Abstract

Fundo

Após a fortificação com ácido fólico 1998 obrigatória da enriquecido produtos de grãos de cereais em os EUA, as preocupações de segurança foram levantadas de que o consumo excessivo de ácido fólico e biomarcadores de folato arterial elevada detectada em adultos pode aumentar o risco de certos tipos de cancro.

Métodos

Linha de Base dados de cerca de 1400 participantes do National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 1999-2002, com idade ≥ 57 anos foram ligados ao Medicare e arquivos de mortalidade até 31 de dezembro de 2007. Usando modelos de riscos de regressão proporcional de Cox, foram avaliadas as associações entre folato equivalentes, biomarcadores de folato, a presença de ácido fólico não metabolizado e, a incidência global de cancro.

resultados

Com 8.114 pessoas-anos de seguimento (mediana de seguimento, 6,3 anos), cerca de foram identificados 125 casos de câncer. Após o ajuste para fatores de confusão, as taxas de risco de quartil mais alto versus o segundo quartil da RBC folato e ácido fólico na dieta equivalentes foram (IC 95%: 0,31-0,93) 0,54 e (IC 95%: 0,30-0,95) 0,54, respectivamente. Além disso, soro e RBC folato como variáveis ​​contínuas foram inversamente e significativamente associada com a incidência de câncer (p 0,01). Não foram observadas associações significativas entre a presença de ácido fólico não metabolizado, a ingestão de ocorrência natural de folato alimentos ou ácido fólico separadamente, ea incidência de câncer.

Conclusões

ingestão de folato total de alta e biomarcadores em idosos adultos parecem ser protetor contra o câncer em anos fortificação com ácido pós-fólico. Este estudo não mostra um impacto negativo de atual nível de fortificação com ácido fólico no risco de câncer. Como este é um dos poucos estudos para examinar a associação entre o ácido fólico não metabolizado e os resultados do câncer, é necessário um estudo que incluiu uma amostra representativa nacional maior da população US

Citation:. Hu J, Juan W, Sahyoun NR (2016) admissão e Biomarkers do folato eo risco de câncer morbidade em adultos mais velhos, NHANES 1999-2002 com Medicare Linkage. PLoS ONE 11 (2): e0148697. doi: 10.1371 /journal.pone.0148697

editor: Pavel Strnad, RWTH Aachen, Alemanha |

Recebido: 01 de setembro de 2015; Aceito: 20 de janeiro de 2016; Publicação: 10 de fevereiro de 2016

Este é um artigo de acesso aberto, livre de todos os direitos autorais e pode ser livremente reproduzido, distribuído, transmitido, modificado, construído em cima, ou de outra maneira usado por qualquer pessoa para qualquer finalidade lícita. O trabalho é feito disponível sob a dedicação de domínio público da Creative Commons CC0

Data Availability:. Os dados de base para este estudo estão disponíveis a partir do NHANES lançado publicamente 1999-2002, que pode ser encontrada em Centros de Controle e Prevenção de Doenças. NHANES 1999-2000 dados públicos Documentação da versão do arquivo (Disponível a partir de: https://www.cdc.gov/nchs/data/nhanes/nhanes_99_00/general_data_release_doc.pdf); Centros de Controle e Prevenção de Doenças. NHANES 2001-2002 Dados Pública Geral versão da documentação de arquivos (Disponível a partir de: https://www.cdc.gov/nchs/data/nhanes/nhanes_01_02/general_data_release_doc.pdf). No entanto, esses conjuntos de dados foram associados aos dados de mortalidade e morbilidade que só são acessíveis a partir do Centro Nacional para Estatísticas de Saúde, Research Data Center com permissão especial do NCHS Ética Review Board devido à sensibilidade das informações. Tudo isso é descrito no manuscrito e também no seguinte referência: Centros de Controle e Prevenção de Doenças. Descrição do NCHS-CMS Medicare Linkage (Disponível a partir de: https://www.cdc.gov/nchs/data/datalinkage/description_of_nchs_cms_medicare_linkage_final.pdf).

Funding: Este trabalho foi totalmente suportado por uma concessão da Estação Experimental de Maryland Agrícola (MAES), MD-HNFS-7307. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito. Houve sem financiamento externo adicional recebida para este estudo

Conflito de interesses:.. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o folato é o termo genérico usado para um grupo de vitaminas solúveis em água, que é tanto de ocorrência natural nos alimentos e na sua forma sintética, ácido fólico, que é adicionado aos suplementos dietéticos e alimentos fortificados. folato é essencial para numerosas funções corporais. Ele serve como aceitadores ou dadores de um porções de carbono e são necessários na síntese de nucleótidos. Durante a digestão, o ácido fólico é reduzida para formas biologicamente activas que são idênticos aos de ocorrência natural de folato alimento. Uma vez que o corpo humano não tem a capacidade de sintetizar folato, insuficiente consumo de ácido fólico podem conduzir à deficiência de folato [ ,,,0],1]. Esta deficiência pode resultar em muitos resultados adversos para a saúde. O mais notável é defeitos do tubo neural (DTN) em embriões em desenvolvimento. Para reduzir a incidência de DTN, o governo EUA mandatado fortificação com ácido fólico de produtos enriquecidos de grãos de cereais em 1998, que fornece, em média, um ácido fólico adicional 100-200 mg por pessoa por dia com base no padrão americano médio alimentar [2]. Esta fortificação com ácido fólico reduziu significativamente a frequência de DTN em 25-30% [3] e também melhorou o estado nutricional de folato da população em geral EUA. A média de biomarcadores de folato, tais como folato sérico e de glóbulos vermelhos (RBC) concentrações de folato aumentou aproximadamente 100% e 55%, respectivamente, no pós-fortificação (1999-2010) em relação ao pré-fortificação (1988-1994) anos [4] . Ocorre naturalmente ácido fólico é encontrado predominantemente em vegetais de folhas verdes, frutas cítricas e legumes, incluindo diferentes tipos de feijão. Legumes costumava ser os principais contribuintes de ácido fólico na dieta dos EUA, no entanto, uma vez que a fortificação com ácido fólico, a categoria “pão, pãezinhos e bolachas” tornou-se o maior contribuinte de ácido fólico [5].

Embora fólico política de fortificação com ácido tem sido bem sucedido em reduzir a incidência de DTNs e melhorar o estado de folato da população dos EUA, ele também levanta preocupações de segurança que a ingestão elevada total de folato pode ter efeitos adversos para a saúde, como o aumento de certos tipos de incidência de câncer. Supõe-se que o consumo elevado de folato poderia promover a progressão do cancro da pré-existente ao fornecer substratos para a replicação do ADN em rápida divisão celular [6]. Actualmente, cerca de 11,3% da população dos EUA excede o nível tolerável de admissão superior (UL) de 1 mg /dia, como um resultado do consumo de alimentos fortificados ácido fólico e utilização suplemento dietético [7]. Além disso, o ácido fólico não metabolizado (UMFA) tornou-se generalizada na circulação sistêmica da população EUA e pode ser motivo de preocupação de saúde pública. É relatada a ser prevalente em aproximadamente 38% dos adultos norte-americanos com idade ≥ 60 anos, de acordo com dados da Pesquisa Exame de Saúde e Nutrição Nacional (NHANES) 2001-2002 [8]. Especula-se que UMFA pode estar envolvida na patogénese do cancro por perturbar a absorção de folato celular e o metabolismo de folato intracelular normais [9-11]. No entanto, poucos estudos examinaram a relação entre UMFA eo risco de câncer e os resultados são inconclusivos.

Nós realizamos um estudo para examinar as associações de ingestão de folato, biomarcadores de folato, ea presença de UMFA com incidência global de câncer entre adultos com idade ≥ 57 anos, que participaram no NHANES 1999-2002, usando os dados do Medicare e de mortalidade ligadas.

Materiais e Métodos

os dados de base para este estudo foram obtidos a partir do NHANES lançado publicamente 1999-2002 . NHANES é um exame nacionalmente representativo da saúde e do estado nutricional da população não institucionalizada EUA, e usa um complexo, design, multicelulares probabilidade de amostragem. Cada participante NHANES sofre uma entrevista domiciliar e um exame físico em um móvel Exame Center (MEC) [12,13].

Os dados do NHANES 1999-2002 participantes que são de-identificados e anónimos foram posteriormente ligados longitudinalmente para Medicare e dados de mortalidade, utilizando o número NHANES atribuído sequência ([14, 15]. Medicare afirma recordes e morte registros estão restritos-use para proteger a confidencialidade dos entrevistados. Portanto, a análise foi realizada em pessoa no Centro Nacional para a Saúde estatísticas (NCHS) Research Data Center após a permissão especial foi obtido a partir do NCHS revisão Ética Board. a Universidade de Maryland, College Park (UMCP) Institutional Review Board também aprovou o estudo. Mais detalhes sobre NHANES e seus métodos podem ser encontrados em outros lugares [16 ]

Medicare reivindicações e mortalidade dados ligação

os dados de NHANES 1999-2002 participantes foram ligados a inscrição e regularização de sinistros registros do Medicare recolhidos pelos Centros de Serviços Medicare e Medicaid (CMS). O Medicare condição crônica Resumo do arquivo é um resumo da informação clínica extraído do NCHS-CMS ligada dados, que inclui a data da primeira ocorrência de 21 doenças crónicas, incluindo colorretal, mama, próstata, pulmão e endométrio cancros de 1999 a 2007. Cancer casos foram identificados utilizando algoritmos NCHS concebidos de códigos de doenças a partir de registros de reclamação do Medicare. Mais detalhes sobre algoritmos de códigos podem ser encontrados no Apêndice B do NCHS-CMS Medicare crônica Arquivo Condição Resumo Dicionário de Dados [17].

Os dados de NHANES 1999-2002 participantes também foram ligados ao Índice Nacional de Morte ( NDI) até 31 de dezembro de 2006. a data da morte, subjacente e múltiplas causas de morte na CID-10 foram registrados na mortalidade associadas de uso restrito do arquivo [14]. Mais detalhes sobre o Medicare ligados e arquivos de mortalidade pode ser encontrada em outro lugar [14, 15]. O Medicare informações condição crônica Resumo do arquivo está disponível apenas para os participantes da pesquisa NCHS combinados com sucesso que estavam vivos entre 2005 e 2007 [15]. Se os participantes não estavam vivos, em 2005, os dados sobre a incidência de câncer destes participantes foram obtidos a partir da Mortalidade NHANES Linked de uso restrito Arquivo.

averiguação de casos de câncer

Casos de câncer foram identificados a partir o NHANES Linked arquivos Medicare ou mortalidade. Para os participantes cujos dados estavam ligados à Medicare condição crônica Resumo do arquivo e que estavam vivos entre 2005 a 2007, os casos de câncer e a data da ocorrência primeiro câncer entre 1999 e 2007 foram identificados a partir do arquivo de resumo [17]. Para os participantes que morreram entre 1999 e 2005, os dados de reivindicações Medicare não foram incluídos nos casos de arquivo Condição Resumo e oncológica crónica Medicare foram identificados a partir da mortalidade associadas de uso restrito Arquivo. causa básica ou múltipla de morte por colorretal, mama, próstata, pulmão e cancro do endométrio foram identificados e a data da morte foi usada como a data de incidente câncer.

Estudo população

Foram utilizados dados de NHANES 1999-2002 participantes com idades entre 57 anos ou mais (n = 3997) para capturar todos os indivíduos que potencialmente podem atingem a idade de elegibilidade Medicare até 2005 a 2007 (Medicare tem direito com base na idade aos 65 anos de idade). Para proteger a confidencialidade dos entrevistados, NCHS não libera a idade dos entrevistados acima de 85 anos, assim que a idade foi limitada a 85. Havia 3192 NHANES 1999-2002 participantes cujos dados foram ligados aos dados do Medicare e 130 participantes que tiveram um ano de morte entre 1999 e 2005. os dados de beneficiários do Medicare que foram inscritos em planos de autogestão foram excluídos da análise (n = 1034), porque CMS geralmente não recebem créditos dados para estes beneficiários. Os dados também foram excluídos se os indivíduos apresentaram disfunção renal (creatinina sérica 131 mmol /L em homens e 115 mmol /L em mulheres, n = 84), doença hepática (alanina aminotransferase 40 unidades /L, n = 182) ou câncer (exceto câncer de pele, n = 213) no exame inicial. Também foram excluídos os dados de participantes que tinham informação em falta sobre biomarcadores folato ou ácido fólico na dieta de sangue (n = 275) e no peso ou altura medidas (n = 109). A amostra analítica incorporada era composta por 1425 pessoas, que incluiu 1384 pessoas cujos dados estavam ligados à Crônica Arquivo Condição Resumo Medicare e 41 indivíduos com dados vinculados ao arquivo de Mortalidade. Na amostra analítica resultante da concentração final, foram dados em co-variáveis ​​utilizadas na análise, resultando em uma amostra de 1387 em falta (n = 125 falecida) para folato dietética total, 1384 para folato no soro (n = 123 falecida) e 1402 (n = 124 falecido) para RBC folato.

Avaliação da dieta e suplemento de uso

Energia e ingestão de nutrientes, incluindo ocorrência natural de folato e ácido fólico a partir de alimentos fortificados foram estimados a partir de um recordatório de 24 horas, que foi administrada a cada participante por NHANES treinados entrevistadores dietéticos no MEC. Os dados sobre os suplementos alimentares foram coletadas através do NHANES Questionário Dietary Supplement na entrevista domiciliar. Os participantes foram convidados uma série de perguntas sobre a vitamina ou uso de suplemento mineral durante os últimos 30 dias. Informações detalhadas sobre a frequência de consumo, tempo de uso e dosagem foi recolhida para cada suplemento dietético relatado. A ingestão de ácido fólico média diária de suplementos alimentares e de alimentos fortificados com ácido fólico foi resumido para refletir a exposição diária de ácido fólico total. No nosso estudo, equivalentes de ácido fólico dietéticas (DFES) foram utilizadas como a medida de consumo total de folato para ter em conta a diferença na biodisponibilidade de ocorrência natural de folato alimentos e ácido fólico. DFE foram calculados utilizando a seguinte equação:. DFE (mg) = folato alimentar (g) + 1,7 × ácido fólico a partir de alimentos fortificados ou suplementos (mg) [18]

As determinações bioquímicas

RBC concentrações de folato e de folato no soro foram medidos com a Bio-Rad Laboratories “Quantaphase II folato /vitamina B12” radioensaio de BioRad, Hercules, CA [19]. concentrações UMFA foram determinados em NHANES 1999-2002 apenas para participantes com idades entre 60 anos e mais, usando um método de afinidade /HPLC revisado com eletroquímico (coulometric) de detecção [20]. O limite inferior de detecção para UMFA foi de 0,18 nmol /L e valores abaixo do nível de detecção foram definidas para zero. creatinina sérica foi medida com base na reação Jaffe. alanina aminotransferase (ALT) foi medida utilizando um método de cinética enzimática. Os detalhes completos e documentação para cada um desses métodos são descritos em outros lugares [19, 20].

As características demográficas e variáveis ​​de estilo de vida

As características demográficas e de certos comportamentos de vida foram coletados por meio de questionários administrados pelo entrevistador e conduzida na casa dos participantes. Os indivíduos foram classificadas por raça /etnia como brancos não-hispânicos, não-hispânica preto e outros (México-americano, outro latino-americano e outra raça /etnia). O nível de instrução foi categorizado como menos de segundo grau, formando do ensino médio (recebeu um ensino médio ou diploma equivalente ao ensino médio), e maior do que o ensino médio. nível de atividade física foi auto-relatado como sedentário, leve e, moderada /alta intensidade e status de fumar cigarro foi categorizada como nunca, os antigos e actuais fumadores. A não fumante foi definido como um participante que não relataram ter fumado 100 ou mais cigarros durante seu /sua vida; um ex-fumante fumado 100 ou mais cigarros, mas não estava fumando no momento da entrevista; e um fumante atual fumado 100 ou mais cigarros e estava fumando no momento da entrevista. Alturas e pesos foram medidos no MEC e índice de massa corporal (IMC) foi calculado como peso em quilogramas dividido pela altura em metros ao quadrado (kg /m

2). O consumo de álcool foi calculada como gramas por dia a partir do recordatório de 24 horas coletada no MEC

analisa

Estatística

Os dados de base do NHANES 1999-2002 (disponível ao público), a incidência de câncer de obtida a partir de as Medicare condição crônica Resumo de arquivo e de mortalidade dados obtidos a partir da mortalidade associadas de uso restrito do arquivo foram fundidos em um único arquivo no laboratório de informática NCHS Research Data Center. As análises foram realizadas utilizando SAS (versão 9.2; SAS Institute Inc., Cary, NC) e p 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

Cox riscos proporcionais de modelos de regressão foram utilizados para examinar as taxas de risco (HR) e intervalos de confiança de 95% (IC 95%) para a incidência de cancro por quartis de admissão e de folato biomarcadores de folato. O segundo quartil, que inclui o Recommended Dietary Allowance (RDA) para folato para adultos com idades entre 19 anos e mais velhos, foi usado como grupo de referência nos modelos de regressão. Os modelos também foram desenvolvidos para examinar as variáveis ​​de folato em seus formulários contínuos. medições UMFA foram categorizados em UMFA detectável (UMFA +) e UMFA indetectável (UMFA-) e foi tratado como uma variável categórica no modelo de regressão. O período de acompanhamento de participantes em análises de sobrevida foi estimada a partir do momento da coleta da linha de base de dados para o ponto final (a primeira ocorrência de qualquer tipo de câncer: pulmão, próstata, mama, colo-rectal ou cancro do endométrio) ou no final do estudo. Pessoas que estavam vivos ou morreram de outras causas foram censurados no final do período de acompanhamento (31 dezembro de 2007) ou à data da morte.

ANOVA para variáveis ​​contínuas e testes qui-quadrado para categórica variáveis ​​foram utilizadas para examinar associações entre quartis de biomarcadores de folato (ácido fólico sérico e RBC folato) ou a ingestão de ácido fólico na dieta (que ocorrem naturalmente folato alimentar, ácido fólico, e DFE) e características demográficas e estilo de vida dos participantes do estudo para avaliar os potenciais fatores de confusão. modelos de regressão de riscos proporcionais de Cox foram ajustados para os fatores de confusão demográficos; idade, sexo, raça /etnia e nível educacional e para as variáveis ​​de estilo de vida; tabagismo, IMC, atividade física e ingestão de álcool que foram associados com as variáveis ​​dependentes. Além disso, o consumo de energia total, que está associada com DFE foi adicionado aos modelos DFE e regressão do cancro. folato sérico, RBC folato, folato alimentar, ácido fólico e DFE foram logaritmicamente transformados, porque estas variáveis ​​não foram distribuídos normalmente. A suposição de proporcionalidade no modelo de Cox indica que há uma relação constante entre as variáveis ​​dependentes, as variáveis ​​explanatórias de modo que o efeito de qualquer variável de previsão é constante ao longo do tempo. Isto foi testado com a criação do termo de interação (hora * log preditor) eo p-valor para Qui-quadrado foi verificado. Nenhum dos termos de interação foram significativos e, portanto, não houve violações a esta regra.

Resultados

Com 8.114 pessoas-anos de follow-up (acompanhamento médio, 6,3 anos) , mais de 125 casos de câncer, dependendo do modelo, foram identificados a partir dos dados do Medicare; menos de dez casos de câncer foram identificadas a partir dos dados de mortalidade com base nas causas subjacentes ou múltiplas de morte. As características da coorte por quartis de RBC folato e DFE estão resumidos na Tabela 1. As concentrações de folato RBC tendeu a ser maior entre as mulheres brancas não-hispânicas com maior nível de escolaridade, que nunca fumaram, e os usuários de suplementos vitamínicos e minerais. Os participantes que tiveram maior ingestão de equivalentes de ácido fólico na dieta tendiam a ser homens brancos não-hispânicos, com maior nível de escolaridade, mais fisicamente ativos, ex-fumantes e usuários de suplementos vitamínicos e minerais.

Os resultados do a análise de regressão de Cox mostrou que os indivíduos cujos níveis de folato RBC estavam no quartil quarto (≥ 422,0 ng /ml) tiveram um risco significativamente mais baixa de incidência de cancro em comparação com o grupo de referência (237,8 a 318,0 ng /ml); o HR ajustado foi de (95% CI: 0,31-0,93) 0,54. Isto também era verdade para os indivíduos cuja DFE doses estavam no quartil quarto (≥836.4 ug /d), em comparação com a categoria de referência (291,6 a 467 ug /d); o HR ajustado foi de (95% CI: 0,30-,95) 0,54. No entanto, a associação entre a categoria mais elevada de folato sérico e risco de incidência de câncer só se aproximou significância (HR: 0,59, 95% CI: 0,33-1,05). (Mesa 2). Quando biomarcadores de folato e DFE foram examinados como variáveis ​​contínuas, os resultados mostraram uma associação significativa inversa entre ambos RBC e folato sérico e risco de câncer incidente, mas nenhuma associação com DFE (Tabela 3). Não houve associações observadas entre ocorrem naturalmente folato alimentar, ácido fólico ou a presença de UMFA eo risco de incidência de câncer (dados não mostrados).

Discussão

Este estudo mostra associações inversas significativas entre a ingestão de folato total, a biomarcadores de folato e o risco de câncer em geral. Quartil mais alto da RBC folato foi significantemente inversamente associado com a incidência global de câncer e por isso foi o mais alto quartil de DFE em comparação com a categoria de referência. Além disso, RBC folato e folato sérico como variáveis ​​contínuas foram inversamente associado com o risco de câncer.

O folato é uma vitamina essencial na manutenção da função de DNA normal. É um co-factor na síntese de ADN, reparação e metilação. A deficiência de folato é considerado um fator de risco para o câncer. folato inadequada pode aumentar o risco de cancro por perturbar a síntese de timidilato e purinas [21, 22], o que pode causar incorporação errada de uracilo no ADN. Uracila misincorporation pode desestabilizar o DNA e aumentar o risco de malignidade. A deficiência em folato também afecta a metilação de ADN, que por sua vez influencia a expressão do gene e desencadeia carcinogénese [22]. Tem sido sugerido que os mecanismos através dos quais folato influencia a função do DNA pode resultar em efeitos duais de folato sobre o cancro, em que baixas concentrações de folato poderia desencadear o início de câncer, enquanto o consumo excessivo de ácido fólico pode promover a progressão do câncer mais rápida após o início, fornecendo substratos de síntese de DNA [23 .]

em nosso estudo, não observamos um maior risco de câncer em indivíduos na menor DFE quartil ( 292 ug DFE /dia) comparado com o grupo de referência que incluiu o valor RDA para adultos com idades 19 e mais velhos (400 ug DFE /dia). Vários estudos epidemiológicos realizados em anos fortificação com ácido fólico em pré-os EUA sugerem que a baixa ingestão de folato ( 200 ug /dia) está associada com um risco aumentado de incidência de cancro [24, 25]. Devido à política de fortificação obrigatória apenas cerca de 10% dos indivíduos com idades entre 57 anos e mais velhos tiveram ingestão total de folato inferior a 200 mg por dia em nosso estudo. O pequeno número de indivíduos com menor ingestão de ácido fólico pode não ter fornecido poder estatístico suficiente para detectar associações significativas.

No entanto, foi observado que os indivíduos com ingestão DFE e RBC folato no quartil mais alto tiveram menor risco de câncer. Além disso, houve uma associação inversa entre folato RBC contínua, folato sérico e risco de todo-o cancro incidência. Estes resultados não apoiam a hipótese de que a fortificação de produtos de grãos de cereais enriquecidos com ácido fólico aumenta a incidência de câncer. Vários estudos têm relatado associações positivas entre os níveis de ingestão de folato elevados e risco de câncer. Em dois estudos ecológicos, o aumento da ingestão de folato, devido à adição de ácido fólico foi encontrado para paralelo um aumento da incidência de cancro colorrectal nos EUA, Canadá [26] e do Chile [27]. Num ensaio clínico, a administração de suplementação com ácido fólico (1000 ug /d), em pacientes com uma história de adenoma foi encontrado para acelerar o crescimento de adenomas e aumentar o risco de cancro [28]. Além disso, a maior ingestão de folato a partir de qualquer ácido fólico suplementar (≥ 400 ug /d) ou folato (≥ 312 ug /d) foi associada a um risco aumentado de cancro da mama na pós-menopausa [29, 30]. Por outro lado, uma meta-análise recente que reunidas de dados de aproximadamente 50.000 participantes em ensaios clínicos randomizados descobriu que a suplementação com ácido fólico não aumentou significativamente ou diminuir a incidência de cancro específica do local durante os primeiros 5 anos de tratamento. As doses utilizadas nestes ensaios foram superiores aos valores médios consumidos de fortificação com ácido fólico de produtos de grãos de cereais enriquecidos [31].

Finalmente, não encontramos UMFA a ser significativamente associada com o risco de câncer. O ácido fólico, a forma sintética do folato, precisa ser reduzida à sua forma biologicamente ativa (tetrahydrofolate) pela enzima diidrofolato redutase (DHFR) antes de participar de reações intracelulares. O consumo elevado de ácido fólico poderia saturar a enzima e resultar na acumulação de UMFA em circulação [32]. Nos anos fortificação com ácido fólico pós-, UMFA tem sido relatada a ser prevalente em cerca de 38% dos adultos norte-americanos com idade ≥ 60 anos, devido ao alto consumo de ácido fólico de suplementos alimentares e alimentos fortificados [8]. Pouco se sabe sobre possíveis efeitos intracelulares de UMFA. Supõe-se que UMFA poderia interromper o metabolismo do folato normal através de vários mecanismos, incluindo a inibição das enzimas dependentes de folato e interferir com a síntese de ADN e metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) [11, 33, 34]. No entanto, até à data poucos estudos examinaram a associação entre UMFA e resultados de saúde. Um estudo descobriu que as concentrações UMFA no sangue foram associados com a diminuição da citotoxicidade das células natural killer entre as mulheres na pós-menopausa [11]. Em outro estudo, os pesquisadores examinaram a associação entre UMFA recolhidos fortificação pré-folato de alimentos e câncer colorretal. Os resultados foram inconclusivos [35]. Em nosso estudo, a ausência de uma relação entre UMFA e a incidência de câncer pode ser devido à alimentação insuficiente para detectar uma associação significativa, como UMFA só foi medido para participantes com idades entre 60 anos ou mais no NHANES de 1999-2002. Além disso, porque nem todos os participantes tinham detectado UMFA no sangue, que examinaram a associação entre a presença contra ausência de UMFA em vez de a quantidade de UMFA eo risco de incidência de câncer. Mais estudos são necessários em amostras populacionais maiores para examinar uma potencial associação dose-resposta entre UMFA eo risco de câncer.

Uma limitação do estudo é que os casos de câncer foram identificados utilizando algoritmos de códigos de doenças a partir de registros de pedidos médicos. Medicare créditos dados foram recolhidos para efeitos de facturação e não para estudo epidemiológico, e, portanto, podem não refletir a ocorrência da doença precisa [36, 37]. No entanto, estudos que examinaram esta metodologia mostrou que Medicare créditos dados têm razoavelmente alta sensibilidade para a detecção de câncer em adultos mais velhos [38, 39]. Além disso, a força de usar Medicare créditos dados é que eles não estão sujeitos ao viés de memória.

Outra limitação do nosso estudo é que usamos a morbidade global de cancro como o resultado de saúde porque o número de casos de câncer de site-specific era demasiado pequena. Folato pode ter efeitos diferentes sobre as etiologias dos diferentes tipos de câncer. Além disso, a data de morte por câncer foi usada como a data da incidência de câncer para os indivíduos que morreram entre 1999 e 2005. A data da primeira ocorrência não estava disponível para os participantes que morreram antes de 2005. Como menos de dez casos de câncer foram identificados através do arquivos de mortalidade, isto não teria tido muito impacto sobre os resultados. Finalmente, devido aos nossos critérios de exclusão, a amostra do estudo podem não ser nacionalmente representativas da população dos EUA.

Em conclusão, nossos resultados indicam que DFE e folato biomarcadores estão associados com menor risco de incidência global de câncer e sugerem que folato pode ter um papel protetor contra o câncer, mesmo em níveis de fortificação de ácido pós-fólico. UMFA detectado no soro não foi associado com o risco de câncer. Estudos com amostras nacionalmente representativas de maiores dimensões e níveis de ácido fólico na dieta e biomarcadores semelhantes são necessários para confirmar estes resultados.

Reconhecimentos

Os autores gostariam de agradecer o Centro Nacional para Estatísticas de Saúde funcionários Research Data Center para prestação de assistência e acesso aos dados sobre a qual este estudo se baseia.