Abstract
Fundo
estudos observacionais anteriores mostraram que a terapia com insulina pode modificar o risco de câncer de próstata (PCA). No entanto, esses estudos produziram resultados controversos. Assim, foi realizada esta meta-análise para determinar se o uso de insulina foi associado com o risco CaP em pacientes com diabetes mellitus (DM).
Método
A pesquisa bibliográfica foi realizada no PubMed, EMBASE e banco de dados Cochrane Biblioteca Central entre janeiro de 1966 e janeiro de 2013. modelos de efeito fixo e efeito aleatório foram usadas para estimar os riscos relativos agrupados (RR) e intervalos de confiança de 95% (IC). Análises de subgrupos e análises de sensibilidade também foram realizados.
Resultado
Um total de 11 (10 coortes, e um caso-controle) estudos publicados entre 2007 e 2013 foram incluídos na meta-análise, representando os dados de 205,523 indivíduos do sexo masculino e 7.053 CaP casos. Havia cinco estudos que investigaram a influência de insulina e outros agentes redutores de glicose no risco de CaP, e seis estudos que investigaram a influência de glargina e insulina glargina não. uso de insulina não foi associado com o risco de CaP quando comparado com outros agentes redutores de glicose (IC RR = 0,89, 95%, 0,72-1,09). A utilização de insulina glargina não contribuir para a susceptibilidade para CaP em comparação com a utilização de insulina não-glargina (CI RR = 1,26, 95%, 0,86-1,84). análise de sensibilidade confirmaram a estabilidade dos resultados atuais, uma vez que nenhum estudo individual afetou significativamente o resultado em pool.
Conclusões
Nossos resultados sugerem que, pode não haver associação significativa entre o uso de insulina e risco de CaP em comparação com outros agentes redutores de glicose em pacientes com DM, e não havia nenhuma evidência substancial para aumento de risco de CaP entre os usuários de insulina glargina, em comparação com os usuários de insulina não-glargina. Mais estudos são necessários para validar estas conclusões
Citation:. Chen Y-b, Chen Q, Wang Z, Zhou J (2013) a terapia com insulina eo risco de câncer de próstata: uma revisão sistemática e meta-análise de estudos observacionais. PLoS ONE 8 (11): e81594. doi: 10.1371 /journal.pone.0081594
editor: Sompop Bencharit, Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill, Estados Unidos da América
Recebido: 26 de maio de 2013; Aceito: 15 de outubro de 2013; Publicação: 25 de novembro de 2013
Direitos de autor: © 2013 Chen et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Os autores não têm financiamento ou apoio ao relatório.
Conflito de interesses: Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
O câncer de próstata (PCA) é a sexta maior causa de morte por câncer em homens em todo o mundo [1. ] e é a segunda principal causa de morte por câncer entre os homens americanos [2]. A causa do CaP não é bem conhecida, mas vários fatores de risco foram identificados, incluindo a idade, raça e história familiar de CaP. Muitos fatores de risco putativos, incluindo andrógenos, dieta, atividade física, fatores sexuais, inflamação e obesidade, têm sido investigados, mas seu papel na CaP etiologia ainda não estão claros [2]. A prevalência global de diabetes mellitus (DM) está a aumentar rapidamente, como resultado do envelhecimento da população, a urbanização e as mudanças de estilo de vida associados [3,4]. Tipo contas 1 DM para 5% a 10% do total de casos de DM e contas de DM tipo 2 para 90% -95%. A associação entre a APC e DM é estudos epidemiológicos complexas e numerosas tentaram determinar a relação entre o DM e PCA. Alguns estudos sugerem fortemente uma ligação positiva entre o DM e PCA em termos de mortalidade [5], a incidência [6], e câncer mais avançado [7].
Se o tratamento com insulina aumenta o risco de câncer é uma questão importante, porque quase todos os pacientes com DM irá, eventualmente, necessitam de tratamento com insulina [8]. A associação entre crescimento semelhante à insulina e câncer está ligado ao nível biológico através de hiperinsulinemia. A insulina é conhecida por promover o crescimento e proliferação celular, e receptores para a insulina são altamente expresso em vários tipos de células cancerosas [9,10]. Apesar de vários estudos observacionais têm investigado a associação entre DM tratados com insulina e risco de APC; No entanto, os resultados foram inconsistentes. Carstensen e colegas descobriram que o uso de insulina foi associado com um risco reduzido de CaP [11]; No entanto, a diminuição do risco significativo não foi observada por outros pesquisadores [12-15]. Como resultado, se a terapia de insulina é um factor de risco para CaP permanece desconhecida. As formulações de insulina exógena utilizados para tratar a diabetes variam na sua afinidade para o receptor de insulina, IGF-1. A insulina glargina, um análogo de longa acção, tem uma afinidade maior para o IGF-1. Vários estudos in vitro mostraram que a potência mitogénica de insulina glargina foi maior do que outras insulinas [16,17]. Um grande número de estudos observacionais também investigaram as diferenças de risco APC entre a terapia com insulina glargina e terapia com insulina glargina não-[18-23]. Estes estudos produziram resultados diferentes, ou mesmo controversos. Por isso, foi realizada uma meta-análise de estudos observacionais para avaliar o efeito da terapêutica com insulina sobre o risco de CaP em pacientes com DM.
Métodos
Literatura Pesquisa
Esta meta-análise foi realizada seguindo as orientações fornecidas pela Cochrane Handbook [24] e foi relatado de acordo com os itens de relatório preferido para revisões sistemáticas e diretrizes meta-Análises (PRISMA) [25]. A pesquisa bibliográfica foi realizada utilizando PubMed, EMBASE, e banco de dados Cochrane Biblioteca Central entre janeiro de 1966 e janeiro de 2013. Não houve restrição de origem e línguas. Os termos de pesquisa incluíram: ” insulina ”, e “diabetes” ou “” diabetes mellitus “ou” DM “e ” câncer (s) ” ou ” neoplasia (s) ” ou ” malignidade (s) ‘ ‘. Porque um monte de estudos investigou o uso de insulina e risco de diferentes tipos de câncer juntos (não só para câncer de próstata), nós não limitar “próstata” ou “próstata” para evitar a falta de artigos importantes. As listas de referência de cada estudo comparativo incluídos nesta meta-análise e comentários anteriores [26,27] foram examinados manualmente para identificar estudos adicionais relevantes.
Estudo selecção
Dois revisores (CQ e CY ) seleccionados independentemente ensaios elegíveis. Desacordo entre os dois avaliadores foi colonizada por discutir com o terceiro revisor (WZ). Estudos foram selecionados se eles preencheram os critérios para o desenho do estudo (ensaios clínicos randomizados, estudo de coorte ou estudo de caso-controle), população (pacientes com DM), resultado (PCA incidência) e um ou ambos de nossas comparações de interesse (1) : insulina versus outros agentes redutores de glicose; e (2) insulina glargina versus todos os outros tipos de insulina. Foram excluídos os estudos sem avaliação CaP. Quando havia várias publicações da mesma população, apenas os dados da mais recente relatório foram incluídos na meta-análise e os outros foram excluídos. Estudos que relatam diferentes medidas de RR como relação de risco, razão da taxa, taxa de risco (HR) e odds ratio (OR) foram incluídos na meta-análise. Na prática, estas medidas de efeito produzir uma estimativa semelhante de RR, uma vez que CaP não é comum entre os pacientes com DM [28-30].
Os dados de extração
Os seguintes dados foram coletados por dois revisores (CQ e CY) de forma independente através de um formulário concebido de propósito: o nome do primeiro autor, data de publicação, país de população estudada, desenho do estudo, o período de estudo, a duração do acompanhamento, número de indivíduos do sexo masculino, o número de casos APC, tipo de DM, a média de idade dos participantes, métodos de diagnóstico de câncer, métodos de apuração de dados, as estimativas (RR) risco relativo e seus intervalos de confiança de 95% (IC), fatores de correspondência ou ajustes de confusão.
A qualidade metodológica de avaliação
escala de Newcastle-Ottawa (NOS) foi utilizado para avaliar a qualidade metodológica dos estudos de coorte e caso-controle. A NOS contém oito itens que são categorizados três categorias: selecção (quatro itens, uma estrela cada), a comparabilidade (um item, até duas estrelas), e exposição /resultado (três itens, uma estrela cada). A ” estrela ” apresenta uma ” alta qualidade ” escolha de estudo individual. Dois revisores (CQ e CY) avaliaram a qualidade metodológica de forma independente. Desacordo entre os dois avaliadores foi colonizada por discutir com o terceiro revisor (WZ).
síntese e análise de dados
A heterogeneidade foi avaliada utilizando o Cochran Q e I
2 estatísticas. Para a estatística Q, um valor P 0,10 foi considerado estatisticamente significativo para heterogeneidade; para o I
2 estatística, a heterogeneidade foi interpretada como ausente (I
2: 0% -25%), baixa (I
2: 25,1% -50%), moderada (I
2 : 50,1% -75%) ou alta (I
2: 75,1% -100%) [31]. A análise global, incluindo todos os estudos elegíveis foi realizada pela primeira vez, e as análises de subgrupo foram realizadas de acordo com (i) desenho do estudo (coorte prospectivo, de coorte retrospectivo e estudo de caso-controle), (ii) População do estudo (os continentes que os estudos realizados: America , Europa e Ásia), (iii) o controle para fatores de confusão (n ≥ 6, n ≤ 5), e (iv) o tamanho do efeito (hazard ratio, risco relativo ou odds ratio) para examinar o impacto desses fatores sobre a Associação. Quando foi detectada heterogeneidade, a estimativa resumo baseado no modelo de efeito aleatório (método DerSimonian -Laird) [32] foi relatado, que assume que os estudos incluídos na meta-análise teve diferentes tamanhos de efeito. Caso contrário, a estimativa resumo com base no modelo de efeito fixo (a variância inversa) [33] foi relatado, que assume que os estudos incluídos na meta-análise tinha o mesmo tamanho do efeito. Para testar a robustez de associação e caracterizar as possíveis fontes de heterogeneidade estatística, a análise de sensibilidade foram realizados mediante a exclusão estudos um-por-um e analisar o tamanho e homogeneidade efeito para todos os estudos de descanso. Para melhor investigar as possíveis fontes de heterogeneidade entre-estudo, uma análise de meta-regressão foi realizada [34]. Um modelo univariado foi estabelecida, e, em seguida, as variáveis com valores de P ≥0.1 foram inseridos em um modelo multivariável. viés de publicação foi avaliada usando Begg e Mazumdar ajustado teste de correlação eo teste de assimetria de regressão Egger [35,36]. Além disso, a guarnição e o método que estima o número e resultados de possíveis estudos em falta decorrentes de viés de publicação foi aplicado preencher [37]. Todas as análises foram realizadas utilizando Stata versão 11.0 (StataCorp, College Station, TX).
Resultados
Resultados da pesquisa e as características dos estudos incluídos na meta-análise
Figura 1 mostra o diagrama de fluxo para a selecção de estudo. Um total de 10.286 citações foram identificados pela pesquisa inicial. Na base dos títulos e resumos, foram identificados 17 artigos de texto completo. Depois de uma avaliação mais aprofundada, seis estudos foram excluídos por motivo de ausência de dados sobre CaP incidência. Nenhum estudo foi identificado a partir de listas de referência. No passado, um total de 11 estudos elegíveis publicados entre 2007 e 2013 foram identificados, incluindo 10 estudos de coorte [11-14,18-23], e um estudo de caso-controle [15]. (Dados de base e outros detalhes dos estudos incluídos estão apresentados na Tabela 1). Um total de 205,523 indivíduos do sexo masculino, incluindo 7.053 casos de CaP foram envolvidos. Havia cinco estudos que investigam os efeitos da insulina e outros agentes redutores de glicose [11-15], e seis estudos que investigam a insulina glargina e não glargina [18-23]. Dos 11 estudos incluídos, seis estudos foram realizados na Europa [11,12,18,20,21,23], dois nos EUA [15,22], e os restantes três estudos foram realizados na Ásia [13,14, 19]. As pontuações NOS para os estudos incluídos variou de 6 a 8, com mediana 7; todos estes estudos foram considerados de alta qualidade (≥6) (mostrado na Tabela 1). Ano
Autor
País
projeto Estudo
Todos os indivíduos do sexo masculino
casos CaP
média de idade (anos)
Estudo período
Duração do acompanhamento -up (anos)
Comparação
ponto de partida o tempo de follow-up
Duração do tratamento com insulina (anos)
fonte de dados
Tipo de fatores de confusão
diabéticos para ajuste
Ajustado estimativa de risco
pontuação NOS
Gu Y 2013ChinaRetrospective cohort4,6691662.0 2001-20.104,2 (mediana) de insulina vs nenhuma insulina usefrom o diagnóstico de DM9.1 (média) Shanghai diabetes RegistryType 2 Idade, sexo, tabagismo, duração do diabetes, macrovascular, hemoglobina glicosilada, concomitante à glucose oral redução agentsRR: 2,07 (0,62-6,95) 7Hsieh MC 2012Taiwan Retrospective cohort31,56858761.4 2000-2008NRInsulin vs nenhuma insulina usefrom o diagnóstico de Pesquisa Nacional de Saúde Institutos DatabaseType 2 Idade da DMNRTaiwan, sexOR: 0,89 (0,34-2,36 ) 6Blin P 2012FranceProspective cohort8662068.8 2003-2010NRInsulin glargina vs humana insulinat o tempo de distribuir a primeira insulina prescriptionNRFrench seguro nacional de saúde sistema de DatabaseType 2 Sex, tipo de diabetes, idade, comorbidades, drugHR concomitante: 0,41 (0,17, 0,99) 8Carstensen B 2012DenmarkRetrospective cohortNR2,58260.5 1995-20.095,3 (média) insulina vs nenhuma insulina usefrom o diagnóstico de diabetes DM7-9National registo dataType 1 e 2 Idade, data atual de follow-up, data de birthRR: 0,79 (,69-,90) 6Ruiter R 2012Netherland cohort9 Prospective , 2.252.663,6 1998-20.083,7 (média) insulina glargina vs não-glargina insulinat o tempo de dispensar o prescription1.9 primeira insulina (mediana) Dutch National Medical RegisterType 2 Idade, sexo, tempo de calendário, hospitalização, medicamentos originais, outra useHR insulina: 2,74 (1,29-5,80) 8Chang CH 2011Taiwan Retrospective cohort25,5943861.8 2004-20.071,9 (média) insulina glargina vs humana insulinat o tempo de dispensar o prescription1.4 primeira insulina (média) Taiwan Seguro Nacional de Saúde DatabaseType 2 Idade, ano iniciação, sexo, complicação , fármaco concomitante, uso de medicamentos variantes no tempo, dosagem de insulinHR: 2,59 (1,04-6,45) 7Ljung R 2011SwedenProspective cohort53,67466365.0 2005-20.082,5 (média) insulina glargina vs insulinfrom não glargina o diagnóstico de DM2.5 (média) a prescrita drogas Register, o Cancer Register, e as causas de morte RegisterType 1 e 2 Idade, sexRR: 1,11 (0,81-1,52) 8Morden NE2011USARetrospective cohort25,6602,07277.4 2003-20.081,9 (média) insulina glargina vs insulinfrom não glargina o diagnóstico de DM1 0,9 (mediana) Medicare Parte D prescrição droga programType 2 idade, raça, complicações do diabetes, obesidade, uso de estrogênio, tabaco, renda, co-morbidades e insulina doseHR: 1,14 (0,91 – 1. 43) 6Colhoun HM 2009ScotlandProspective cohort18,1878768.0 2002-20052,1 (média) insulina glargina vs insulinfrom não glargina o diagnóstico de DM2.1 (média) Scottish Information-diabetes Care Collaboration tipo 1 e 2 do cancro Prior, tipo de diabetes, calendário yearHR 1,16 (0,16 -8,50) 7Currie CJ 2009UKRetrospective cohort32,26130162.0 2000-20.092,4 (mediana) de insulina vs nenhuma insulina usefrom o diagnóstico de DM6.2 (média) a informação de saúde NetworkType 2 Idade, sexo, tabagismo, o diagnóstico de uma cancerHR anterior: 1,10 (0,79-1,52) 7Koro C 2007USACase-control estudo3 , 819643NR1997-20041.8 (mediana) de insulina vs nenhuma insulina usefrom o diagnóstico de DM1.8 (mediana) Healthcare Information Services integrados (IHCIS) conseguiu DatabaseType cuidados 2 Idade, sexo, tempo de calendário, tempo de seguimento, anos de histroy registrados em banco de dados antes índice dateOR: 0,77 (0,47-1,28) 6Table 1. Estudos incluídos na meta-análise
APC, câncer de próstata;. NR, não relatados. NOS: Newcastle-Ottawa Scale CSV Baixar CSV
-análise Meta Resultados
A insulina versus outros agentes redutores de glicose
Devido à presença de baixa heterogeneidade (I
2 = 29,6%, p = 0,224), o modelo de efeitos fixos, mas não o modelo de efeitos aleatórios foi escolhida para fornecer uma estimativa adequada de RR reunidas e seu IC95%, e descobrimos que, em comparação com outros agentes redutores de glicose, insulina uso não foi associada a risco de PCA (RR = 0,89, 95% CI, 0,72-1,09, Figura 2). Encontramos não houve associação estatisticamente significativa entre o uso de insulina e risco de CaP entre os estudos de coorte (RR = 0,94, 95% CI, 0,70-1,25) ou estudos de caso-controle (RR = 0,77, 95% CI, 0,47-1,27). Quando os estudos estratificada por população, foi observada associação estatisticamente significativa entre os estudos realizados na Europa (RR = 0,90, 95% CI, 0,66-1,24), Ásia (RR = 1,26, 95% CI, 0,56-2,82) ou da América (RR = 0,77, 95% CI, 0,47-1,27). A seguir, analisou se o ajuste de possíveis fatores de confusão poderia afetar a RR combinado, não foi observada associação estatisticamente significativa entre os estudos com maior controle para possíveis fatores de confusão (RR = 1,08, 95% CI, 0,43-2,70), bem como estudos com controle inferior para potenciais fatores de confusão (RR = 0,88, 95% CI, 0,69-1,13). Quando estratificados os vários estudos realizados por tamanho do efeito, foi observada associação estatisticamente significativa entre os estudos que utilizaram HR (RR = 1,10, 95% CI, 0,79-1,53), RR (RR = 1,05, 95% CI, 0,44-2,49), e OR (RR = 0,79, 95% CI, 0,51-1,24) (Tabela 2).
No. de estudos
agrupados estimativa
testes de heterogeneidade
RR
95% CI
valor P
I
2 (%)
Todos studies50 .89 0.72-1.090.224 29,6 desenho do estudo de coorte study40.94 0.70-1.250.134 46.2 caso-controle study10.77 0,47-1,27 – população do estudo Europe20.90 0.66-1.240.066 70,4 America10.77 0.47-1.27– Asian21.26 0.56-2.820.288 11,5 Ajustado para fatores de confusão n ≥ 6 confounders21.08 0.43-2.700.138 54,5 n ≤ 5 confounders30.88 0.69-1.130.183 41,1 expressão Risco risk21.05 Relativa 0.44-2.490.120 ratio11 58,5 Hazard .10 0.79-1.53– Odds ratio20.79 0.51-1.240.790 0,0 Tabela 2. a insulina versus outros agentes redutores de glicose e risco de câncer de próstata.
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Para testar a robustez de associação e esclarecer as possíveis fontes de heterogeneidade estatística, análises de sensibilidade foram realizadas por excluindo os estudos de um por um e analisar o tamanho homogeneidade e efeito para todos os estudos de descanso. Quando excluídas do estudo por Carstensen B et al [11], a heterogeneidade desapareceu (I
2 = 0%, q = 0,423), o que indica que este estudo foi a principal fonte de heterogeneidade. Após a exclusão deste estudo, o resultado foi ainda insignificante (RR = 1,02, 95% CI, 0,78-1,31). Além disso, nenhuma variação significativa na RR combinado foi encontrado por exclusão de qualquer dos outros estudos.
A insulina glargina vs. não-glargina e o risco de câncer de próstata
Por causa da heterogeneidade significativa (I
2 = 63,4%, q = 0,018) foi observada, foi aplicado o modelo de efeitos aleatórios e descobrimos que o uso da insulina glargina não foi associado com aumento do risco de CaP em pacientes com DM, em comparação com o uso de insulina não-glargina (RR = 1,26, IC de 95%, 0,86-1,84, Figura 3). desenho do estudo não afetou o resultado reunidas: estudos prospectivos de coorte (RR = 1,12, 95% CI, 0,54-2,35), estudos de coorte retrospectivo (RR = 1,52, 95% CI, 0,71-3,27) em comparação com o uso de não-glargina insulina. Quando estratificado estudos elegíveis pela população, nenhuma associação estatisticamente significativa foi observada entre os estudos realizados na Europa (RR = 1,12, 95% CI, 0,54-2,35) ou da América (RR = 1,14, 95% CI, 0,91-1,43). No entanto, comparado com a insulina não-glargina, a utilização de insulina glargina foi associada com um risco aumentado de CaP estatisticamente na população Asiática (RR = 2,59, IC de 95%, 1,04-6,45). Quando examinamos se o ajuste de possíveis fatores de confusão poderia afetar a RR combinado, observou-se que estudos com maior controle para possíveis fatores de confusão (n ≥ 6) e estudos com controle inferior (n ≤ 5) não apresentou associação estatisticamente significativa (RR = 1,83, 95 CI%, 0,93-3,63 e RR = 0,80, 95% CI, 0,39-1,68, respectivamente; Tabela 3). Quando estratificados os vários estudos realizados por tamanho do efeito, não foi observada associação estatisticamente significativa entre os estudos que utilizaram HR (RR = 1,33, 95% CI, 0,71-2,48), RR (RR = 1,11, 95% CI, 0,81-1,52). análise de sensibilidade confirmaram a estabilidade dos resultados atuais, uma vez que nenhum estudo indivíduo afetado o resultado em pool.
No. de estudos
agrupados estimativa
testes de heterogeneidade
RR
95% CI
valor P
I
2 (%)
Todos studies61 .26 0.86-1.840.01863.4 Estudo projeto cohort41.12 prospectivo 0.54-2.350.01471.9 cohort21.52 Retrospective 0.71-3.270.08765.8 população do estudo Europe41.12 0.54-2.350.01471.9 America11.14 0.91-1.43– Asian12.59 1.04- 6.45 – Ajustado para fatores de confusão n ≥ 6 confounders31.83 0.93-3.630.02473.1 n ≤ 5 confounders30.80 0.39-1.680.11254.3 Risco expressão risk11.11 Relativa 0.81-1.52– Hazard ratio51.33 0.71-2.480.009 70,4 Tabela 3. a insulina glargina vs. não-glargina e risco de câncer de próstata.
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Meta-análise de regressão
para melhor investigar as possíveis fontes de heterogeneidade entre os estudos para a comparação de insulina glargina e não glargina, foi realizada análise de meta-regressão. Idade, área geográfica, ano de publicação, o controle para fatores de confusão, o tempo de seguimento, desenho do estudo, que podem ser potenciais fontes de heterogeneidade, foram testadas. No entanto, meta-regressão revelou que nenhum dos fatores acima foi responsável pela heterogeneidade entre estudo. Porque entre os estudos que investigam a insulina versus outros agentes redutores de glicose, o estudo de Carstensen B et al [11] foi encontrado para ser a principal fonte de heterogeneidade, a análise de meta-regressão não foi realizada.
O viés de publicação
O viés de publicação potencial foi avaliado pelo gráfico de funil e teste de Egger. No viés de publicação visual foi encontrada no gráfico de funil entre os estudos que investigam a insulina e outros agentes redutores de glicose e risco de PCA (Figura 4A), ou estudos que investigam a insulina glargina vs. não-glargina e risco de PCA (Figura 4B). E teste de Egger sugeriu que nenhum viés de publicação foi detectada entre os estudos que investigam a insulina versus outros agentes redutores de glicose (P = 0,246), ou estudos que investigam a insulina glargina vs. não-glargina (P = 0,718). Porque o número de estudo incluiu era demasiado pequeno, o método guarnição-e-enchimento também foi implementado. Para a comparação entre a insulina e outros agentes redutores de glicose, mostramos que, se o viés de publicação era a única fonte da assimetria gráfico de funil, que precisava de mais um estudo para equilibrar o gráfico de funil (Figura 4C). No entanto, o resultado não se alterou significativamente após um estudo virtual foi acrescentada sob o modelo de efeitos aleatórios (RR = 0,87, 95% CI, 0,69-1,10). Para a comparação entre a insulina glargina e insulina glargina não, cortar-e-fill análise não indicaram qualquer estudo em falta.
A: Lote de Funil para estudos que investigam a insulina versus outros agentes redutores de glicose e risco de câncer de próstata. No viés de publicação foi observada (P
teste de Begg = 0,327, P
teste de Egger = 0,246) .B: Lote de Funil para estudos que investigam a insulina glargina vs. não-glargina e risco de câncer de próstata. No viés de publicação foi observada (P
teste de Begg = 0,851, P
teste de Egger = 0,718). C: Cheio gráfico de funil de comparação de insulina versus outras terapias de redução da glicose e risco de câncer de próstata. Os diamantes cheios representam um estudo em falta presumida.
Discussão
estudos experimentais anteriores demonstraram que a insulina pode promover o crescimento celular e proliferação de células de câncer de próstata e receptores para insulina são altamente expressos em vários tipos de células de câncer, como CaP [9,10]. Hiperinsulinismo também é responsável pela estimulação da secreção de insulina-like growth factor-1 (IGF-1), através do fígado, o que pode actuar como um factor de crescimento de vários tumores malignos
in vivo
, tais como o carcinoma da próstata [38] . No entanto, estudos observacionais que investigam o uso de insulina e risco de CaP produziu resultados diferentes ou mesmo controversos. No presente meta-análise, verificou-se que não houve associação estatisticamente significativa entre o uso de insulina e risco de CaP em comparação com outros agentes redutores de glicose em pacientes com DM. Quando fizemos a análise de subgrupos de acordo com a estudar o tipo, associação estatisticamente significativa entre o uso de insulina e risco de CaP foi encontrado entre os estudos de coorte ou estudos de caso-controle. Quando os estudos estratificada por população, nenhuma associação estatisticamente significativa foi encontrada entre os estudos realizados na Europa, Asianor América. Quando examinamos se o ajuste de possíveis fatores de confusão poderia afetar a RR combinado, observou-se que estudos com maior controle para possíveis fatores de confusão não apresentou associação estatisticamente significativa, bem como estudos com controle inferior para possíveis fatores de confusão. A análise de sensibilidade revelou que o estudo por Carstensen B et al [11] era a principal fonte de heterogeneidade. A duração de seguimento a longo (5,3 anos) pode ser a razão por que houve diferença significativa entre o estudo de Carstensen B et al e de outros estudos observacionais. A duração de acompanhamento de todos os outros estudos foi inferior a cinco anos. Estudos futuros devem ser ajustados para a duração do DM. Como sabemos, a duração do DM dos pacientes tratados com insulina pode ser mais longo do que os pacientes tratados com outros agentes redutores de glicose.
glargina (A21Gly, B31Arg, B32Arg insulina humana), que difere da insulina humana através da substituição de asparagina com glicina na posição 21 da cadeia A e, por extensão carboxiterminal da cadeia B por 2 resíduos de arginina, é amplamente usado como um análogo de insulina de ação prolongada no tratamento da DM. estudos experimentais anteriores mostraram que a insulina glargina pode ter efeitos cancerígenos potenciais para a sua potência mitogénica maior em comparação com a insulina glargina não [16,17]. No entanto, outros estudos mostraram que a potência mitogénica de insulina glargina foi semelhante à insulina humana [39-41]. No presente meta-análise, não encontramos nenhuma evidência substancial para o aumento do risco de CaP entre os usuários de insulina glargina, em comparação com os usuários de insulina não-glargina. Nenhuma associação estatisticamente significativa entre o uso de insulina glargina e risco de CaP foi encontrado entre os estudos prospectivos de coorte ou estudos de coorte retrospectivo. Quando examinamos se o ajuste profundo de potenciais fatores de confusão poderia afetar a RR combinado, observou-se que ambos os estudos com maior controle para possíveis fatores de confusão e estudos com controle inferior não apresentou associação estatisticamente significativa. Quando estratificados os vários estudos de população do estudo, nenhuma associação estatisticamente significativa foi observada entre os estudos realizados na Europa e na América. No entanto, a utilização de insulina glargina foi associado com um aumento estatisticamente significativo de 159% no risco de CaP em comparação com a insulina não-glargina entre os estudos realizados na Ásia. Assim, o efeito oncogênico da insulina glargina foi pronunciado na população asiática. Devemos notar que há apenas um estudo que investigou a associação entre o uso de insulina glargina e risco de Pca entre os asiáticos, o número é bastante baixo para chamar a conclusão firme. Este resultado deve ser confirmado por mais estudos e o mecanismo também deve estar em investigadas no futuro.
A força da presente meta-análise reside na inclusão de 11 estudos e 205,523 indivíduos do sexo masculino. A maioria dos estudos incluídos (8 de 11) foram publicados após 2010. Este estudo incluiu nosso relatório de duas medidas diferentes comparações de exposição (insulina versus não insulina e a insulina glargina vs. outras insulinas). No entanto, as limitações desta meta-análise também deve ser observado. Em primeiro lugar, nós não procurar estudos não publicados, então apenas estudos publicados foram incluídos em nossa meta-análise. Portanto, o viés de publicação pode ter ocorrido embora nenhum viés de publicação foi indicada tanto a visualização do gráfico de funil e teste de Egger. Em segundo lugar, permitiu a exposição a qualquer combinação de outros medicamentos, incluindo agentes hipoglicemiantes orais, que podem leva a super ou sub-estimativa do risco de câncer de verdade [12,42,43]. No entanto, alguns estudos incluíram adequado para utilização de agentes de redução de glicose por via oral para minimizar os efeitos dessas drogas. Em terceiro lugar, porque nenhum estudo incluiu fez distinção entre tipo 1 e 2 DM (3 estudos investigaram a associação entre o risco APC e uso de insulina em pacientes com tipo 1 e 2 DM juntos, e os outros 7 apenas estudos investigaram a associação entre o risco de CaP e insulina usar em pacientes com DM tipo 2, visto na tabela 1), nós não fizemos a análise sub-grupo, de acordo com o tipo de DM. Além disso, mais de 90% dos indivíduos com diabetes têm diabetes tipo 2, assim que a maioria dos participantes incluídos em nossa meta-análise foram diabetes tipo 2. Estudos que distinguem entre tipo 1 e 2 DM são necessários no futuro. Em quarto lugar, a associação entre a insulina glargina e risco de CaP na população asiática e população americana foi realizada com apenas um estudo. Por definição, este não é uma meta-análise, portanto, mais estudos são preciso investigar mais a associação no futuro. Finalmente, o tempo de seguimento foram diferentes entre os estudos incluídos, bem como a duração da maioria dos estudos eram menos de três anos.
Em conclusão, nossos resultados sugerem que, pode não haver associação significativa entre o uso de insulina e risco de CaP em comparação com outros agentes redutores de glicose em pacientes com DM, e não havia nenhuma evidência substancial para aumento CaP risco entre os usuários de insulina glargina, em comparação com os usuários de insulina não-glargina. Mais estudos, especialmente os estudos de coorte de alta qualidade com tamanho de amostra maior, fatores de confusão bem controlados e maior tempo de seguimento são necessários para confirmar estas conclusões.
Informações de Apoio
Tabela S1. Lista de verificação
PRISMA.
doi: 10.1371 /journal.pone.0081594.s001
(DOC)