Sumário
Emergentes evidências indicam que microRNAs (miRNAs) podem desempenhar papéis importantes no câncer. expressão aberrante de miRNAs tem sido frequentemente identificado em diferentes neoplasias humanas, incluindo câncer colorretal (CRC). No entanto, o mecanismo pelo qual desregulada miARNs impacto o desenvolvimento de CRC permanece difícil. Neste estudo, nós mostramos que o miR-124 é significativamente regulada no CRC em comparação com não-tumorais tecidos colorretais adjacentes. MiR-124 suprime a expressão de STAT3 por directamente se ligar a sua região 3 ‘não traduzida (3’-UTR). A sobre-expressão de miR-124 conduziu a um aumento da apoptose de células de CRC e reduziu o crescimento do tumor in vitro e in vivo. Derrubar expressão STAT3 por ARNsi específico suprimiu o crescimento de células de CRC in vitro e in vivo, que se assemelha ao de miR-124 sobre-expressão. Além disso, a sobre-expressão da STAT3 em células BF-miR-124 transfectadas de forma eficaz resgatado a inibição da proliferação celular provocada por miR-124. Estes dados sugerem que o miR-124 serve como um supressor de tumor, visando a STAT3, e exigem a utilização de miR-124 como um potencial instrumento terapêutico para CRC, onde muitas vezes a STAT3 é activada hiper-
citação:. Zhang J, Lu Y, X Yue, Li H, Luo X, Y Wang, et al. (2013) miR-124 suprime o crescimento de câncer colorretal humano através da inibição da STAT3. PLoS ONE 8 (8): e70300. doi: 10.1371 /journal.pone.0070300
editor: Jin Q. Cheng, H.Lee Moffitt Cancer Center Research Institute, Estados Unidos da América
Recebido: 18 de fevereiro de 2013; Aceito: 17 de junho de 2013; Publicação: 05 de agosto de 2013
Direitos de autor: © 2013 Zhang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este trabalho foi apoiada pela Fundação Nacional Natural Científico da China (Grant No. 81.171.447), a Fundação de Ciência Natural da província de Guangdong, China (Grant No. 104518036002006310), Shenzhen Ciência e Tecnologia Projeto (GJHZ20120616153140827). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
o câncer colorretal (CCR) é a terceira principal causa de mortes entre todos os tumores malignos humanos [1], [2]. A maioria dos CRCs surgem esporadicamente, com mutações sequenciais em
APC /β-catennin, K-Ras, COX-2
, e
p53
sinalização ao longo do processo de iniciação do câncer, progressão e metástase [3 ] – [5]. Além dos mecanismos celulares-intrínseca câncer mediadas por estes oncogenes e genes supressores de tumor, a interação entre as células cancerígenas e outras células do estroma tumoral também desempenha um papel importante na formação do desenvolvimento de cânceres [6]. Em um processo que imita a selecção natural, células cancerosas de co-evoluem com o seu microambiente e são seleccionados pela sua capacidade para remodelar seus arredores para a sobrevivência, a proliferação, e metástases para locais distantes [6], [7].
STAT3
é um elo crítico entre as células tumorais e seus microambientes, regulando tanto o crescimento do tumor e inflamação associada ao tumor [8], [9]. Em células cancerosas,
STAT3 desempenha papéis importantes no crescimento e progressão tumoral [10]. Activado
STAT3 pode ser detectada em vários cancros humanos, incluindo os de cólon, pele, gástrico, da mama, do pulmão e outros [10] – [13]. Presença de armas nucleares localizada
STAT3
em cancros humanos implica que
STAT3
pode servir como um oncogene para promover o desenvolvimento do câncer. Na verdade, a eliminação condicional de
STAT3
em células epiteliais do cólon e em hepatócitos resultou no desenvolvimento do tumor reduzido em ratos [10], [14]. Em um modelo de mouse OMA /CRC associado a colite induzida por DSS, exclusão de
STAT3
em enterócitos resultou em carga reduzida tumor no intestino [15], [16].
STAT3
, activados por citoquinas pró-inflamatórias tal como a IL-6 a partir de células mielóides-se infiltram no tumor, promove a sobrevivência e crescimento de células epiteliais intestinais transformadas. Supressão de IL-6 ou gp130 seu receptor cognato no modelo OMA /DSS resultou no tamanho do tumor reduzido e número de tumores, ao passo que mais de potenciação
STAT3
actividade através da introdução de gp130 hiper-activo levou a aumento do diâmetro do tumor e do tumor contagem [15], [16].
STAT3
regula a sobrevivência de células tumorais através da activação de genes que conferem resistência contra a apoptose. Estes
STAT3
genes anti-apoptóticos dependentes incluem
Bcl-xL, Bcl-2, c-IAP2, Mcl-1