrupo por desenho do estudo sugeriram que a ciclina D1 superexpressão previu pobres OS em ambos os estudos de caso-controle (HR: 0,57, 95% CI: ,35-,94,

P

= 0,028, sem heterogeneidade significante) e estudos prospectivos de coorte (HR: 0,75, 95% CI: 0,64-0,89,

P

= 0,001,

I

2

= 17,8%,

P

= 0,241 para heterogeneidade) . A análise de subgrupo qualidade do estudo indicaram uma relação significativa entre a superexpressão de ciclina D1 e pobres OS, que foi exibido em ambos os estudos de baixa qualidade (HR: 0,60, 95% CI: 0,44-0,81,

P

= 0,001, sem heterogeneidade significativa) e de alta qualidade estudos (HR: 0,77, 95% CI: 0,65-0,91,

P

= 0,002,

I

2

= 9,7%,

P

= 0,341 para heterogeneidade).

As linhas horizontais representam 95% CI. Cada caixa representa a estimativa do ponto de HR, e a sua área é proporcional ao peso do estudo. O diamante (e linha quebrada) representa a estimativa resumo geral, com CI representado por sua largura. A linha vertical ininterrupta indica o valor nulo (HR = 1).

A expressão da ciclina D1 e DFS no CRC.

Meta-análise de 10 estudos mostraram que a alta ciclina expressão D1 foi associado com má DFS em pacientes com câncer colorretal (HR: CI 0,60, 95%: 0,44-0,82,

P

= 0,001, e

I

2 = 23,7%,

P

= 0,225 para heterogeneidade) (Figura 3). Quando agrupados de acordo com as definições geográficas, o HR conjunta dos estudos asiáticos e estudos não-asiáticos foram de 0,41 (95% CI: 0,24-0,72,

P

= 0,002, sem heterogeneidade significante) e CI 0,67 (95%: 0,46-0,98,

P

= 0,041, e

I

2 = 32,7%,

P

= 0,178 para heterogeneidade), respectivamente (Tabela 2). Os resultados mostraram que a ciclina D1 superexpressão foram significativamente associados com má DFS em ambos os pacientes asiáticos e não-asiáticos CRC. Restringindo a análise de estudos que tratado por cirurgia simples (HR: CI 0,69, 95%: 0,51-0,92,

P

= 0,011, e

I

2 = 8,5%,

P

= 0,364 para heterogeneidade) e cirurgia, bem como subgrupos chemoradiation (HR: 0,33, 95% CI: 0,17-0,63,

P

= 0,001, sem heterogeneidade significante) também indicaram a diferença de DFS entre grupos de ciclina D1-alto e um nível baixo. Quando agrupados de acordo com os padrões de coloração, a ciclina D1 superexpressão teve impacto significativo na DFS com apenas coloração nuclear (HR: CI 0,54, 95%: 0,38-0,77,

P

= 0,001,

I

2

= 21,7%,

P

= 0,264 para heterogeneidade), mas não para a coloração nuclear e citoplasmática (HR: 1,00, 95% CI: 0,57-1,77,

P

= 0,997, sem heterogeneidade significativa) e coloração citoplasmática única (HR: CI 0,46, 95%: 0,18-1,18,

P

= 0,107). Além disso, análise de subgrupo revelou que a correlação significativa entre a superexpressão de ciclina D1 e piores DFS em estudos prospectivos de coorte (HR: 0,57, 95% CI: 0,39-0,83,

P

= 0,004,

I

2

= 39,3%,

P

= 0,117 para heterogeneidade), mas não em estudos de caso-controle (HR: CI 0,72, 95%: 0,37-1,40,

P

= 0,329, sem heterogeneidade significante). A análise do estudo de qualidade subgrupo mostraram que uma relação significativa entre o elevado nível de ciclina D1 e pobres DFS em estudos de alta qualidade (HR: 0,61, 95% CI: 0,46-0,82,

P

= 0,001,

I

2

= 6,1%,

P

= 0,383 para heterogeneidade), mas não em estudos de baixa qualidade (HR: 0,52, 95% CI: 0,12-2,24,

P

= 0,381 ,

I

2

= 77,0%,

P

= 0,037 para heterogeneidade).

a expressão da ciclina D1 e os parâmetros clínico.

A associação entre ciclina D1 e vários parâmetros clínico foi ilustrado na figura S1, S2, S3, S4, S5 e S6. Onze estudos apresentaram dados sobre a correlação entre a expressão da ciclina D1 e idade dos pacientes com câncer colorretal [13] – [14], [17], [20], [22], [24], [31] – [32], [ ,,,0],34] – [35], [47]. O pool ou foi de 0,62 (95% CI: 0,44-0,89,

P

= 0,009), sugerindo pacientes idosos (≥ 60 anos) tinham significativamente maior expressão da ciclina D1 que pacientes mais jovens ( 60 anos) (Tabela 3). Além disso, seis estudos relataram dados sobre o tamanho do tumor [10], [20], [22], [24], [35], [47], dezasseis estudos relataram dados em categoria T [8] – [10], [14 ] – [15], [17] – [18], [20] – [22], [24] – [25], [31], [34] – [35], [47], catorze estudos relataram dados na categoria N [9] – [10], [14] – [15], [20] – [25], [31], [34] – [35], [47], nove estudos apresentaram dados sobre metástases à distância [14], [20], [22] – [25], [31], [34], [47], dezoito estudos apresentaram dados sobre histologia e sua relação com a expressão da ciclina D1 [8] – [10], [ ,,,0],13] – [15], [17] – [18], [20] – [24], [31] – [32], [34] – [35], [47]. Quando os dados foram reunidas, houve associação significativa entre a expressão da ciclina D1 alta e os parâmetros clínico com excepção do tamanho do tumor e histologia. Especificamente, o pool ou foram como se segue: 0,64 (0,35-1,16,

P

= 0,139) para o tamanho do tumor ( 5 centímetros vs ≥5 cm), 0,70 (0,57-0,85,

P Art 0,001) para a categoria T (T1,2 T3,4 vs.), 0,75 (0,60-0,95,

P

= 0,016) para a categoria N (negativo versus positivo), 0,60 (0,36 -0,99,

P

= 0,047) para a metástase distante (M0 vs. M1), 0,87 (0,71-1,07,

P

= 0,178) para histologia (Bem, moderada vs. pobres).

as análises de sensibilidade

Para testar a robustez da associação entre a expressão da ciclina D1 e os resultados de sobrevivência (oS e DFS) e caracterizar as possíveis fontes de heterogeneidade estatística, análises de sensibilidade foram realizados através da exclusão de estudos um-por-um e analisar o tamanho e homogeneidade efeito para todos os estudos de descanso. As análises de sensibilidade indicou que não houve variação significativa da FC combinado excluindo qualquer do estudo, confirmando a estabilidade dos resultados presentes (Figura 4 e Figura 5).

O viés de publicação

plot funil de Begg e teste de Egger foram realizados para investigar o viés de publicação dos estudos elegíveis no oS resumo e DFS. A forma do gráfico de funil não revelou qualquer evidência de assimetria óbvia. Em seguida, o teste de Egger foi usado para fornecer evidência estatística de simetria gráfico de funil. Vinte e um e dez estudos que investigam a ciclina D1 superexpressão no OS e DFS rendeu pontuação no teste de um Egger de

P

= 0,886 e

P

= 0,260, respectivamente, indicando a ausência de viés de publicação nos estudos (Figura 6 e Figura 7).

Discussão

recentemente, a atenção foi tirada em um nível meta-analítica sobre o marcador de prognóstico. papéis potenciais de ciclina D1 superexpressão foram presumida em vários tipos de cânceres, inclusive CRC. Zhao

et al

. [36] e Xu

et al

. [37] demonstraram que a ciclina D1 superexpressão foi associado com piores características clínicas e prognóstico para carcinoma epidermóide de esôfago e câncer de mama ER-positivo. A sobre-expressão de ciclina D1 foi relatado para ocorrer em 40-70% dos tumores colorrectais [7], [11], [12], [38] – [40], [47]. Apesar de um papel bem estabelecido de ciclina D1 na progressão do ciclo celular, os dados anteriores sobre a ciclina D1 e o resultado clínico no cancro colo-rectal têm sido conflitantes. A presença de ambos os estudos significativos e não significativos abordando a importância da ciclina D1 superexpressão no CRC tornou necessária para realizar uma agregação quantitativa dos resultados de sobrevivência.

Para o nosso conhecimento, esta é a primeira meta-análise sobre a associação entre a expressão da ciclina D1 e oS, DFS e os parâmetros clincopathological em CRC. A presente meta-análise combinou 22 publicações, incluindo 4150 pacientes para produzir estatísticas, indicando a expressão da ciclina D1 está significativamente associado com o pacientes OS CRC e DFS. análise de subgrupo indicaram que alta ciclina D1 expressão foi relacionado significativamente com a má OS no CRC tratado por cirurgia e cirurgia único, bem como chemoradiation. Ciclina D1 superexpressão também foi relacionado significativamente com a má OS em pacientes asiáticos e não-asiáticos CRC. Além disso, a alta expressão da ciclina D1 detectado por secções de tecido integrais e tissue microarray foi associado com má OS em pacientes com CCR. Ciclina D1 superexpressão com base na coloração nuclear foi relacionada com uma má OS em pacientes com CCR. Na análise da qualidade subgrupo estudo, tanto a baixa qualidade e estudos de alta qualidade mostraram que a ciclina D1 overexpresssion teve um OS pior. Também houve relação significativa entre os grupos D1 de alta ciclina e pobres OS em estudos caso-controle e estudos de coorte prospectivos. Além disso, a sobreexpressão da ciclina D1 foi significativamente relacionado com o DFS pobre não apenas em pacientes que receberam a cirurgia, mas também em pacientes que receberam a cirurgia e radioquimioterapia terapias. expressão D1 alta ciclina também foi associado com DFS pobres em ambos os pacientes asiáticos e não-asiáticos. Alta ciclina D1 expressão com base na coloração nuclear foi associada a um mau DFS em pacientes com CCR. Na análise de projeto subgrupo estudo, houve associação significativa entre a superexpressão de ciclina D1 e pobres DFS em estudos prospectivos de coorte, mas não em estudos caso-controle. A relação significativa também foi encontrada entre o elevado nível de ciclina D1 e pobres DFS em estudos de alta qualidade, mas não em estudos de baixa qualidade. Além disso, a alta expressão da ciclina D1 foi relacionada com os pacientes mais idosos (≥ 60 anos), categoria T3,4, N, pacientes com metástase distantes positivos.

Três padrões de expressão de ciclina D1 pelo método de imuno-histoquímica foi encontrado em CRC espécimes. Estudos anteriores relataram que existiam diferenças de ciclina D1 nuclear superexpressão de cancro colorectal (11-30%) [7], [9], [41]. expressão da ciclina D1 citoplásmico foi demonstrado ser comum no cancro do pulmão não pequenas [42]. Lucas

et al

. sugeriu que a localização intracelular de ciclina D1 é alterado durante o progresso através do ciclo celular e da transição G1-S a proteína se torna mais solúvel, refletindo a perda de proteínas ciclina D1 nuclear como a razão parcial para ciclina D1 citoplasmática [43]. Arber

et al

. considerado que a localização citoplasmática de ciclina D1 provavelmente não é causado pelo vazamento de proteína do núcleo, uma vez que a coloração citoplasmática foi observada na ausência total de coloração núcleo [7]. Bhatavdekar

et al

. mostrou que o antígeno da ciclina D1 foi detectada no citoplasma das células colorrectais [13]. Outros estudos avaliaram a expressão de ciclina D1 apenas os núcleos [9], [14], [16], [18] – [20], [22], [23], [25], [32] – [33], [35], [47]. No entanto, alguns estudos demonstraram que a ciclina D1 pode ser detectado tanto em núcleos e citoplasma em CRC [8], [10], [15], [17], [21], [24], [34]. O presente resultados sugerem que padrões de coloração única nucleares da ciclina D1 superexpressão foram correlacionados com o OS e DFS em pacientes com CCR. Assim, são necessários grandes estudos prospectivos que tomam combinações de três padrões de coloração para avaliar a OS e DFS em pacientes da CRC em contas.

A ciclina D1 é o fator prognóstico significativo para prever a sobrevida dos pacientes com CCR. No entanto, a co-expressão de ciclina D1, p21, p53 e PCNA foi anteriormente observada em um subconjunto de população de pacientes [44]; A co-expressão de ciclina D1, p21 e PCNA foi contribuiu para o papel de ciclina D1 para a proliferação do tumor, enquanto que o p53 foi inversamente associado com os níveis de ciclina D1, sugerindo que a proteína da proteína p53 actua para inibir a proliferação celular [45].