Abstract

As diretrizes clínicas sugerem quimioterapia à base de cisplatina neoadjuvante antes da cistectomia no cenário da músculo- câncer de bexiga invasivo (CINM). A depuração de creatinina (ClCr) 60 mL /min é frequentemente usado para caracterizar pacientes cisplatina elegíveis, e uso da equação de CKD-EPI para estimar CrCl tem sido defendida. A partir de um banco de dados institucional prospectivamente mantido, foram identificados pacientes com CINM que receberam cistectomia e informações clínico-patológico foi verificada. CrCl antes da cirurgia foi calculado usando três equações: (1) Cockcroft-Gault (CG), (2) CKD-EPI, e (3) MDRD. O principal objectivo foi determinar se as equações CG e CKD-epi identificada uma proporção diferente de doentes que estavam a cisplatina-elegível, com base em uma ClCr prevista de 60 ml /min. Cisplatina-elegibilidade também foi avaliada em subconjuntos com base na idade, CCI marcar e raça. taxas atuariais do uso de quimioterapia baseada em cisplatina neoadjuvante também foram relatados. Dos 126 pacientes, 70% e 71% dos pacientes foram encontrados para ser cisplatina elegíveis pelas equações CKD-EPI e GC, respectivamente (p = 0,9). O MDRD não resultar em significativamente diferente caracterização de cisplatina-elegibilidade, em comparação com as equações CKD-epi e CG. No subgrupo de doentes com idade 80, a equação de CKD-EPI identificada uma proporção muito menor de pacientes elegíveis cisplatina (25%) em comparação com a equação de GC (50%) ou a equação MDRD (63%). Apenas 34 pacientes (27%) receberam quimioterapia baseada em cisplatina neoadjuvante. Dos 92 pacientes que não receberam quimioterapia neoadjuvante, 64% tiveram um CrCl 60 mL /min por CG. Em contraste com relatos anteriores, a equação de CKD-EPI não aparecem para caracterizar um intervalo mais amplo de pacientes como cisplatina-elegíveis. Os pacientes mais velhos (idade 80) pode menos frequentemente ser caracterizado como cisplatina-elegíveis por CKD-EPI. A discordância entre as taxas reais de uso de quimioterapia neoadjuvante e taxas de elegibilidade cisplatina sugerem que outros factores (por exemplo, paciente e preferência do médico) podem orientar tomada de decisão clínica

Citation:. Pal SK, Ruel N, Villegas S, Chang M, DeWalt K, Wilson TG, et al. (2014) CKD-EPI e Cockcroft-Gault Equações identificar candidatos similares para neoadjuvante Quimioterapia em Músculo-invasiva cancro de bexiga. PLoS ONE 9 (4): e94471. doi: 10.1371 /journal.pone.0094471

editor: Georgios Gakis, Universidade Eberhard-Karls, Alemanha |

Recebido: 06 de janeiro de 2014; Aceito: 16 de março de 2014; Publicação: 10 de abril de 2014

Direitos de autor: © 2014 Pal et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado pelo NIH K12 2K12CA001727-16A1 (SKP). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

Várias opções terapêuticas disponíveis para pacientes com câncer de bexiga músculo-invasivo (CINM). Para os pacientes que optam por receber cistectomia radical, diretrizes atuais recomendam fortemente a consideração de quimioterapia à base de cisplatina neoadjuvante. [1], [2] Estas diretrizes são baseadas em estudo randomizado, ensaios de fase III que mostram um benefício de sobrevivência com esta modalidade. [3], [4] por exemplo, em Southwest Oncology Group (SWOG) 8710, um total de 307 pacientes com MIBC foram randomizados para receber metotrexato, vinblastina, adriamicina e cisplatina (MVAC) seguido por cistectomia ou cistectomia sozinho. [4] a sobrevida média foi melhorou nos pacientes que receberam MVAC neoadjuvante (77 meses

v

46 meses, P = 0,06). Alternativas a MVAC neoadjuvante incluem dose densa MVAC (ddMVAC; apoiado pela fase prospectiva de dados II), gemcitabina-cisplatina (GC; apoiado pela série retrospectiva) e cisplatina /metotrexato /vinblastina (CMV; suportado por um estudo recentemente publicado fase III). [3], [5], [6] dados de meta-analítica agrupados em vários estudos de ensaios baseados em cisplatina neoadjuvante sugerem uma absoluta 5%. [7] a partir de uma perspectiva teórica, a eficácia da terapia neoadjuvante pode ser baseado em (1 ) citorredução do tumor primário, resultando em uma cirurgia mais completa e bem sucedida, ou (2) a eliminação da carga de doença micrometastática

comum para apresentar regimes de quimioterapia neoadjuvante para CINM. é a inclusão de quimioterapia com cisplatina. A cisplatina tem sido utilizado para a gestão sistémica de cancro da bexiga por mais de três décadas, e a nefrotoxicidade associada com ele tem sido bem documentada. [8], [9] Em vista disso, os ensaios clínicos avaliando regimes baseados em cisplatina incluem frequentemente pontos de corte para função renal adequada. Um limiar comum em ensaios clínicos dia atual é uma depuração da creatinina (CrCl) de 60 mL /min, abaixo do qual os pacientes são considerados inelegíveis. [10] Esses limites variam, com outros grupos utilizando limiares de 45 e 55 mL /min para caracterizar a elegibilidade para estudos baseados em cisplatina. [11], [12] Embora tenha sido sugerido que uma ClCr medido é o ideal, vários estudos para permitir que um DCP.

Os métodos para o cálculo da estimativa ClCr variar. Embora a equação de Cockcroft-Gault, tradicionalmente, tem sido empregada, a precisão reduzida desta equação em certas populações (ou seja, adultos mais velhos) há muito tem sido reconhecido. [13] Alternativas para a Equação de Cockcroft-Gault incluem a Dieta modificação na Doença Renal (MDRD ) equação, desenvolvida a partir de uma coorte de treinamento de 1.070 pacientes, e validado em uma coorte de 558 pacientes. [14] no momento esta equação foi concebido, ele foi pensado para ser mais preciso do que CrCl medido. Mais recentemente, em 2009, uma nova equação foi introduzida pela Doença Renal Crônica Epidemiologia (CKD-EPI) colaboração. [15] A equação de CKD-EPI eponymously intitulado foi sugerido para oferecer uma avaliação mais precisa da filtração glomerular, em comparação com as equações anteriores . Tsao

et al

recentemente examinaram as equações Cockcroft-Gault e CKD-EPI em uma série de 116 pacientes com câncer de bexiga tratados em uma única instituição. [16] Os autores relataram que os pacientes eram 17% mais propensos a ser considerado não elegíveis para a quimioterapia com cisplatina quando se utiliza a equação de Cockcroft-Gault, em comparação com a equação de CKD-EPI, usando um corte de 60 mL /min. No manuscrito atual, buscou-se validar estes resultados, comparando as duas equações em uma série independente paciente. Nosso estudo captura uma mais ampla gama de variáveis ​​clínicas relevantes, como comorbidade e uso actuarial da quimioterapia, em uma série de pacientes com câncer de bexiga músculo-invasivo (CINM) que recebeu gestão definitivo com cystectomy.

Pacientes e métodos

os pacientes

os dados dos pacientes foi obtido a partir de um banco de dados de câncer de bexiga institucional através da City of Hope Institutional Review Board protocolo aprovado (IRB 12131). Esta base de dados foi prospectivamente mantida a partir de 1995 com informações identificadas-de paciente. Antes de 2003, os casos foram basicamente realizadas utilizando uma abordagem tradicional aberta, enquanto posterior a 2003, os casos foram realizados utilizando técnicas de laparoscopia robótica assistida. O banco de dados contém extensos dados clínicos e demográficos, incluindo idade, raça, sexo e índice de comorbidade de Charlson (CCI). CCI é um sistema que atribui pontos para co-morbidades e quando adicionados em conjunto pode ser usado para predizer a mortalidade. Os pacientes foram incluídos no estudo se eles foram observados ter carcinoma urotelial músculo-invasivo da bexiga (outras histologias, tais como células pequenas e adenocarcinoma, foram excluídos. A natureza e a duração da quimioterapia neoadjuvante também está disponível no banco de dados. É importante salientar , função renal e índice de massa corporal (IMC) são registadas no momento do encontro inicial com o paciente (ou seja, antes do recebimento de quimioterapia neoadjuvante e intervenção cirúrgica). Estes valores foram utilizados para calcular CrCl utilizando a metodologia posteriormente definido.

Cálculo da CrCl

standard métodos foram usados ​​para gerar as estimativas de CrCl usando o Cockroft-Gault, CKD-EPI, e as equações MDRD Especificamente, a equação de Cockcroft-Gault utilizado foi o seguinte:. Notavelmente , CrS ClCr e referem-se a depuração da creatinina e de creatinina sérica, respectivamente a equação de CDK-EPI utilizado foi o seguinte:. a equação MDRD utilizado foi o seguinte:

Análise estatística

demográficas, informações e clinicopatológicas dados de resultados clínicos foram relatados, com subgrupos com base no recebimento actuarial da quimioterapia baseada em cisplatina neoadjuvante. O objectivo primário deste estudo retrospectivo foi determinar se as equações de Cockcroft-Gault e CKD-EPI identificados diferentes proporções de pacientes cisplatina elegíveis entre os pacientes com CINM que receberam cystectomy. elegibilidade cisplatina foi definida como uma ClCr de 60 mL /min. Efeito do método de cálculo proporções de elegibilidade foi comparado usando um one-way ANOVA. Testes para as diferenças de variáveis ​​demográficas ou clínico-patológicas entre os subgrupos de doentes (Tabelas 1 e 2) foi realizada utilizando o teste do qui-quadrado e aluno de

t

-teste para dados categóricos e contínuos, respectivamente. Como um objectivo secundário, a proporção dos doentes considera a cisplatina-elegíveis pela equação MDRD foi comparada com a proporção derivada da equação de CKD-EPI. Cisplatina-elegibilidade também foi avaliada em subconjuntos com base na idade, pontuação CCI e raça.

Resultados

características do paciente

Um total de 126 pacientes eram identificou que tinha (1) um diagnóstico de CINM, cistectomia (2) tinham recebido pelo City of Hope, e (3) tinham dados suficientes para avaliar a função renal pelos três métodos propostos. A maioria dos pacientes eram do sexo masculino (83%). Um total de 34 pacientes (27%) receberam quimioterapia neoadjuvante. Destes 34 pacientes, 29 pacientes (85%) tinha uma CrCl 60 mL /min. Curiosamente, entre os pacientes que não receberam quimioterapia (n = 92), a maioria (64%) também teve um CrCl 60 mL /min. Como observado na Tabela 1, a idade mediana era mais elevada em doentes com ClCr um ≤60 mL /min, e a mediana índice de massa corporal (IMC) foi menor em coortes estes, bem. Poucos pacientes ( 10%) foram caracterizados como tendo T3 ou T4 doença clínica

resultado cirúrgico e patológicos Achados

Como resumido na Tabela 2, Studer Neobexiga ortotópico, conduto ileal, e Indiana. desvios urinários bolsa foram realizadas com frequência semelhante (40%, 35%, e 25%, respectivamente). Como é nossa prática para evitar desvios continente em pacientes com função renal reduzida, desvios continente (Indiana Bolsa ou Studer Neobexiga) foram mais frequentes nos pacientes com maior ClCr. A mediana do tempo operatório e perda de sangue estimada não variou significativamente entre os grupos subdivididos por recibo de quimioterapia e Cockcroft-Gault calculada CrCl. Apesar do facto de 10% de pacientes foram caracterizados como tendo a doença clínica T3 /T4, antes de cistectomia, 31% foram caracterizados como tendo a doença patológica T3 e 11% foram caracterizados como tendo a doença patológica T4. A maioria dos pacientes com T3 patológica e doenças T4 não tinham recebido quimioterapia neoadjuvante, enquanto a maioria dos pacientes com patológica down-estadiamento (ou seja, resultados de T0 patológica, Ta ou T1 doença) tinham recebido esta modalidade.

a cisplatina elegibilidade

Conforme observado anteriormente, a elegibilidade a cisplatina foi definida por uma ClCr calculado de 60 ml /min. O objectivo primário do estudo foi determinar se a equação de CKD-EPI identificada uma proporção maior de pacientes e para a cisplatina-elegíveis, em comparação com a equação Cockcroft-Gault, para suportar estudos anteriormente publicados. [16] Por fim, como observado na Figura 1, não houve diferença em proporção, com 70% e 71% dos pacientes considerados cisplatina elegíveis pelos métodos CKD-EPI e Cockcroft-Gault, respectivamente (p = 0,9). Da mesma forma, a equação MDRD não deu diferenças significativas em cisplatina elegibilidade.

As análises foram realizadas posteriormente, avaliação da elegibilidade cisplatina usando os mesmos três equações em subgrupos divididos por idade, raça e pontuação CCI. Não houve diferença na proporção de cisplatina-elegibilidade foram observados em pacientes 60, 60-70 ou 70-80 anos de idade (Figura 2A). No entanto, no subgrupo de pacientes com idade 80 (n = 24), a equação de CKD-EPI identificada uma proporção muito menor de pacientes cisplatina elegíveis (25%) em comparação com a equação Cockcroft-Gault (50%) ou o MDRD equação (63%). Por raça, as três equações rendeu algumas diferenças em cisplatina elegibilidade entre os pacientes caracterizados como brancos não-hispânicos, hispânicos branco, e outros (Figura 2b). Notavelmente, o nosso estudo incluiu apenas 1 paciente negra, o que limita a nossa capacidade de inferir a concordância dos 3 equações neste grupo racial. Não houve diferenças significativas em cisplatina elegibilidade foram observadas em subgrupos divididos por pontuação CCI, independentemente da equação CrCl usado (Figura 2c).

Discussão

No estudo atual, poderíamos não replicar os resultados relatados anteriormente por Tsao

et al

. [16] Especificamente, não encontramos que a equação de CKD-EPI era mais provável que considerem pacientes cisplatina elegíveis, em comparação com a equação de Cockcroft-Gault. Pelo contrário, os nossos resultados sugerem que a equação de CKD-EPI podem ser menos propensos a considerar pacientes cisplatina elegíveis em pacientes de idade 80. Descobertas similares foram observadas no subgrupo de pacientes definidos como “outra” raça.

Como também reconheceu por Tsao

et al

, reportagens como essa só pode ser caracterizada como geradores de hipótese. No entanto, nós dar o passo adicional de caracterizar o uso actuarial de quimioterapia neoadjuvante em nossa coorte, que foi composto inteiramente de pacientes com MIBC (Tsao

et al

avaliada uma coorte mista de pacientes com ambas as doenças localizadas e metastático) . Como observado na Tabela 1, de 95 pacientes com uma CrCl 60 mL /min por Cockcroft-Gault, apenas 31 pacientes (33%) receberam essa modalidade. Estes dados sugerem que, mesmo se a equação de CKD-EPI resultou num aumento modesto na ClCr estimado, muitos pacientes com valores satisfatórios seria ainda não receber quimioterapia neoadjuvante. Outras séries grandes produziram resultados semelhantes. Por exemplo, entre os 238 pacientes com MIBC receber cistectomia na Universidade do Texas Southwestern Medical Center, notou-se que 97 pacientes (67%) tinham uma função renal adequada para a cisplatina. [17] No entanto, apenas 25 pacientes (17%), em última instância recebidas quimioterapia neoadjuvante. Uma comparação entre beneficiários e não beneficiários de quimioterapia neoadjuvante com uma CrCl 60 mL /min em nossa série mostra pouca diferença nas características da linha de base (por exemplo, IMC, CCI e estágio clínico) entre os grupos. Vale a pena notar que existem outros fatores objetivos fora do DCE que podem afetar uso de quimioterapia neoadjuvante, tais como neuropatia, perda, estado de desempenho e condições de comorbidade auditivos – certamente, esses fatores podem limitar o uso de quimioterapia neoadjuvante em uma pequena proporção de pacientes . No entanto, prevemos que outros fatores subjetivos (preferência do paciente, preferência do médico, etc.) podem desempenhar um papel maior na orientação da decisão sobre a terapia neoadjuvante.

Várias limitações do estudo devem ser observados. Em primeiro lugar, as comparações são oferecidos entre três equações frequentemente utilizado para estimar CrCl. No entanto, nenhuma destas equações representa um “padrão de ouro” – idealmente, comparações seriam feitas a ClCr medido. Tem sido sugerido que a ClCr medidos podem ser os meios óptimos através da qual a discernir apropriadamente discernir candidatos para terapia com cisplatina. [18] Embora demorado e talvez mais dispendiosa, a ClCr medido provavelmente oferecer a estimativa mais precisa da função renal. Uma alternativa a ClCr medida pode ser a adição de cistatina C no soro a um painel padrão de laboratório; a combinação de soro de cistatina C a taxa de filtração glomerular estimada pela CKD-EPI parecia prever GFR real com maior precisão. [19] Uma segunda limitação é que os dados aqui apresentados é derivado de uma única instituição. Uma amostra maior derivados de múltiplas instituições podem fornecer uma descrição mais realista de padrões de prática para CINM. Como se observa, apenas 17% dos pacientes que estavam a cisplatina-elegíveis (com base numa estimativa de Cockcroft-Gault ClCr 60 mL /min) recebeu tratamento neoadjuvante. Estes números são mais baixos do que as estimativas de uso de quimioterapia neoadjuvante no banco de dados do National Cancer publicado em 2007. [20] Uma terceira limitação notável é que omitimos desfechos clínicos importantes de nossa análise, como a sobrevida livre de doença (DFS) ou sobrevida global ( OS). Temos publicado anteriormente resultados de pacientes que receberam neoadjuvante CG e MVAC de nossa série institucional em um relatório separado. [21] Em última análise, seria informativo para saber se o erro de classificação de pacientes como cisplatina-inelegível tem um efeito prejudicial sobre os resultados clínicos. No entanto, como os dados neste documento sugere, existem vários factores que podem, em última análise dissuadir utilização de quimioterapia neoadjuvante. Claramente, cisplatina “elegibilidade” com base na função renal não é o único motor da utilização de quimioterapia neoadjuvante. Uma limitação adicional do nosso trabalho é que a principal razão para a não-recebimento de quimioterapia neoadjuvante (por exemplo, preferência do paciente, preferência do médico, a função renal, etc.) não foi consistentemente documentado entre os nossos pacientes – recolher esses dados a posteriori seria um desafio e sujeito a vieses substanciais. Finalmente, não relataram o recebimento de quimioterapia adjuvante. O papel da quimioterapia adjuvante é discutível, e muitos ensaios principais de tratamento adjuvante tem sido atormentado por questões metodológicas e problemas com a competência que impedem resultados úteis. Além disso, dado que somos um centro de cuidados terciários, muitos pacientes recebem a sua pré-operatório e tratamento cirúrgico no nosso site, mas voltar para um praticante local para obter mais assistência. Como tal, a nossa captação de recepção da terapia adjuvante pode estar incompleta.

Galsky

et al

propuseram uma definição de consenso para identificar pacientes com carcinoma urothelial metastático “inaptos” para a quimioterapia cisplatina. [10 ], [22] A definição é baseada em parte na função renal, seja medido ou estimado. Se estimado, uma sugestão é feita que a equação de CKD-EPI ser usado, fazendo referência a uma análise agrupada comparando o MDRD e CKD-EPI em populações não-oncologia. [15] Embora nosso estudo tem as limitações anteriormente observado, refletimos sobre a relação méritos do Cockroft-Gault, MDRD e equações CKD-EPI em uma população exclusivamente composta por pacientes com CINM. Com base em nossos dados, pode ser prematuro para substituir a equação de CKD-EPI para a equação de Cockcroft-Gault nos próximos ensaios no cancro da bexiga avaliar quimioterapia neoadjuvante baseada em cisplatina. Errar do lado da cautela, esses estudos pode padrão para usar medido CrCl para determinar a elegibilidade. Embora um ensaio dedicado especificamente avaliar as equações acima mencionadas é improvável de ocorrer, uma comparação prospectiva destas equações poderiam ser facilmente incorporado em qualquer situação futura estudo avaliando a quimioterapia baseada em cisplatina neoadjuvante.