Abstract
Em estudos não clínicos, o ixazomib inibidor do proteassoma inibe o crescimento celular em um amplo painel de linhas celulares de tumores sólidos
in vitro
. Em contraste, a actividade anti-tumoral em tumores de xenoenxerto é dependente do modelo, com alguns tumores sólidos que não apresentam resposta a ixazomib. Neste estudo foram examinados fatores responsáveis pela sensibilidade ixazomib ou resistência usando modelos do rato de xenotransplante. Uma pesquisa de 14 de câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) e 6 xenoenxertos de cólon mostrou uma relação marcante entre a atividade ixazomib e
KRAS
genótipo; tumores com o tipo selvagem (WT)
KRAS
foram mais sensíveis ao ixazomib do que os tumores abrigando
KRAS
mutações ativadoras. Para confirmar a associação entre o
KRAS
genótipo e sensibilidade ixazomib, utilizou-se linhas celulares de cancro do cólon isogênico SW48. Qualquer das mutações KRAS KRAS ou G13D-G12V foram introduzidos em células KRAS-WT SW48 para gerar células que expressam de forma estável activados KRAS. tumores SW48 KRAS WT, mas nenhum tumores SW48-KRAS-G13D nem tumores SW48-KRAS-G12V, foram sensíveis a ixazomib
in vivo
. Desde KRAS activado é conhecida por estar associada com a reprogramação metabólica, comparamos perfil metabólico de tumores SW48-KRAS-G13D tratados com ou sem ixazomib SW48-WT e. Antes do tratamento houve diferenças metabólicas significativas entre SW48 WT e tumores SW48-KRAS-G13D, refletindo maior estresse oxidativo e utilização de glicose nos tumores KRAS-G13D. tratamento Ixazomib resultou na regulação metabólica significativa, e algumas dessas mudanças eram específicos de tumores KRAS WT. Esgotamento das piscinas de aminoácidos livres e ativação de GCN2-eIF2α-vias foram observados tanto em tipos de tumores. No entanto, alterações na beta-oxidação de lípidos foram observadas apenas nos tumores KRAS WT. Os dados não-clínicos apresentados mostram uma correlação entre
KRAS
genótipo e sensibilidade ixazomib em NSCLC e xenoenxertos de cólon e trazer novas evidências de regulação de vias metabólicas importantes pela inibição do proteassoma
Citation:. Chattopadhyay N, AJ Berger, Koenig E, Bannerman B, Garnsey J, H Bernard, et ai. (2015) KRAS Genótipo se correlaciona com Proteasoma Inhibitor Ixazomib Atividade no pré-clínica
In Vivo
modelos de Colon e não-pequenas células do cancro do pulmão: papel potencial do metabolismo do tumor. PLoS ONE 10 (12): e0144825. doi: 10.1371 /journal.pone.0144825
editor: Mariola J. Edelmann, University of Florida, United States