Abstract
A associação entre a serina /treonina-quinase 15 (STK15) polimorfismo F31I (rs2273535) e suscetibilidade ao câncer permanece controverso. Para investigar mais esta relação potencial, foi realizada uma meta-análise abrangente de 27 estudos publicados envolvendo um total de 19,267 casos de câncer múltiplas e 24,359 controles. Nossos resultados indicam evidência estatística de uma associação entre o
STK15
F31I polimorfismo eo aumento do risco de câncer em geral em quatro modelos genéticos: AA vs. TA + TT, AA vs. TT, AA vs. TA e A vs. T. Numa análise estratificada por tipo de câncer, houve um aumento do risco de câncer de mama em quatro modelos genéticos: AA vs. TA + TT, AA vs. TT, AA vs. TA e a vs. T, bem como câncer de esôfago em dois modelos genéticos: AA vs. TA + TT e AA vs. TA. Em uma análise estratificada por etnia, houve um aumento significativo no risco de câncer entre os asiáticos, mas não caucasianos, em quatro modelos genéticos: AA vs. TA + TT, AA vs. TT, AA vs. TA e A vs. T. Em além disso, uma análise estratificada por etnia no subgrupo câncer de mama revelou um aumento significativo no risco de câncer entre os asiáticos em dois modelos genéticos: AA vs. TA + TT e AA vs. TT, bem como entre os caucasianos em um modelo genético: AA vs . TA. Em resumo, esta meta-análise demonstra que o
STK15
polimorfismo F31I pode ser um fator de risco para o câncer
Citation:. Tang W, Qiu H, Ding H, Sun B, Wang L, Yin J, et al. (2013) Associação entre a
STK15
F31I Polimorfismo e Câncer Susceptibilidade: A Meta-análise envolvendo 43,626 assuntos. PLoS ONE 8 (12): e82790. doi: 10.1371 /journal.pone.0082790
editor: Hiromu Suzuki, Sapporo Medical University, Japão
Recebido: 31 Julho, 2013; Aceito: 28 de outubro de 2013; Publicação: 13 de dezembro de 2013
Direitos de autor: © 2013 Tang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este estudo foi financiado pela Universidade Jiangsu medicina clínica fundo de ciência e tecnologia para o desenvolvimento (JLY20120004). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
O cancro é uma doença complexa que resulta das interações entre vários fatores genéticos e ambientais [1-3]. Uma característica do cancro é a instabilidade genética, que pode ser causada por transgenation e adquirida aneuploidia [4]. instabilidade genética ocorre principalmente a nível cromossómico, incluindo perdas e ganhos de partes inteiras ou grandes de cromossomos [5]. Cromossómica segregação é realizado pelo fuso mitótico, que liga cromossomas inteiros para pólos opostos da célula, e segrega o ADN duplicado igualmente em duas células filhas [6]. Em células de mamíferos, centrossomas são os principais centros de organização de microtúbulos (MTOC) e desempenham um papel fundamental na formação do fuso mitótico simétrico e mitose. Serina /treonina-cinase 15 (STK15), uma serina /treonina quinase localizada-centrossoma, actua como um regulador crítico de maturação centrossoma mitótico e montagem do fuso. Ele tem um papel especial no G2 para a fase M, principalmente através das suas funções de fosforilação, e desempenha um papel importante no desenvolvimento e progressão da malignidade do câncer [7].
Um polimorfismo de nucleotídeo único não-sinónimo (SNP) de
STK15
, o polimorfismo F31I (rs2273535), foi identificado na região de codificação da
STK15
. O
polimorfismo STK15
F31I (91 T → A), um SNP no exão 3 de
STK15
, codifica uma fenilalanina → substituição isoleucina no resíduo de aminoácido 31 (F31I) [8]. Nos últimos anos, o polimorfismo F31I tem sido intensamente investigados para a sua associação com o risco de vários cancros. Muitos estudos têm indicado que o
STK15
polimorfismo F31I é um gene penetrância baixa susceptibilidade geral num número de cancros, especialmente de mama, colorretal e câncer de esôfago [9-11]. No entanto, os resultados destes estudos permanecem inconsistentes, talvez devido a limitações pequena amostra do tamanho, diversidade étnica de freqüências alélicas e viés de publicação. Portanto, para confirmar o papel do STK15
polimorfismo F31I na tumorigênese, foi realizada uma meta-análise abrangente em estudos de caso-controle elegíveis publicados até à data. Para o melhor de nosso conhecimento, esta é a meta-análise mais abrangente sobre a
STK15
F31I polimorfismo e sua associação com o risco de câncer.
Materiais e Métodos
Esta meta -Análise é relatado de acordo com os itens de relatório preferido para revisões sistemáticas e meta-análises (PRISMA) guideline (Tabela S1. da lista de verificação PRISMA) [12].
Pesquisa Estratégia
artigos de associação genética publicados sobre o cancro e
STK15
polimorfismo F31I, até 29 maio de 2013, foram investigados através de pesquisa PubMed, EMBASE, CBM (Chinese BioMedical Disco) e CNKI (Infra-estrutura chinês Conhecimento Nacional) com combinações dos seguintes termos: “STK15”, “Aurora-a”, “BTAK”, “AIKI”, “polimorfismo”, “SNP”, “mutação”, “carcinoma “,” câncer “,” neoplasia “e” malignidade “. Além disso, o idioma de publicação foi restrito para Inglês e Chinês. Todas as bibliografias listados nesses estudos e comentários publicados foram verificados para estudos originais e relevantes
Inclusão e Exclusão Critérios
Estudos elegíveis teve que seguir os seguintes critérios:. 1) avaliaram a
STK15
F31I polimorfismo eo risco de câncer, 2) concebido como um estudo de caso-controle, 3) forneceu dados sobre genótipo ou freqüência do alelo em grupos de caso e grupos de controlo, 4), desde que o método de genotipagem e etnia, e 5) distribuições de controle de genótipos consistente com Hardy-Weinberg (HWE). Os critérios de exclusão incluíram o seguinte:. 1) sobrepostas estudos de dados, 2) não caso-controle, e 3) avaliação publicação
Data Extraction
Informações de todas as publicações elegíveis foi cuidadosamente e de forma independente extraído através três revisores (W. Tang, H. Qiu, e H. Ding). No caso de avaliações conflitantes, as diferenças foram resolvidas por uma discussão mais aprofundada entre todos os colaboradores. Para cada estudo incluído os seguintes dados foi extraído: primeiro autor, tipo de câncer, ano de publicação, país, etnia dos sujeitos do estudo, o número de casos e controles, método genótipo, alelos e frequência do genótipo e HWE nos controles
Análise estatística
Desvio do HWE entre os controles foi avaliada para cada estudo única usando uma calculadora HWE baseado na Internet (https://ihg.gsf.de/cgi-bin/hw/hwa1.pl ). O odds ratio brutas (OR) com os intervalos de confiança de 95% (IC 95%) foi utilizado para medir a força da associação entre o
STK15
polimorfismo F31I e câncer risco. O significado do pool ou foi avaliada utilizando o Z-teste e
P
-valor (bicaudal), e
P Art 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Em nosso estudo, a-square-base Chi I
2 teste foi utilizado para verificar o potencial heterogeneidade entre os estudos; I
2 25% indicaram baixa heterogeneidade, 25% ≤I
2≤50% indicaram heterogeneidade moderada, e eu
2 50% indicaram grande heterogeneidade [13]. A heterogeneidade foi considerado estatisticamente significativo no I
2 50% ou
P Art 0,10. Caso a heterogeneidade existente, as RUP reunidas foram calculados de acordo com o modelo de efeitos aleatórios (o método DerSimonian-Laird) ou o modelo de efeitos fixos foi utilizado (o método de Mantel-Haenszel). análises de subgrupos foram realizadas de acordo com a etnia e tipo de câncer para medir os efeitos específicos do tipo específico da etnia e câncer (de qualquer tipo de câncer avaliados por menos de três estudos de caso-controle individuais foi combinado em “outros tipos de câncer”). análise de sensibilidade também foi realizado para determinar se todos os estudos excluídos afetou a estabilidade dos nossos resultados. trama radial Galbraith e outras análises estratificadas foram utilizados para analisar a origem da heterogeneidade. Em nossos estudos, a trama funil e teste de Egger foram utilizados para avaliar o viés de publicação potencial, o que foi medido por inspeção visual de uma trama assimétrica. Além disso, para a interpretação do teste de Egger, a significância estatística foi definida como
P Art 0,05. As análises estatísticas foram realizadas utilizando STATA (v12.0) software estatístico.
Resultados
Características
Depois de uma busca inicial, um total de 151 artigos publicados pertinentes ao tema foram identificados a partir de bases de dados (PubMed, Embase, CBM e CNKI). Com filtros adicionais, 120 desses artigos foram excluídos (26 para a duplicação de títulos, 10 por não serem estudos de caso-controle, cinco para uma associação com o tratamento do câncer, 72 para irrelevância para polimorfismos do gene e câncer, seis revisões e um caso-controle estudar para sobreposição de dados). Após esta etapa, 31 trabalhos qualificados e originais ajustam aos critérios de inclusão. Depois de uma busca manual das listas bibliográficas de artigos recuperados, outros dois artigos foram incluídos (Figura 1). Depois, foram excluídos seis estudos de caso-controle, porque o número de genótipos do grupo controle estatisticamente desviou HWE. No geral, 27 estudos de caso-controle totais sobre a associação entre o STK15
polimorfismo F31I eo risco de câncer foram recrutados neste meta-análise. Entre os 27 estudos de caso-controle, dez investigado cancro da mama [8,9,14-21], quatro investigados cancro colorectal [10,22-24], e três investigado câncer de esôfago [11,25,26]. Os outros estudos investigaram cancro gástrico, cancro do pulmão, carcinoma de células renais, cancro da bexiga, o glioblastoma, o carcinoma hepatocelular, e cancro do ovário [27-36]. Quanto aos assuntos nestes estudos, 11 eram asiáticos [9,11,19-21,23,25-29] e 16 eram caucasianos [8,10,14-18,22,24,30-36]. Características das populações e tipos de câncer em cada estudo individual recrutados na meta-análise são apresentados na Tabela 1. A distribuição da
STK15
polimorfismo F31I e alelo entre os pacientes e controles está listada na Tabela 2. Resultados da meta-análise de diferentes modelos genéticos comparativos estão resumidos na Tabela 3, Tabela 4 e Tabela 5.
Estudo e ano
Etnia
País
tipo cancro
O tamanho da amostra (caso /controle)
método genótipo
Sang et al.2012AsiansChinaesopheal cancer380 /380MALDI-TOF MSRuan et al.2011AsiansChinabreast cancer1334 /1568TaqManNavaratne et al.2010CaucasiansUSAglioblastoma96 /93PCR-RFLPAkkiz et al.2010CaucasiansTurkeyhepatocellular carcinoma128 /128PCR-RFLPSong et al .2010AsiansChinabladder cancer60 /60PCR-RFLPChen et al.2009AsiansChinaesopheal cancer188 /324PCR-RFLPMARIE-GENICA2009CaucasiansGermanbreast cancer3136 /5466MALDI-TOF MSRicketts et al.2009CaucasiansPolishrenal carcinoma328 células /311MLPADogan et al.2008CaucasiansTurkeylung Cancer102 /102Direct sequencingChen et al.2007CaucasiansUSAcolorectal cancer60 /65Direct sequencingWang et al .2007CaucasiansUSAlung cancer1518 /1518TaqManVidarsdottir et al.2007CaucasiansIcelandbreast cancer759 /653TaqManTchatchou et al.2007CaucasiansGermanbreast cancer727 /819TaqManHammerschmied et al.2007CaucasiansGerman; carcinoma156 celular USArenal /158PCR-RFLPWebb et al.2006CaucasiansUKcolorectal cancer2558 /2680Illuminasentric talão arrayFletcher et al.2006CaucasiansUKbreast cancer507 /875PCR-RFLPZhang et al.2006AsiansChinacolorectal cancer283 /283PCR-RFLPCox. et al.2006CaucasiansUSAbreast cancer1259 /1742TaqManJu et al.2006AsiansKoreagastric cancer501 /427MALDI-TOF MSChen et al.2005AsiansChinagastric cancer68 /75PCR-RFLPHienonen et al.2005CaucasiansFinlandcolorectal cancer235 /94Direct sequencingLo et al.2005AsiansChina (Taiwan) cancer709 peito /1972TaqManDiCioccio et al.2004CaucasiansUK; Dinamarca; USAovarian Cancer1821 /2467TaqManSun et al.2004AsiansChinabreast cancer520 /520PCR-RFLPEgan et al.2004CaucasiansUSAbreast cancer940 /830Direct sequencingMiao et al.2004AsiansChinaesopheal cancer656 /656PCR-RFLPDai et al.2004AsiansChinabreast cancer1193 /1310TaqManTable 1. Características das populações e tipos de câncer do indivíduo estudos incluídos na meta-análise MALDI-TOF MS
:. laser assistida por matriz Dessorção /Ionização Time of Flight Mass SpectrometryPCR-RFLP: em cadeia da polimerase comprimento do fragmento de reação restrição polymorphismMLPA: Multiplex Ligation Dependent Probe Amplification CSV Baixar CSV
Case
Control
Case
Control
HWE
AA
TA
TT
AA
TA
TT
A
T
A
T
Sang et al.4616117339188153253507266494YesRuan et al.167568599161691716902176610132123YesNavaratne et al.43359633544115145141YesAkkiz et al.44777227995520131225YesSong et al.33151218251781396159YesChen et al.66794311816838211165404244YesMARIE-GENICA16710961873249192732901430484224258507YesRicketts et al.2071051617112218519137464158YesDogan et al.63858340595015446158YesChen et al.3134462138191013397YesWang et al.363736925132059444517574221508YesVidarsdottir et al.422884292123140137211462731033YesTchatchou et al.433257374852874711233311257381YesHammerschmied et al.757921265817124189227YesWebb et al.114880156412588816671108400811384222YesFletcher et al.18154335482805471908243761374YesZhang et al.1421113010413742395171345221YesCox. et al.6640177465571107553319497012721YesJu et al.2112157517919058637365548306YesChen et al.3627533321099379852YesHienonen et al.19941225434613233853135YesLo et al.3482887188688719698443026591279YesDiCioccio et al.7150282199649121364421448473075YesSun et al.2562145019226266726314646394YesEgan et al.503315593128351643114493451315YesMiao et al.3082905824931691906406814498YesDai et al.49049112153450314914717331571801YesTable 2. Distribuição de
STK15
F31I
genótipo polimorfismos e alelo entre vários pacientes e controles cancro
HWE: Hardy-Weinberg. CSV Baixar CSV Polimorfismo
comparação genética
População
OR (IC 95%)
P
Teste de heterogeneidade
Modelo
p
-Value
I
2
AA + TA vs. TTAll1.04(0.97-1.12)0.2650.00250.1%RAsians1.07(0.89-1.28)0.4820.00165.6%RCaucasians1.04(0.97-1.11)0.3050.08434.8%RAA vs. TA+TTAll1.18(1.06-1.31)0.0020.00056.2%RAsians1.27(1.10-1.47)0.0010.00264.8%RCaucasians1.08(0.93-1.26)0.3100.02645.3%RAA vs. TTAll1.16 (1,01-1,32) 0.0350.00055.7% RAsians1.26 (1,01-1,56) 0.0390.00166.5% R
STK15
F31ICaucasians1.08 (0,91-1,28) 0.3880.03143.9% RTA vs. TTAll1.01(0.95-1.08)0.7450.02837.2%RAsians0.96(0.81-1.13)0.6280.01554.6%RCaucasians1.03(0.98-1.08)0.2240.24718.0%FAA vs. TAAll1.18(1.06-1.30)0.0010.00348.4%RAsians1.28(1.12-1.47)0.0000.01057.0%RCaucasians1.07(0.93-1.23)0.3420.08135.2%RA vs. TAll1.08(1.01-1.14)0.0150.00064.4%RAsians1.14(1.02-1.28)0.0230.00073.9%RCaucasians1.04(0.97-1.11)0.2520.01050.9%RTable . 3. Resumo dos resultados da meta-análise de diferentes modelos genéticos comparativos na análise de subgrupo por etnia
F indica modelo fixo; R indica modelo aleatório CSV Baixar CSV Polimorfismo
comparação genética
tipo cancro
OR (IC 95%)
P
Teste de heterogeneidade
Modelo
p
-Value
I
2
AA + TA vs. TTAll1.04 (0,97-1,12 ) 0.2650.002,50.1% cancer1.05 RBreast (0,99-1,10); 0.1200.4620.0% FColorectal cancer1.04 (0,94-1,15) 0.4790.13046.9% cancer0.86 FEsophageal (0,44-1,68) 0.6520.00090.2% ROthers1.07 (0.90-1.26) 0.4450.00743.2% RAA vs. TA + TTAll1.18 (1.06-1.31) 0.0020.00056.2% RBreast cancer1.20 (1.05-1.37) 0.0070.00561.5% RColorectal cancer1.21 (0.76-1.93) 0,4160. 02.767,4% cancer1.28 REsophageal (1.08-1.53) 0.0050.15147.1% FOthers1.10 (0.84-1.44) 0.4680.01556.3% RAA vs. TTAll1.16 (1.01-1.32) 0.0350.00055.7% RBreast cancer1.22 (1,10-1,35 ) 0.0000.13134.6% FColorectal cancer1.18 (0,72-1,94) 0.5010.07856.1% R
STK15
F31IEsophageal cancer1.02 (0,47-2,22) 0.9630.00088.6% ROthers1.04 (0,77-1,41) 0.7940.06544.1 % RTA vs. TTAll1.01 (0.95-1.08) 0.7450.02837.2% RBreast cancer1.01 (0.96-1.07) 0.6670.7520.0% cancer1.03 FColorectal (0.93-1.15) 0.5530.31315.7% FEsophageal cancer0.78 (0,42-1,47 ) 0.4480.00087.5% ROthers1.05 (0.94-1.16) 0.3920.6640.0% FAA vs. TAAll1.18 (1.06-1.30) 0.0010.00348.4% RBreast cancer1.19 (1.04-1.36) 0.0110.01157.8% cancer1.25 RColorectal ( 0,80-1,95) 0.3350.05061.7% cancer1.32 REsophageal (1.10-1.58) 0.0030.8530.0% FOthers1.07 (0.83-1.39) 0.5910.03949.0% RA vs. TAll1.08 (1.01-1.14) 0.0150.00064.4% RBreast cancer1 .08 (1.01-1.15) 0.0170.02552.8% cancer1.05 RColorectal (0.80-1.38) 0.7320.00874.7% cancer1.00 REsophageal (0.71-1.42) 0.9860.00087.9% ROthers1.11 (0.95-1.28) 0.1800.00364.5% RTable . 4. Resumo dos resultados da meta-análise de diferentes modelos genéticos comparativos na análise de subgrupo por tipo de câncer
F indica modelo fixo; R indica modelo aleatório CSV Baixar CSV Polimorfismo
comparação genética
população, ou (IC 95%)
P
Teste de heterogeneidade
Modelo
p
-Value
I
2
AA + TA vs. TTAll1.05(0.99-1.10)0.1200.4620.0%FAsians1.07(0.96-1.20)0.2110.4820.0%FCaucasians1.04(0.97-1.10)0.2840.30916.3%FAA vs. TA+TTAll1.20(1.05-1.37)0.0070.00561.5%RAsians1.23(1.00-1.50)0.0490.00675.9%RCaucasians1.18(0.96-1.44)0.1090.05553.7%RAA vs. TTAll1.22 (1,10-1,35) 0.0000.13134.6% FAsians1.21 (1,01-1,45) 0.0370.26624.3% F
STK15
F31ICaucasians1.23 (0,98-1,54) 0.0750.08149.0% RTA vs. TTAll1.01(0.96-1.07)0.6670.7520.0%FAsians1.02(0.90-1.14)0.8040.4920.0%FCaucasians1.01(0.95-1.08)0.7230.6280.0%FAA vs. TAAll1.19(1.04-1.36)0.0110.01157.8%RAsians1.22(0.98-1.52)0.0740.00576.6%RCaucasians1.14(1.00-1.29)0.0420.13640.5%FA vs. TAll1.08(1.01-1.15)0.0170.02552.8%RAsians1.15(0.97-1.36)0.0980.03465.5%RCaucasians1.05(1.00-1.10)0.0690.10944.5%FTable . 5. Resumo dos resultados da meta-análise de diferentes modelos genéticos comparativos na análise de subgrupo do cancro da mama por etnia
F indica modelo fixo; R indica modelo aleatório CSV Baixar CSV
Quantitative síntese |
No total, 19,267 múltiplos casos de câncer e 24,359 controles de 27 estudos de caso-controle elegíveis e originais foram recrutados para meta-análise da associação entre o
STK15
polimorfismo F31I eo risco de câncer. Dividido por etnia, 11 estudos de caso-controle foram focados em assuntos asiáticos e 16 estudos de caso-controle com foco em indivíduos caucasianos. Depois de combinar todos os estudos qualificados, houve evidência estatística de uma associação entre o
STK15
polimorfismo F31I e aumento do risco de câncer em geral em quatro modelos genéticos: AA vs. TA + TT (OR, 1,18; IC 95%, 1,06 -1,31;
P
= 0,002), AA vs. TT (OR, 1,16; IC 95%, 1,01-1,32;
P
= 0,035), AA vs. TA (OR, 1,18 ; 95% CI, 1,06-1,30;
P
= 0,001), e A vs. T (OR, 1,08; IC 95%, 1,01-1,14;
P
= 0,015) (Tabela 3, Figura 2). Em uma análise estratificada por tipo de câncer, houve um aumento do risco de câncer de mama em quatro modelos genéticos: AA vs. TA + TT (OR, 1,20; IC 95%, 1,05-1,37;
P
= 0,007) , AA vs. TT (OR, 1,22; IC 95%, 1,10-1,35;
P
= 0,000), AA vs. TA (OR, 1,19; IC 95%, 1,04-1,36;
P
= 0,011), e a vs. T (OR, 1,08; IC 95%, 1,01-1,15;
P
= 0,017) e de câncer de esôfago em dois modelo genético: AA vs. TA + TT (OR, 1,28; IC 95%, 1,08-1,53;
P
= 0,005) e AA vs. TA (OR, 1,32; IC 95%, 1,10-1,58;
P = 0,003
) (Tabela 4). Em uma análise estratificada por etnia, foram observados aumentos significativos no risco de câncer para os asiáticos, mas não caucasianos, por quatro modelos genéticos: AA vs. TA + TT (OR, 1,27; IC 95%, 1,10-1,47;
P
= 0,001), AA vs. TT (OR, 1,26; IC 95%, 1,01-1,56;
P
= 0,039), AA vs. TA (OR, 1,28; 95% CI, 1,12-1,47 ;
P
= 0,000) e A vs. T (OR, 1,14; IC 95%, 1,02-1,28;
P
= 0,023) (Tabela 3). Além disso, em uma análise estratificada por etnia no subgrupo câncer de mama, foram observados aumentos significativos no risco de câncer entre os asiáticos por dois modelos genéticos: AA vs. TA + TT (OR, 1,23; IC 95%, 1,00-1,50;
P
= 0,049) e AA vs. TT (OR, 1,21; IC 95%, 1,01-1,45;
P
= 0,037), bem como entre os caucasianos em um modelo genético: vs. AA TA. (OR, 1,14; IC 95%, 1,00-1,29;
P
= 0,042) (Tabela 5)
Os testes de publicação Bias, análises de sensibilidade e Heterogeneidade
Nesta meta-análise, lote funil de Begg e teste de Egger ambos foram conduzidos para avaliar o viés de publicação (Figura 3). A forma do gráfico de funil mostrou a evidência de funil de simetria parcela em todo o modelo genético. Os resultados indicaram que não houve viés de publicação para o cancro geral na meta-análise atual (A vs. T: teste de Begg
P
= 0,802, teste de Egger
P
= 0,553; AA vs. TT: teste de Begg
P
= 1,000, teste de Egger
P
= 0,938; TA vs. TT: teste de Begg
P
= 0,532, teste de Egger
P
= 0,509; AA + TA vs. TT: teste de Begg
P
= 0,900, teste de Egger
P
= 0,856; AA vs. TT + TA: teste de Begg
P
= 0,739, teste de Egger
P
= 0,784; AA vs. TA: teste de Begg
P
= 0,802, teste de Egger
P
= 0,585)
.
as análises de sensibilidade foram realizados para avaliar a influência de cada conjunto de dados individual no pool ou apagando cada conjunto de dados particular, caiu em um momento. Os significados estatísticos dos resultados globais não alterou quando qualquer estudo individual foi omitido, o que confirma a estabilidade dos resultados (Figura 4). Apare e encher método também foi usado para realizar análises de sensibilidade. Os resultados mostraram os resultados desta meta-análise eram confiáveis (Figura 5).
Os resultados mostraram que havia grandes heterogeneidades entre os estudos inscritos. Porque origem do tumor e etnia podem influenciar os resultados de meta-análises, realizamos análises de subgrupos por tipo de cancro e etnia (Tabela 3 e Tabela 4) .Os resultados indicaram que o câncer de esôfago, câncer colorretal, Asian subgrupo populacional podem contribuir para a heterogeneidade. Como mostrado na Tabela 3, a heterogeneidade foi significativa em comparação alelo. parcela radial Galbraith também foi utilizado para analisar a heterogeneidade em comparação alelo (Figura 6). Os resultados identificaram oito valores extremos que podem contribuir com as principais fontes de heterogeneidade. Além disso estratificada meta-análise sugeriu uma associação de estudos publicados depois de 2006, realizado em população chinesa e design pequeno tamanho da amostra (Â 1000 indivíduos) com a heterogeneidade mais proeminente (dados não mostrados).
Discussão
evidências sugerem fatores ambientais, componentes genéticos e interações gene-ambiente desempenham um papel importante no desenvolvimento e progressão [37-42] câncer. Recentemente, um crescente interesse na associação entre polimorfismos genéticos e risco de câncer levou ao aumento estudos sobre a etiologia do tumor. Muitos estudos têm relacionado o desenvolvimento do tumor e progressão para a amplificação e superexpressão de
STK15
em vários cancros humanos (tais como câncer de mama, câncer colorretal, câncer de esôfago, bem como outros tipos de cancro) [43-46] . O
polimorfismo STK15
F31I tem sido amplamente investigada, e muitos estudos examinaram a hipótese de que o polimorfismo é relevante para o risco de uma variedade de cancros; no entanto, os resultados ainda não são conclusivos e ambígua. Portanto, realizamos uma meta-análise abrangente para avaliar a força da associação entre o
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polimorfismo F31I eo risco de câncer em geral, e ainda realizada uma análise estratificada por etnia e tipo de câncer. Esta meta-análise, incluindo 27 estudos de caso-controle, as associações entre
identificou STK15
polimorfismo F31I e câncer risco.
polimorfismos STK15
F31I (AA vs. TA + TT, AA vs. TT, AA vs. TA e A vs. T) aumentou significativamente o risco de câncer em geral. Em uma análise estratificada por tipo de câncer,
polimorfismos STK15
F31I (AA vs. TA + TT, AA vs. TT, AA vs. TA, e A vs. T) também foram associados com um aumento significativo da mama o risco de câncer e câncer de esôfago (AA vs. TA + TT e AA vs. TA). Em uma análise estratificada por etnia, a associação de
STK15
polimorfismos F31I foi significativa em asiáticos, mas não caucasianos.
STK15
, também chamado de Aurora A, BTAK e AIKI , codifica uma cinase serina /treonina que actua como um componente crucial na formação do fuso, o processo de maturação do centrossoma, e citocinese adequada durante a mitose. Ele está localizado no cromossoma 20q13, uma região associada com um número de cancros humanos [47]. Estes treonina cinases pertencem a uma família de cinases de mitose que mantêm a estabilidade cromossómico através de fosforilação. Assim, quaisquer defeitos graves em
STK15
, tais como mutações, levaria a instabilidade genômica drástica e desencadear a apoptose através da vigilância checkpoint do ciclo celular [19,48]. Consequentemente, uma célula portadora de um STK15
defeituosa
pode levar ao câncer [19]. Nossos resultados demonstram um impacto significativo estatística da
STK15 polimorfismo
F31I no risco de câncer. O
F31I STK15
polimorfismo (T → A), o que conduz a uma substituição de um resíduo de aminoácido no codão 31 de fenilalanina (Phe), a isoleucina (Ile), está associado com a transformação celular e aumenta dramaticamente a instabilidade cromossómica [49] . O
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polimorfismo F31I (T → A) variante muda a atividade do
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box 1, levando a uma obstrução na ligação p53 ea degradação diminuída de
STK15
[7]. A superexpressão estabilizada de
STK15
resultados na amplificação centrossoma, citocinese imprópria, instabilidade cromossômica, ea promoção de desenvolvimento de neoplasias [7]. Nesta meta-análise, os nossos resultados demonstram que a T → A mudança no
STK15
pode levar a
STK15
elevação Triggered da proliferação celular centrossoma, transformação celular, e dramaticamente aumento da instabilidade cromossómica, o que pode aumentar o risco de vários tipos de câncer.
Uma vez que os resultados da meta-análise pode ser afetada por origens do câncer, análise estratificada foi realizada de acordo com tipo de câncer para o
STK15
polimorfismo F31I. Os resultados demonstram que o
STK15
polimorfismo F31I está associada com um risco aumentado de câncer de mama e câncer de esôfago, mas não câncer colorretal e outros tipos de câncer. No entanto, todos os resultados devem ser interpretados com cautela. Para o câncer de esôfago, apenas três estudos de caso-controle foram recrutados na atual meta-análise, que podem restringir o poder estatístico para detectar uma influência real ou gerar uma avaliação oscilou, também devem ser levados grandes heterogeneidades entre os estudos inscritos em meta-análise atual em consideração. Mais estudos de grande escala são necessários para verificar esses resultados. A análise estratificada, também foi realizada com relação a etnicidade para o
STK15
F31I polimorfismo. O
STK15
polimorfismo F31I está associada com o risco de câncer nos asiáticos, mas não caucasianos. Esta meta-análise confirmou o efeito mútuo de diversidade genética e variantes em diferentes populações para os riscos de vários tipos de câncer. Além disso, o risco de câncer foi afetada por fatores genéticos e ambientais em diferentes níveis. A possível razão dos resultados conflitantes entre diferentes etnias pode ser que diferentes origens genéticas e fatores ambientais que expostos a pode ter efeitos desproporcionais sobre o risco de câncer. No futuro, novas investigações com grandes amostras devem ser realizados para identificar essas associações, nomeadamente em matéria de gene-gene e interações gene-ambiente.
Duas questões importantes devem ser abordadas neste estudo, isto é, heterogeneidade e viés de publicação, o que pode influenciar os resultados da meta-análise. Nós não detectar um viés de publicação significativa nesta meta-análise, sugerindo a confiabilidade de nossos resultados. Foi observada uma heterogeneidade significativa entre as publicações de
polimorfismos STK15
F31I. As fontes potenciais de heterogeneidade incluir o ano de publicação, etnia, país, tipo de câncer, tamanho da amostra, e assim por diante. Quando as análises de subgrupos foram realizadas de acordo com a etnia e tipo de câncer, essa heterogeneidade foi muito reduzida ou removida em alguns subgrupos, o que implica efeitos diferentes sobre os tipos de câncer e populações étnicas, mesmo para o mesmo polimorfismo. E então nós realizamos análises de subgrupo adicional por ano de publicação, país, eo tamanho da amostra. A análise de subgrupo agrupada de um subconjunto de estudos publicados depois de 2006, cancro do esófago, a população asiática, estudos realizados na população chinesa e pequeno tamanho da amostra, sugeriu uma associação com a heterogeneidade mais proeminente. A razão pode ser devido a fatores mistos não controlados, os vários susceptibilidade de câncer em raça diferente ou a um viés interno no desenho do estudo. É certo que a concepção de alguns dos estudos incluídos foi sub-óptima nesta meta-análise. A partir do gráfico da floresta em um T vs. comparar modelo genético (Figura 2), pode-se identificar que 8 estudos são as principais fontes de heterogeneidade [11,21-23,25,27,33,36]. Em algumas publicações, o desenho do estudo incluiu omissões consideráveis, por exemplo, algumas investigações usadas amostras de pequenas dimensões (Â 1000 indivíduos) [22,23,25,27,33,36]. ano de publicação pode ser a fonte de heterogeneidade. Alguns estudos publicados depois de 2006 foi identificado com a heterogeneidade de destaque [22,25,27,33,36]. Quando vêm às origens do país, estudos realizados na população chinesa contribuem a maior outlier [11,21,23,25,27].
O poder desta meta-análise (α = 0,05) foi avaliada para cada única modelo genético usando uma calculadora de energia e tamanho da amostra com base na Internet (PS, versão 3.0, 2009, https://biostat.mc.vanderbilt.edu/twiki/bin/view/Main/PowerSampleSize). O poder era 1.000 em quatro modelos genéticos (AA vs. TA + TT, AA vs. TT, AA vs. TA e A vs. T), 0,526 em AA + TA vs. modelo genético TT e 0.075 no TA vs. TT modelo genético.
no entanto, há certas limitações neste estudo que deve ser reconhecido. Em primeiro lugar, grande heterogeneidade existe em nossa meta-análise, o que significa que os resultados devem ser interpretados com cautela. Em segundo lugar, todos os estudos de caso-controle recrutados eram de asiáticos e caucasianos; Assim, os nossos resultados só podem ser adequadas para estas populações. Terceiro estudos, única publicados eram elegíveis nesta meta-análise; Por isso, alguns estudos não publicados relevantes foram inevitavelmente perdido, o que pode levar a viés. Em quarto lugar, devido à falta de informação suficiente e uniforme em estudos de caso-controle originais, os dados não foram estratificados por outros factores (por exemplo, idade, tabagismo, consumo de álcool, e outros fatores de estilo de vida). Considerando a complexidade da etiologia do câncer e os efeitos de genes de suscetibilidade ao câncer baixa penetrância de
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F31I SNP, esses fatores ambientais importantes não deve ser ignorado.
Em resumo, esta meta-análise sugere a
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polimorfismo F31I representa um fator de risco baixo para o câncer, especialmente em asiáticos, no cancro da mama e do subgrupo câncer de esôfago. No futuro, mais estudos com grandes amostras devem ser realizados para esclarecer a associação entre o
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polimorfismo F31I eo risco de câncer, especialmente para interações gene-gene e gene-ambiente.
Apoiando informações
Tabela S1.
PRISMA lista de verificação, lista de verificação de itens para incluir ao relatar uma revisão sistemática ou meta-análise (revisão de diagnóstico que consiste em estudos de coorte).
doi: 10.1371 /journal.pone.0082790.s001
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